專利名稱：：含有磺基烷基醚環(huán)糊精的dpi制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種給藥方法，以及一種利用磺基垸基醚環(huán)糊精作為其載體通過干燥粉末吸入器吸入給藥可吸入的活性物質(zhì)的干燥粉末制劑。本發(fā)明還涉及通過給藥包含治療性物質(zhì)和作為載體的SAE-CD的干燥粉末治療肺部疾病和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：通過吸入傳遞藥物可以使藥物沉積于呼吸道的不同部位，如喉嚨、氣管、支氣管以及肺泡。通常，粒徑越小，顆粒保持懸浮在空氣中的時(shí)間就越長，因此藥物能夠傳遞到呼吸道的更深處。藥物是利用噴霧器、刻度劑量吸入器(MDI)或干燥粉末吸入器(DPI)通過吸入來傳遞的。干燥粉末吸入器為患者提供了霧化形式的粉末劑型。為了產(chǎn)生氣霧劑，靜態(tài)粉末必須能夠被流化并且能夠被夾帶到患者吸入的氣流中。粉末受各種內(nèi)聚力和粘附力的影響，要將其分散就必須克服這些力。流化及夾帶需要向靜態(tài)粉末層輸入能量。DPI可以分為兩類被動(dòng)裝置和主動(dòng)裝置。被動(dòng)裝置僅僅依靠患者通過DPI吸入氣流來提供分散粉末所需的能量。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于藥物的釋放與患者的吸入自動(dòng)地相協(xié)調(diào)。其缺點(diǎn)在于粉末的分散程度通常高度依賴于患者以產(chǎn)生氣霧劑的最佳流速來吸入的能力。根據(jù)吸入器不同，如果裝置對氣流的阻抗大，則該要求對于部分患者來說可能有困難。雖然在過去的十年一直在開發(fā)主動(dòng)分散裝置，但是沒有一個(gè)得到批準(zhǔn)。就像推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的刻度劑量吸入器，主動(dòng)裝置利用患者之外的能源提供粉末分散所需的能量。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是降低了劑量的均勻給予對患者吸入能力的依賴性。然而，由于該能源缺少反饋機(jī)制，不同的患者仍舊可能吸入不同的劑量。此外，由于這些裝置的復(fù)雜性使得它們不能被依法獲得批準(zhǔn)并且可能提高該裝置的成本。自從二十世紀(jì)七十年代Allen&Hanbury'sRotahaler禾口Fison'sSpinhaler的引進(jìn)，被動(dòng)裝置在復(fù)雜性和性能上都有所改進(jìn)。被動(dòng)裝置依賴使用者產(chǎn)生的氣流來霧化粉末藥物。所有被動(dòng)裝置都是利用氣流通過粉末層來分散藥物。早期裝置分散的可吸入粒徑的顆粒的量非常少，通常大約只有標(biāo)稱劑量的10%。一般來說，該差的性能是由于較小藥物顆粒不能從較大的用作稀釋劑并在分散過程中起增加流動(dòng)性作用的載體顆粒中完全解聚?，F(xiàn)代裝置利用高效的湍流幫助完成解聚過程。湍流可由以下方法實(shí)現(xiàn)為載有顆粒的氣流提供彎曲的通路，如AstraZenecaTurbuhaler,theSchering-PloughTwisthaler和美國專利5,469,843所述；改變氣流通路的尺寸(美國專利5,437,271);或者利用還可減少大顆粒噴射的碰撞器板(impactorplate)(美國專利5,724,959)。由InnovativeDevices(美國專利6,209,538和5,988,163)開發(fā)的裝置，滿足了分散粉末以最佳流速通過其操作依賴于氣流的通路的要求。起初，氣流在藥物的周圍轉(zhuǎn)向，只有當(dāng)達(dá)到最佳流速時(shí)，氣流才能通過藥物。這種裝置通過在被動(dòng)裝置上增加些主動(dòng)特征，從而成為了聯(lián)系主動(dòng)裝置和被動(dòng)裝置之間的紐帶。主動(dòng)裝置利用如彈簧或電池的裝置來儲備能夠釋放以幫助粉末分散的能量。最著名的主動(dòng)裝置是Inhale(Nektar)DeepLung傳遞系統(tǒng)和DuraSpiros。Inhale裝置是利用使用者產(chǎn)生的壓縮空氣通過裝有彈簧的泵機(jī)制來分散粉末藥物。還有其它一些專利確認(rèn)使用壓縮氣體(美國專利5,875,776和6，003,512)或者真空(美國專利6,138,673)以提供分散能量。DuraSpirosDPI利用電池驅(qū)動(dòng)的攪拌葉輪來分散藥物粉末。這種攪拌葉輪只有在患者通過DPI吸入氣體時(shí)才啟動(dòng)以確保裝置在不使用時(shí)不給藥。美國專利5,469,843和5,482,032描述了另一種分散機(jī)制(用錘子或者其它碰撞的方法將藥物從通常包含于泡罩帶(blisterstrip)上的粉末層驅(qū)離)。由于主動(dòng)裝置的開發(fā)大部分是在私人氛圍下進(jìn)行，因而公開發(fā)表的主動(dòng)裝置的數(shù)據(jù)較少。一些專利技術(shù)，無論是主動(dòng)裝置還是被動(dòng)裝置，都只是概念上的。對于肺部沉積，一般要求藥物顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于10pm(微米)。他們可以通過減小粒徑法，例如碾磨，或者顆粒構(gòu)建法，例如濃縮、蒸發(fā)或者沉淀來制備顆粒。歷史上，可呼吸的顆粒是通過噴射研磨制備的，但是這種方法很難控制粒徑、形狀或形態(tài)。所得的粉碎顆粒具有較高靜電性、內(nèi)聚力，并且結(jié)晶性易發(fā)生改變。制備顆粒的其他方法包括噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)或提取或超臨界流體濃縮。所有這些方法制備出的顆粒在結(jié)構(gòu)上更加均一。通常小于10pm的顆粒因顆粒間力強(qiáng)而具有較差的流動(dòng)性。