一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]格列齊特是第二代磺脲類降血糖藥，作用較強，其機理是選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌。通過胰島素受體作用機制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進肌肉對葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病變。格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽合成以前采用甲苯作反應(yīng)溶劑，無水條件下采用鋅粉反原、過濾、萃取、蒸餾、水析結(jié)晶、過濾、干燥而得。主要存在收率低，固廢量多等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法，解決其收率低，固廢量多的問題，提高反應(yīng)收率、降低反應(yīng)固廢產(chǎn)出、便于清潔生產(chǎn)。
[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟:
[0005](I)在反應(yīng)鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環(huán)、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應(yīng)鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應(yīng)結(jié)束；
[0006](2)將反應(yīng)鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內(nèi)氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0007](3)在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；
[0008](4)在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽。
[0009]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(I)中所述水和N-亞硝基氮雜環(huán)的摩爾比為15:1。
[0010]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(I)中所述通氮氣置換空氣的次數(shù)為3次。
[0011]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(I)中所述鈀/炭的用量是N-亞硝基氮雜環(huán)的用量的重量的4.5-5.5%。
[0012]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(2)中所述用氮氣置換氫氣的次數(shù)為3次。
[0013]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(3)中所述液堿的重量比濃度為30%。
[0014]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(3)中所述液堿的體積為所述濾液體積的3倍量。
[0015]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(3)中所述甲苯的體積為所述濾液體積的7倍量。
[0016]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(4)中所述鹽酸的重量百分比為30%。
[0017]作為本發(fā)明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法的一種優(yōu)選方案，所述步驟(4)中所述無水乙醇的體積為蒸餾剩余物的體積的15倍量。
[0018]本發(fā)明公開了一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法，使收率從原有的75.28%提高到83.75%左右，反應(yīng)后處理廢渣明顯減少，有利于清潔生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019]本發(fā)明提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟:
[0020](I)在反應(yīng)鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環(huán)、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應(yīng)鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應(yīng)結(jié)束；
[0021](2)將反應(yīng)鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內(nèi)氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0022](3)在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；
[0023](4)在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽。
[0024]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0025]—種格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽的合成方法，包括:
[0026]步驟一:在反應(yīng)鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環(huán)、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應(yīng)鋼瓶壓力為1.5MP，在
[0027]55_60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應(yīng)結(jié)束；
[0028]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行:在反應(yīng)鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環(huán)、鈀/炭，其中所述水和N-亞硝基氮雜環(huán)的摩爾比為15:1，所述鈀/炭的用量是N-亞硝基氮雜環(huán)的用量的重量的4.5-5.5%，然后通氮氣置換空氣3次后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應(yīng)鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應(yīng)結(jié)束。
[0029]步驟二:將反應(yīng)鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內(nèi)氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0030]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行:將反應(yīng)鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內(nèi)氫氣，并用氮氣氫氣置換3次，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液。
[0031]步驟三:在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；和
[0032]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行:在所述濾液中加入液堿、甲苯，其中，所述液堿的重量比濃度為30%，所述液堿的體積為所述濾液體積的3倍量，所述甲苯的體積為所述濾液體積的7倍量，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層。
[0033]步驟四:在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環(huán)鹽酸鹽。
[0034]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行:在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，其中，所述鹽酸的重量百分比為30%，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，所述無水乙醇的體積為