提高可呼吸顆粒的流動(dòng)性的制劑方法包括，控制相互作用的混合物中藥物顆粒之間的附聚或藥物顆粒與賦形劑載體顆粒之間的粘附。這種附聚或相互作用的混合物要求足夠結(jié)實(shí)以經(jīng)得起處理、貯存或者運(yùn)輸過程，但也足薄弱以使藥物在激活時(shí)解聚和分散?？刂聘骄劭梢酝ㄟ^經(jīng)螺旋加料器飼入微粉化粉末，接著在旋轉(zhuǎn)鍋或者滾筒中滾圓來實(shí)現(xiàn)。這種方法可以用來制備只含有藥物或者藥物/乳糖混合物的制劑。影響載體基制劑的霧化分散的因素包括藥物和載體的性質(zhì)，例如大小、形狀、表面粗糙程度(粗糙(rugosity))、化學(xué)成分和晶態(tài)、藥物和載體比例及三元組分的存在。藥物粒徑影響霧化分散。曾檢測不同大小的經(jīng)噴霧干燥的甘露醇顆粒(從2.7到7.3和色甘酸鈉顆粒(從2.3到5.2)im)。由于其內(nèi)聚力較小，在較大顆粒中發(fā)現(xiàn)較高的霧化分散，但是由于在喉嚨和撞擊器的上級存在較強(qiáng)的碰撞作用并且細(xì)粒的比例較小，產(chǎn)生的細(xì)粒分?jǐn)?shù)(fineparticlefraction,FPF)較低。藥物顆粒的調(diào)節(jié)或表面修飾可能減少聚集并提高霧化分散。在溫度和相對濕度都控制的條件下用水蒸氣處理或在真空烘箱中處理都可以減少顆粒的無定形含量。通過向藥物粘附納米粒修飾顆粒表面可提高霧化分散。在單獨(dú)藥物基制劑和載體基制劑中親水性硅酸和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)納米?？梢蕴岣哐b置的噴射作用以及普侖司特水合物的可呼吸分?jǐn)?shù)。對于載體基DPI制劑中藥物濃度的影響的報(bào)道是相互矛盾的。提高藥物濃度可能提高或降低可呼吸分?jǐn)?shù)。載體顆粒的粒徑、形狀、表面形態(tài)和化學(xué)組成都可能影響霧化分散。通常在較小的載體顆粒以及提高的細(xì)粒比例下觀察到藥物分散度和沉積的提高。然而，在某些制劑中載體粒徑并不影響FPF。較大的載體粒徑(在63到90微米范圍內(nèi))產(chǎn)生更高的FPF。奈多羅米使用粗糙載體系統(tǒng)得到差的分散，然而應(yīng)用細(xì)載體顆粒和高剪切應(yīng)力混合技術(shù)可以在物理上破壞藥物與藥物之間的接觸并促進(jìn)解聚集作用。伸長的載體可以提高可霧化分散性和藥物FPF，可能是由于承受氣流阻力的持續(xù)時(shí)間有所提高。表面光滑的載體產(chǎn)生較高的可呼吸分?jǐn)?shù)。肉眼可見的表面粗糙或表面光滑的載體產(chǎn)生低的可呼吸分?jǐn)?shù)，而微觀表面粗糙的載體由于微小的表面突起處形成了較小的接觸區(qū)以及較低的藥物粘附從而產(chǎn)生高的可呼吸分?jǐn)?shù)。載體制劑修飾涉及應(yīng)用柔軟而易碎的含有微粉化的乳糖顆粒的乳糖小球，其在吸入過程中分解成初級顆粒。這種乳糖小球可能被藥物包裹。在另外一項(xiàng)研究中，具有好的粉末流動(dòng)性的顆粒載體顯示出對確定的固體表面的粘附降低，并在動(dòng)物模型中產(chǎn)生較高的藥物沉積。載體粒徑對于DPI裝置中制劑性能的影響總結(jié)在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>因此，對于干燥粉末吸入制劑來說，載體粒徑應(yīng)該在平衡這些相關(guān)性能特征的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇。特別是，顆粒間力應(yīng)使得藥物顆粒粘附在載休(以有助子藥物的混合、均勻化、允許藥物被夾帶到吸入氣流中)上，但還應(yīng)使細(xì)藥物顆粒從表面更粗糙的載體顆粒上分離，以促進(jìn)藥物傳遞到肺部。人們對不同等級的乳糖載體進(jìn)行了體外藥物沉積實(shí)驗(yàn)。在無水和中級乳糖中得到FPF較高的硫酸沙丁胺醇，這是由于細(xì)粒的比例高以及光滑的表面粗糙度。在無水卩乳糖中Nacystelyn具有較高的FPF，這是由于其中等的表面粗糙度。人們把其它糖作為細(xì)微而粗糙的載體來進(jìn)行研究。使用甘露醇粗糙載體獲得較高的FPF，這可能是由于更高的細(xì)粒含量以及更加伸長的形狀。添加有細(xì)粒載體的混合物產(chǎn)生較高的FPF，而在細(xì)微載體類別之間的差異很小。加入細(xì)的三元成分提高了不同藥物顆粒的FPF。所檢測的三元成分包括硬脂酸鎂、乳糖、L-亮氨酸、PEG6000和卵磷脂。對于三元組分的作用機(jī)理存在許多解釋，包括載體活性位點(diǎn)的飽和、靜電相互作用以及藥物再分配到三元成分上。提高DPI制劑效率的最新進(jìn)展集中在顆粒工程技術(shù)上?？梢酝ㄟ^與賦形劑如氯化鈉或人血清白蛋白(HAS)共噴霧干燥來實(shí)現(xiàn)顆粒霧化分散的改善。由疏水藥物和親水賦形劑組成的可呼吸大小的顆?？梢酝ㄟ^同軸噴管同時(shí)噴霧干燥單獨(dú)的溶液來制備。通過噴霧干燥制備了流動(dòng)性和分散性良好的在治療上具活性的肽顆粒，包括胰島素、a-l-抗胰蛋白酶和P-干擾素。通常需要加入穩(wěn)定劑如甘露醇和人血清白蛋白(HAS)。由纖維素低級烷基醚如羥丙甲基纖維素組成的噴霧干燥的微球可以用于延緩藥物釋放。這些顆粒在從肺粘膜吸水后就具有粘性。通過加入冷凍保護(hù)劑如甘露醇進(jìn)行凍干，然后過篩或者碾磨來制備多核苷酸復(fù)合物的穩(wěn)定的干燥粉末。空氣動(dòng)力學(xué)直徑在15pm之間的大而多孔的顆粒(幾何直徑在530(im之間且拍實(shí)密度小于0.4g/mL)是通過噴霧干燥來制備。由于范德華力小，這些大顆粒內(nèi)聚力下降而流動(dòng)性和霧化分散性提高。提高粗糙的表面紋理可以進(jìn)一步減弱顆粒聚集作用并提高流動(dòng)性。顆粒沉積在肺泡部位可以通過尺寸排除(sizeexclusion)避免被巨噬細(xì)胞吞噬。使用生物可降解聚合物如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)可以控制藥物釋放速率?？蓳饺氡砻婊钚詣┤缍貦磅Ａ字Ｄ憠A(DPPC)以進(jìn)一步提高粉末的流動(dòng)性、霧化分散性和肺部沉積度。包裹在空心微囊中的藥物或肽自由流動(dòng)、易解聚集、并且產(chǎn)生高的可呼吸分?jǐn)?shù)。囊壁材料包括人血清白蛋白(HSA)或PGA以及PIA。通過用脂肪酸如棕櫚酸和脂溶性的表面活性劑如司盤85包衣可以降低溶出度。PulmoSphereTM空心小顆粒(幾何直徑為5pm，堆密度小于0.1g/mL)是從藥物、磷脂酸卵磷脂及全氟化碳的乳劑中經(jīng)噴霧干燥獲得的。目前銷售的DPI制劑是以藥物附聚物或者載體基相互作用的混合物為基礎(chǔ)的。賦形劑用作稀釋劑和穩(wěn)定性促進(jìn)劑并改善流動(dòng)性和霧化分散性。由于乳糖是美國批準(zhǔn)用于DPI制劑的唯一賦形劑，因此，需要有其它安全的賦形劑。建議的物質(zhì)包括糖類如果糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、松三糖；醛糖醇如甘露醇和木糖醇；麥芽糖糊精、葡聚糖、環(huán)糊精，氨基酸如甘氨酸、精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸以及多肽如人血清白蛋白和明膠。為掩蓋某些吸入的藥物化合物的不良味道，可以將含有麥芽糖糊精和薄荷油的矯味劑加入到干燥粉末制劑中。較大的顆粒增加了在口腔中的沉積并降低了在肺部的沉積。市售制劑主要傳遞支氣管擴(kuò)張劑、抗膽堿能類和皮質(zhì)甾類藥物用于局部治療哮喘和慢性氣道阻塞。新型制劑包含有多種藥物成分如氟替卡松和沙美特羅。這樣就使得粉末系統(tǒng)中顆粒的相互作用更加復(fù)雜。人們考慮了局部給藥和全身給藥活性藥物如鎮(zhèn)痛藥(芬太尼和嗎啡)、抗生素、肽類(胰島素、加壓素、生長激素、降鈣素、甲狀旁腺激素)、用于基因治療的RNA/DNA片段和疫苗的潛力。然而，唯一使用DPI制劑新治療藥物是扎那米韋(Relenza)，其主要靶向上呼吸道以治療流感。人們還考慮使用制劑添加劑來提高藥物的吸收。這些吸收促進(jìn)劑的性質(zhì)是基于并非全部都得以完全闡明的多種機(jī)制。了解最清楚的是經(jīng)典的吸收促進(jìn)劑，例如膽汁鹽和表面活性劑，己知它們能擾亂細(xì)胞膜并打開緊密連接從而提高上皮細(xì)胞的通透性。之后應(yīng)用可能完整穿過上皮細(xì)胞的含有藥物的小顆粒。就肺部傳遞系統(tǒng)而言，除了具有相關(guān)技術(shù)的公司包括Nanosystems、PDC和BioSante之外，許多這些顆粒方法仍有待公開。另一種可供選擇的方法涉及載體分子和用于跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)的肽類和蛋白質(zhì)的緊密結(jié)合。就肺上皮細(xì)胞而言，這些分子并非完全以該提高吸收的機(jī)理為特征?？梢员粋鬟f到肺部的最大劑量限制了藥物的全身性傳遞。然而，所有顆粒或分子的轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑可能的優(yōu)勢在于它們能提高藥物的生物利用度，使得到達(dá)作用部位的劑量的比例最大化。對于那些不能經(jīng)其他給藥途徑有效傳遞的大分子藥物來說，這點(diǎn)尤其重要。如果要用于任何商業(yè)上可行的產(chǎn)品時(shí)，必須充分考慮使用任何影響肺臟生理功能的物質(zhì)的安全性問題。DPI和MDI對于噴霧器的主要優(yōu)勢是可采用非常低的制劑體積，因而制造和使用小的傳遞裝置即可。此外，與噴霧器相比，DPI和MDI裝置的給藥時(shí)間非常短。然而，由于國際上限制使用MDI裝置工作所需的含氯氟烴推進(jìn)劑，因此MDI裝置越來越不被接受。以微粉形式給藥的這些藥物需要使用適合的干燥粉末吸入器(DPI)。DPI又可以分為另外兩種基本類型*單劑量吸入器，用于活性化合物單一細(xì)分劑量的給藥；*多劑量吸入器(MDPI)，預(yù)先裝有足夠長期治療周期應(yīng)用的量的活性成分。在吸入過程中，雖然藥物顆粒的微粉化對于透過肺部樹狀結(jié)構(gòu)的最深分支是必要的，但是眾所周知顆粒越細(xì)小，內(nèi)聚力就越大。在多劑量吸入裝置中，由于內(nèi)聚力降低了顆粒的自由流動(dòng)，促進(jìn)它們的附聚和/或粘附到壁上，因此，上述效應(yīng)阻礙了粉末劑量從貯庫系統(tǒng)向霧化室裝載。因此，前面提到的效應(yīng)降低了所傳遞的劑量的效率和重現(xiàn)性并對可呼吸分?jǐn)?shù)不利。當(dāng)使用所謂的自由流動(dòng)粉末時(shí)，多劑量吸入器可以正常工作，通常將微粉化藥物和由大小接近或大于100微米的粗糙顆粒組成的載體物質(zhì)(通常是乳糖，優(yōu)選為a-乳糖單水合物)混合制得該自由流動(dòng)粉末。在這種混合物中，當(dāng)存在于吸入裝置中時(shí)，微粉化的活性顆粒主要粘附在載體顆粒表面；相反，在吸入過程中，藥物顆粒從載體顆粒表面再分散，從而使藥物顆粒到達(dá)肺部吸收部位。與載體相混合也有利于在常規(guī)劑量下從多劑量吸入器的貯器中加入或者取出吸入制劑或者加入或者取出單劑量容器中的劑量。因此，由于是藥物顆粒和載體顆粒之間產(chǎn)生的相互作用，通常靜電相互作用，將微粉化的藥物與粗糙載體混合會(huì)導(dǎo)致形成其中微粉化的藥物均勻地分布到載體顆粒上的混合物。所述相互作用產(chǎn)生所謂的有序混合物(orderedmixture)的產(chǎn)品。特別重要的是，這種相互作用力弱而且可逆，因此，由于粉末在氣流中的轉(zhuǎn)運(yùn)及在可呼吸性取決于粒徑，只有微粉化的藥物顆粒才能沉積于肺部，而較粗糙的載體顆粒因質(zhì)量原因沉積在上氣道。由于混合物中兩種成分相互作用較弱，通過吸入器吸氣就能引起微粉化藥物從粗糙載體顆粒分離，因此導(dǎo)致較小顆粒被吸入而較粗糙的顆粒沉積在口咽腔。因此，開發(fā)適合于吸入器的新載體及易操作并且能產(chǎn)生高可呼吸分?jǐn)?shù)的藥物載體混合物新技術(shù)具有很大的實(shí)用價(jià)值。事實(shí)上應(yīng)用載體存在這樣的缺點(diǎn)——在吸入時(shí)，兩種成分之間強(qiáng)大的顆粒間力可能會(huì)阻止微粉化的藥物顆粒從粗糙載體顆粒表面分離，因此損害藥物對于呼吸道的可利用度。在現(xiàn)有技術(shù)中，有許多改良載體表面狀態(tài)的方法的實(shí)例，其目的是降低在吸入過程中顆粒相互作用的強(qiáng)度而在吸入器中不引起藥物顆粒預(yù)先分離。Ganderton(GB2240337)報(bào)道了顆粒表面狀態(tài)，特別是它們的粗糙，在吸入過程中對于載體的性質(zhì)是至關(guān)重要的，并且要求保護(hù)由通過結(jié)晶過程控制其粗糙的顆粒組成的藥物載體，如乳糖。基于氣體滲透測定法測量表面積以評價(jià)上述顆粒的粗糙。經(jīng)過這種技術(shù)測量的表面積相對于理論表面積值形成了稱為Ganderton比(Gandertonscale)的粗糙系數(shù)(numericalindex)。Staniforth(WO95/11666)要求保護(hù)了一種稱作侵蝕(類似于風(fēng)對巖石的影響)的優(yōu)選在球磨機(jī)內(nèi)實(shí)施的碾磨方法，這種方法通過去除小顆粒形式的粗糙而改變載體的表面特征；這些小顆粒又可以粘附在顆粒表面裂口處，因此就使高能位點(diǎn)飽和。這樣預(yù)先處理載體的結(jié)果是微粉化的藥物顆粒優(yōu)先沉積于低能位點(diǎn)，因此所受的顆粒間粘附力較弱。另一方面，某些多劑量吸入器的操作需要使用具有高流動(dòng)性的最佳載體，這是一種只能利用具有較大顆粒測定分布(granulometricdistribution)的顆粒才能賦予的特征。通過加入一定分?jǐn)?shù)的相同載體的細(xì)?？梢允够钚猿煞衷谖脒^程中更有效地自載體中解聚集。Boheringer的專利EP0663815要求保護(hù)了用于控制并優(yōu)化氣霧化過程中的藥物釋放量的載體的應(yīng)用，所述載體包括由大于20微米的粗粒和小于10微米的細(xì)粒組成的適當(dāng)混合物。最后，在現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用了與載體一同干燥混合的具有潤滑性、助流性或抗粘性的添加劑，其目的是為了減少藥物與載體之間的引力。例如，當(dāng)硬脂酸鎂與結(jié)晶性乳糖的混合物作為吸入劑的載體時(shí)，該混合可以減少藥物與載體之間的粘附力。為了解釋硬脂酸鎂在吸入粉末氣霧化中的作用，可考慮在片劑中對粉末混合物的研究(Staniforth等,J.Pharm.Pharmacol.1982,34,141-145)。這些研究顯示潤滑劑降低了片劑的內(nèi)聚力，因?yàn)槠湓诩磳⒈粔涸谝黄鸬念w粒表面形成了潤滑層，從而干擾了它們之間的結(jié)合作用。該機(jī)理也被認(rèn)為是降低微粉化藥物顆粒與載體顆粒粘附的原因(Kassem,thesis,LondonUniversity,1990)。在WO96/23485中，顆粒與具有抗粘附性或者潤滑性的、由一種或多種選自氨基酸(尤其是亮氨酸)、磷脂或表面活性劑的化合物組成的物質(zhì)混合；添加劑在載體上的沉積優(yōu)選是在干燥形式下進(jìn)行，而且并不完全包裹載體，而是不連續(xù)地覆蓋以飽和高能位點(diǎn)。如WO95/11666所述，載體顆粒和添加劑優(yōu)選在球磨機(jī)中進(jìn)行所述磨蝕過程。根據(jù)對現(xiàn)有技術(shù)的檢査可斷定，對于由藥物載體混合物組成的吸入粉末而言，活性成分在吸入過程中從載體中的有效解聚集取決于藥物和載體的顆粒間力，因此就決定于后者的表面性質(zhì)。目前，由于若干原因，干燥粉末吸入器(DPI)的市場正在擴(kuò)大，所述原因包括人們對壓力定量吸入齊U(pressurizedmetereddoseinhalers)在環(huán)境和技術(shù)上的擔(dān)心、新近上市的DPI性能和接受度的改善、以及DPI用于新的全身作用藥物化合物的潛在應(yīng)用。然而，盡管市場得以增長，但目前DPIs還有若干不足之處。市售干燥粉末吸入器與壓力定量吸入器相比，通常將藥物傳遞到下呼吸道的效率較低、重現(xiàn)性較差。因此，DPI的性能仍然存在著可以改進(jìn)的機(jī)會(huì)，包括提高傳遞的細(xì)粒分?jǐn)?shù)(經(jīng)推斷(byinference),提高肺部沉積并減少口咽部沉積)；降低噴射劑量和細(xì)粒分?jǐn)?shù)的變化性；降低傳遞劑量和傳遞部位對吸入流速的依賴；降低吸入器阻抗和分散藥物氣霧劑所需的能量；提高物理穩(wěn)定性；改善DPI的制造簡易性；降低在口咽部的沉積；提高對于藥物在區(qū)域性肺部沉淀的控制；以及提高肺部生物利用度。還有一些其它可以提高的方面，例如提高物理穩(wěn)定性；改善DPI和干燥粉末制劑的生產(chǎn)簡易性。對于干燥粉末吸入器的設(shè)計(jì)而言，最急迫的需求是提高細(xì)粒分?jǐn)?shù)并降低給藥劑量的變化性。盡管非常需要DPI和MDI藥物劑型，但是可以制備的適當(dāng)?shù)闹苿┑臄?shù)量和種類是有限的。這在很大程度上是由于適合用作這些劑型中的載體的化合物是有限的。在可吸入粉末制劑領(lǐng)域已知，藥物和賦形劑(載體)的形態(tài)學(xué)及物理化學(xué)性質(zhì)能夠影響用于給藥這兩者的裝置的性能。特別是藥物和惰性載體的粒徑對這兩者最終的傳遞部位具有極大的影響。使用DPI裝置，較小的顆粒(小于約IO微米)可用于傳遞到肺部，而較大顆粒更適合于傳遞到氣管、咽喉或口腔。還己知藥物和載體的吸濕性也可以影響性能。已知影響使用DPI裝置傳遞固體粉末的效率的其它因素包括藥物與載體顆粒之間的靜電相互作用、顆粒的表面形態(tài)、藥物及載體顆粒的疏水性或親水性等?？捎糜贒PI中的惰性載體的理想性質(zhì)包括1)粒徑在501000微米之間；2)在給藥期間能夠充分與藥物結(jié)合以助其混懸，與之相平衡的是，在對象的口腔或咽喉處能夠與藥物分離，這樣就使藥物而不是載體傳遞到肺部；3)不會(huì)降解藥物；4)對于患者無治療作用；5)形態(tài)性質(zhì)可控且可變；6)適于通過一系列不同的方法制備；和/或7)化學(xué)性質(zhì)可控且可變。單糖或者雙糖，例如葡萄糖、乳糖、乳糖單水合物、蔗糖或海藻糖，糖醇(sugaralcohol)例如，甘露醇或木糖醇，聚乳酸，葡萄糖及海藻糖屬于這些裝置中用作載體的為數(shù)不多的化合物。這些化合物的性質(zhì)至少在某種程度上可以改變以優(yōu)化其性能。即使如此，仍然有許多藥物不適合與乳糖配制用于這種給藥方式。因此，需要確認(rèn)另一種適于用作載體并且其性質(zhì)能夠以可控的方式改變的物質(zhì)。當(dāng)前DPI治療的焦點(diǎn)集中在給藥更高濃度的藥物、使用更低的單位劑量的體積、開發(fā)具有特殊性質(zhì)的新載體、識別和開發(fā)適用于特定DPI裝置形式的載體。為了提髙藥物透過肺部內(nèi)層吸收，研究者們建議在DPI和PMDI裝置中裝入滲透促進(jìn)劑。環(huán)糊精被建議用于噴霧器液體制劑中以及DPI和PMDI固體制劑中。然而，一些環(huán)糊精可能并不適合于對哺乳動(dòng)物的肺部給藥。有文獻(xiàn)表明天然環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物具有潛在和已觀察到的毒性。NTPChemicalRepository(NTP化學(xué)庫)表明吸入a-環(huán)糊精可能對機(jī)體有害。Nimbalkar等(B/o^c/wo/.J///.所oc/zem.(2001),33，123-125)對肺部使用HP-l3-CD/二乙酰氨苯砜復(fù)合物作出了警告，由于它起初延緩肺細(xì)胞生長。盡管如此，仍有許多關(guān)于環(huán)糊精吸入應(yīng)用研究的報(bào)道，但是接踵而來的制劑沒有商品化。研究表明具體優(yōu)化或甚至是有效的吸入或鼻內(nèi)給藥劑型要求不同形式的藥物一環(huán)糊精組合。人們做了很多嘗試來開發(fā)用于口腔、肺部和/或鼻腔給藥的包含環(huán)糊精的粉末和溶液。很多科學(xué)出版物及專利文獻(xiàn)公開了含有環(huán)糊精的可吸入干燥粉末組合物。對于大多數(shù)來說，環(huán)糊精作為與藥物的包合物包含于其中。Rajewski等(1996)，85(11),1142-1169)綜述了環(huán)糊精在藥劑方面的應(yīng)用。在那篇綜述中，他們引用了評價(jià)環(huán)糊精復(fù)合物在干燥粉末吸入系統(tǒng)中的應(yīng)用的研究。Billingsley等的美國授權(quán)前專利公開No.2003-215512和美國專利No.6,309,671公開了一種可吸入的粉末組合物，其中藥物包嵌在環(huán)糊精形成的玻璃狀空穴中。這樣，藥物與藥物結(jié)合成復(fù)合物，并且在使用DPI裝置給藥期間不可分離。Shao等(^^J:戶/ww7.B/0;7/2wm.(1994),40,283-288)報(bào)道了環(huán)糊精作為肺部吸收促進(jìn)劑的功效。根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)測定結(jié)果，環(huán)糊精在提高胰島素肺部吸收方面的相對功效排列如下二甲基-(3-環(huán)糊精>(X-環(huán)糊精>(3-環(huán)糊精>1環(huán)糊精>羥丙基-P-環(huán)糊精。新西蘭專利申請No.510168公開了用于將藥物傳遞到肺泡的顆粒組合物。該干燥組合物包含藥物和至少40重量％的環(huán)糊精。該顆粒通過將含有環(huán)糊精和藥物的液體組合物進(jìn)行噴霧干燥來制備，因此，環(huán)糊精和藥物復(fù)合并且在應(yīng)用DPI裝置給藥時(shí)不可分離。Rodrigues等(ArtificialOrgans,(MAY2003)Vol,27，No.5，pp.492-497)公開了含有胰島素和環(huán)糊精的復(fù)合物的顆粒制劑，這樣兩者都會(huì)傳遞到肺部。Nakate等(EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics(2003)，56(3),319-325)公開了利用卩環(huán)糊精顆粒與藥物混合通過DPI給藥FK224。該制劑是通過將FK224與p-環(huán)糊精同時(shí)微粉化以便兩種粒徑都適宜傳遞到肺部而制備的。Fukaya等(EuropeanRespiratoryJournal(2003)，22(2)，213-219)公開了對含有環(huán)孢菌素A和環(huán)糊精的復(fù)合物的DPI干燥粉末制劑的評價(jià)結(jié)果。Kiniiarinen等(JournalofControlledRelease(2003),90(2)，197-205)公開了包含布地奈德和，CD的復(fù)合物的DPI制劑。(2002)，VolumeDate2003，44(1-4)，111-115)公開了以用于干燥粉末吸入劑的組合物中的預(yù)制復(fù)合物或物理混合物形式存在的布地奈德和二甲基-卩-CD的給藥。他們沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)合物和物理混合物這兩種噴射劑量均值之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但他們發(fā)現(xiàn)復(fù)合物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的更高的細(xì)粒分?jǐn)?shù)均值。他們建議，利用噴霧干燥CD復(fù)合物粉末用于肺部藥物傳遞可以增加藥物的可呼吸分?jǐn)?shù)并因此增加其治療效果。Kampinga的PCT國際專利公開No.WO01/87278公開了包含10-40%藥物和卯-60%可以是環(huán)糊精的糖類的顆粒的制劑和應(yīng)用。如果存在環(huán)糊精，則根據(jù)所應(yīng)用的制備方法其是與藥物復(fù)合的。Camoes等(ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(2000)，27th,794-795)公開了卩-CD與沙丁胺醇的復(fù)合物用于干燥粉末吸入劑。Pinto等(S.T.P.PharmaSciences(1999),9(3)，253-256)公開了HP-(3-CD與氯地米松的復(fù)合物及其在干燥粉末可吸入制劑中的應(yīng)用。Platz等的美國專利No.6，582，728公開了包含藥物和可以是環(huán)糊精的載體的干燥粉末可吸入制劑。該制劑是通過將藥物和載體一起進(jìn)行噴霧干燥來制備。如果環(huán)糊精是載體，那么根據(jù)制備方法它應(yīng)與藥物復(fù)合。歐洲專利No.1283035公開了一種包含甲狀旁腺激素、吸收促進(jìn)劑和粗粒載體的可吸入的干燥粉末制劑。環(huán)糊精可以是促進(jìn)劑，但并未提示它是合適的載體。由于它是吸收促進(jìn)劑，它隨藥物一起傳遞到肺。Dmstrup的美國專利授權(quán)前公開No.2003-0138403公開了包含干擾素和SAE-CD的制劑。該制劑表明適于通過吸入給藥。該制劑包含干擾素和SAE-CD的預(yù)制復(fù)合物。Backstrom等的美國專利授權(quán)前公開No.2003-064928和Libbey等的No.2003-059376以及Backstrom等的美國專利No.6,436,902和No.5,952,008公開了將環(huán)糊精加入到顆?；|(zhì)中用于增強(qiáng)藥物在肺部的吸收的可吸入制劑。給藥期間環(huán)糊精與藥物不分離。Guitard等的美國專利No.6,599,535公開了包含大環(huán)內(nèi)酯類藥物和可以是環(huán)糊精的載體介質(zhì)的固體分散組合物。大量水溶性環(huán)糊精衍生物包括SAE-CD被推薦，然而，制備該組合物的方法導(dǎo)致藥物和環(huán)糊精復(fù)合。因此，藥物和環(huán)糊精兩者都傳遞到肺部。Platz等的美國專利授權(quán)前公開No.2002-117170公開了一種包含F(xiàn)SH和可以是環(huán)糊精的藥物學(xué)可接受的載體的噴霧干燥組合物。根據(jù)該申請中所述的噴霧干燥方法，F(xiàn)SA和環(huán)糊精似乎應(yīng)當(dāng)以復(fù)合物的形式存在。McCoy等的美國專利No.6,495,120公開了藥物、HP-(3-CD和載體溶劑的肺部給藥。該制劑包含藥物、環(huán)糊精和溶劑，因此該藥物是與環(huán)糊精復(fù)合。Backstrom等的美國專利No.6,306,440公開了包含胰島素和吸收促進(jìn)劑如環(huán)糊精的可吸入制劑。環(huán)糊精和胰島素兩者都旨在對肺部傳遞。vanderKuy等(￡"r.J!C//".尸te謹(jǐn)co/.(1999Nov),55(9)，677-80)報(bào)道了利用市售的鼻內(nèi)制劑研究兩種含有雙氫麥角胺甲磺酸酯(DHEM)的鼻內(nèi)制劑的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的結(jié)果。該制劑還包含隨機(jī)甲基化的|3-環(huán)糊精(RAMEB)。三種鼻內(nèi)制劑在最高血漿濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、血漿濃度一時(shí)間曲線下面積(AUCo.8h)、Frel(t=8h)以及Cmax/AUC(t=8h)方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。該結(jié)果表明所述鼻內(nèi)制劑的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)與市售的鼻噴霧劑沒有顯著差異。Merkus的美國專利5，942，251和5，756，483涵蓋了用于鼻內(nèi)給藥的雙氫麥角胺、阿樸嗎啡和嗎啡的藥物組合物，其包含這些藥理活性成分之一與環(huán)糊精和/或二糖和/或多糖和/或糖醇的組合。美國專利5,955,454公開了一種適于鼻內(nèi)給藥的包含孕激素和取代度為0.5-3.0之間的甲基化的(3-環(huán)糊精的藥物制劑。Piazza等的美國專利5，977，070公開了一種可將用于治療骨質(zhì)疏松癥的化合物向鼻內(nèi)傳遞的藥物組合物，其包含有效量的生理學(xué)活性的PTH或PTHrp的截短的(truncated)類似物，或其鹽以及選自由二甲基-(3-環(huán)糊精組成的組中的吸收促進(jìn)劑。Clark等的PCT國際專利公開No.WO00/015,262公開了包含吸濕性生長抑制劑和藥物的可吸入粉末組合物。該抑制劑可以是環(huán)糊精或其他物質(zhì)，且SBE-CD是作為適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精的實(shí)例。根據(jù)所應(yīng)用的制備方法，該環(huán)糊精是與制劑中的藥物復(fù)合。Thurston等的PCT國際專利公開No.WO00/066,206公開了一種多成份的可吸入組合物，其中環(huán)糊精可作為藥物穩(wěn)定劑而包含在其中。根據(jù)所應(yīng)用的制備方法，該環(huán)糊精是與制劑中的藥物復(fù)合。其他參考資料通常建議將環(huán)糊精用作DPI制劑中的載體。Caponetti等的PCT國際專利公開No.WO01/05429公開了適于干燥粉末吸入劑的混合物的應(yīng)用。該組合物包含光滑載體顆粒與藥物載體的混合物。除了其他物質(zhì)以外，環(huán)糊精被建議適于作為載體。對這種應(yīng)用并未舉例說明。該載體顆粒是通過在高速混合制粒機(jī)中在溶劑存在下或者以干燥形式將粗糙顆粒的表面變光滑來制備。Keller等的美國專利No.6,645,466公開了一種可用于吸入的干燥粉末制劑。該制劑包含一種細(xì)微的可吸入粒徑的藥物、一種粗糙的不可吸入粒徑的載體以及結(jié)合到載體上的硬脂酸鎂。顯然環(huán)糊精可以用作載體。并未公開環(huán)糊精作為載體的實(shí)例或優(yōu)選的性質(zhì)，也未公開制備CD使之適合用作載體的方法。母體環(huán)糊精含有6、7或8個(gè)吡喃型葡萄糖單元，分別稱作a-、卩-和Y-環(huán)糊精。各環(huán)糊精亞單元在2和3位具有仲羥基以及在6位具有伯羥基。環(huán)糊精可被形象地描述為空心的截錐體，其具有親水性外表面和疏水性內(nèi)腔。母體環(huán)糊精的物理和化學(xué)性質(zhì)可以通過利用其他官能團(tuán)對羥基衍生化來進(jìn)行改性。這種衍生物之一是磺基烷基醚環(huán)糊精。卩-環(huán)糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-(3-CD)，尤其是每個(gè)環(huán)糊精分子中平均含7個(gè)取代基的衍生物(SBE7-卩-CD)己經(jīng)由CyDex公司作為CAPTISOL⑧商品化。陰離子磺基丁基醚取代基顯著地提高了母體環(huán)糊精的水溶解度。此外，與羥丙基衍生物相比，電荷的出現(xiàn)降低了分子與膽固醇復(fù)合的能力。藥物與CAPTISOL⑧環(huán)糊精的可逆、非共價(jià)復(fù)合通常可以增加藥物在水溶液中的溶解度和穩(wěn)定性。而CAPTISOI^是一種相對新穎但已知的環(huán)糊精，特別涉及SAE-CD的一些文獻(xiàn)公開了它在可吸入液體制劑中的應(yīng)用。即使這樣，它在制備用于DPI的固體干燥粉末制劑中的應(yīng)用之前還沒有評價(jià)過。Stella等的美國專利No.5,874，418公開了含有藥物和SAE-CD的物理混合物的固體制劑，其中大部分的藥物不與SAE-CD復(fù)合。然而，Stella等沒有提出這種制劑適用于經(jīng)吸入給藥，尤其是利用DPI或PMDI裝置。他們也沒有公開任何控制或改變SAE-CD的形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)的方法，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員不能制備適用于DPI給藥的SAE-CD形式。另一種這類衍生物是羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP-p-CD)。Miiller等(/Voceed/"ACo"&o/.ie/.B/oa".Afa/er.(1997),24,69-70)公開了一項(xiàng)通過ASES超臨界二氧化碳方法制備的用于干燥粉末吸入器的布地奈德微粒的研究結(jié)果。其中建議將HP-p-CD用作粉末的載體。Pinto等".7^5We"cas(1999)，9(3)，253-256)公開了對于在可吸入的倍氯米松干燥粉末制劑中應(yīng)用HP-卩-CD的研究結(jié)果。在自MICRO-HALERTM吸入裝置發(fā)射的劑量的體外沉積研究中，將HP-卩-CD作為與藥物的復(fù)合物或物理混合物進(jìn)行評價(jià)。據(jù)報(bào)道采用復(fù)合物時(shí)可呼吸的藥物分?jǐn)?shù)最高，而單獨(dú)采用微粉化的藥物時(shí)最低。RK-H)2Ln或(-(CH2)4-S03Na)n其中11=6.0-7.1磺基丁基醚環(huán)糊精(Captiso1⑧)Williams等(五w.J5/op/。m.(1999年3月)，47(2)，145-52)報(bào)道了測定2-羥丙基-卩-環(huán)糊精(HP-P-CD)的制劑技術(shù)對阿斯匹林在包含氫氟烷(HFA)推進(jìn)劑的混懸劑基壓力刻度劑量吸入(pMDI)制劑中的穩(wěn)定性的影響的研究結(jié)果。HP-p-CD在pMDI中配制成與阿斯匹林的凍干包合復(fù)合物或物理混合物。凍干包合復(fù)合物中的阿斯匹林在六個(gè)月的貯藏期內(nèi)的降解程度最為顯著，而阿斯匹林單獨(dú)在pMDI中表現(xiàn)中等的降解程度。配制為物理混合物的阿斯匹林的降解程度最低。據(jù)報(bào)道，HP-p-CD可以用于增加化學(xué)不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性，但是藥物穩(wěn)定性可能受制劑制備方法的影響。Worth等(2,/"fe廣w加'owa/iS，/os/wwCo欣o〃edAe/easey5/o"WVeM^n'a/s(1997))公開了對甾族化合物/環(huán)糊精復(fù)合物用于肺部傳遞進(jìn)行評價(jià)的研究結(jié)果。在平行的(side-by-side)比較中，根據(jù)它們與丙酸倍氯米松(BDP)及其活性代謝物倍氯米松單丙酸酯(BMP)形成包合復(fù)合物的能力對卩-CD、SBE7-P-CD和HP-卩-CD進(jìn)行了評價(jià)。BMP更容易被環(huán)糊精增溶,并且所觀察到的增溶能力的順序是:HP-(3-CD(最高)>|3-CD>SBE7-p-CD。盡管未公開有關(guān)在吸入制劑中實(shí)際應(yīng)用的結(jié)果，但他們提示BMP是比BDP更好的開發(fā)噴霧器溶液的選擇。Kinnarinen等(//r/l/w&r"a//owa/Cyc/ocfexfr/wCX>,(2002))公開了對用于干燥粉末吸入劑的布地奈德/Y-CD包合復(fù)合物的體外肺部沉積研究結(jié)果。與y-CD復(fù)合并未觀測到優(yōu)勢。Vozone等(/"^77"http://0朋/C>c/ocfe;c/n>2^mpos/ww,(2002))公開了對用于干燥粉末吸入劑的布地奈德與Y-環(huán)糊精的復(fù)合的研究結(jié)果。在環(huán)糊精復(fù)合物或布地奈德與CD的物理混合物的噴射劑量間未觀察到任何差異。但是，在兩種制劑的細(xì)粒分?jǐn)?shù)觀察到的差異表明使用環(huán)糊精復(fù)合物用于肺部藥物傳遞可能會(huì)增加可呼吸的分?jǐn)?shù)。Gudmundsdottir等(尸/zanwaz/e(2001Dec),56(12)，963-6)公開了在含水磺基丁基醚-P-環(huán)糊精緩沖溶液中配制的咪達(dá)唑侖的研究結(jié)果。在開放性交叉試驗(yàn)中對健康志愿者進(jìn)行鼻內(nèi)噴霧測試并與靜脈給藥咪達(dá)唑侖進(jìn)行對比。據(jù)報(bào)道該鼻內(nèi)制劑在吸收速度、血清濃度和臨床鎮(zhèn)靜作用方面接近靜脈制劑。未觀察到嚴(yán)重的副作用。Srichana等(i^;^.(2001Jun),95(6)，513-9)報(bào)道了開發(fā)用于干燥粉末氣霧劑的新型載體的研究結(jié)果。選擇了兩種環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精(y-CD)和二甲基-{3-環(huán)糊精(DMCD)作為干燥粉末制劑的載體。采用沙丁胺醇作為模型藥物并包括一種含乳糖和藥物的對照制劑。利用雙級碰撞取樣器(TSI)來評價(jià)那些干燥粉末制劑的傳遞效率。從獲得的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含Y-CD的制劑對藥物向TSI低級(沉積率=65%)的傳遞的增強(qiáng)大大高于含DMCD的制劑(50%)和對照制劑(40%)(PO.05)。與DMCD復(fù)合物溫育的血紅細(xì)胞的溶血比Y-CD復(fù)合物中所獲得的高。在含Y-CD和DMCD的兩種制劑中的藥物釋放都快(5min內(nèi)釋放70%以上)并且在30min內(nèi)幾乎所有藥物都得以釋放。Backstrom等的美國專利6,436,902公開了用于肺部給藥適于吸入的干燥粉末形式的甲狀旁腺激素的組合物和方法，其中至少50%的干燥粉末構(gòu)成如下(a)直徑最高10微米的顆粒；或者(b)這種顆粒的附聚物。干燥粉末吸入裝置包含由干燥粉末組成的制劑，該干燥粉末包括(i)甲狀旁腺激素(PTH)，以及(ii)提高PTH在下呼吸道吸收的物質(zhì)，其中至少50%的(i)和(ii)是由直徑最高IO微米的初級顆粒組成，并且所述物質(zhì)選自以下組中脂肪酸鹽、膽汁鹽或其衍生物、磷脂和環(huán)糊精或其衍生物。Kuo等的美國專利6,518,239公開了一種用于對肺部霧化給藥的可分散的氣霧劑，其包含活性物質(zhì)和二肽或三肽。據(jù)報(bào)道該組合物還可包含聚合賦形劑/添加劑如聚乙烯基吡咯垸酮、衍生化的纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、Ficolls(—種聚合的糖)、羥乙基淀粉、葡聚糖結(jié)合劑(例如，環(huán)糊精，如2-羥丙基-P-環(huán)糊精和磺基丁基醚-e-環(huán)糊精)、聚乙二醇和果膠。PharmaTechGmbh的Mueller等的PCT國際專利公開No.WO03/066,031公開了用于pMDI中的混懸制劑。該混懸劑包含藥物、推進(jìn)劑和環(huán)糊精衍生物，該環(huán)糊精衍生物除其他CD衍生物以外可以是羥烷基醚環(huán)糊精或磺基烷基醚環(huán)糊精。Nakate等(Ewr.J5/o;/zflnn.(2003Mar),55(2),147-54)公開了確定改善與(3-環(huán)糊精共同配制的環(huán)肽FK224(水溶解度低)在大鼠的肺部吸收的研究結(jié)果。該項(xiàng)研究的目的是研究肺部傳遞與其它給藥途徑相比對FK224全身吸收的影響，并確定以不同劑量形式向大鼠肺部給藥后FK224的生物利用度(BA)。在以含水混懸劑給藥后，其生物利用度降低至2.7%，相比之下，溶液劑為16.8%。然而，已發(fā)現(xiàn)(3-環(huán)糊精((3-CD)是一種在提高FK224的溶解度方面有效的添加劑。包含(3-CD的含水混懸劑的生物利用度增加至19.2%。據(jù)觀察當(dāng)P-CD的量增加時(shí)，F(xiàn)K224的C(^"和AUC兩者都增加。血漿曲線顯示持續(xù)吸收。他們提示具有不同程度的水溶性的P-CD或衍生物是潛在的可用于控制肺部吸收的藥物載體。Kobayashi等及"(1996Jan),13(1)，80-3)公開了包含吸收促進(jìn)劑的鮭魚降血鈣素(sCT)干燥粉末在大鼠肺部傳遞的研究結(jié)果。在向大鼠經(jīng)氣管內(nèi)給藥sCT干燥粉末和液體(溶液)制劑后，測量血漿sCT水平和鈣水平。據(jù)報(bào)道，干燥粉末和液體中的sCT的吸收程度幾乎相同。吸收促進(jìn)劑(油酸、卵磷脂、檸檬酸、?；悄懰?、二甲基-P-環(huán)糊精、辛基-卩-D-糖苷)在干燥粉末中比在液體中更加有效。Adjei等(尸/z"r附.i仏(1992Feb)，9(2),244-9)公開了對大鼠和健康人經(jīng)鼻和吸入傳遞醋酸亮丙瑞林后的生物利用度的研究結(jié)果。經(jīng)吸入(i.h)和鼻內(nèi)(i.n.)給藥后比較黃體激素釋放因子(LHRH)激動(dòng)劑醋酸亮丙瑞林的全身傳遞。a-環(huán)糊精(CD)、EDTA和溶液體積顯著提高了大鼠中i.n的生物利用度。與i.v.對照相比，吸收百分比為8%—46%。以i.n經(jīng)噴霧、或吸入氣霧劑(i.h.)以及皮下(s.c.)和靜脈(i.v.)注射給藥醋酸亮丙瑞林對健康男性進(jìn)行研究。與i.V.相比，S.C.注射的生物利用度為94%。i.n.的生物利用度平均為2.4%,具有顯著的對象間差異。吸入傳遞的對象間變化性稍低。lmg劑量的溶液型氣霧劑的平均Cmax為0.97ng/mL，相比之下，一次性劑量為1-和2-mg的混懸劑氣霧劑的平均C,分別為4.4和11.4ng/mL?；鞈覄忪F劑的平均生物利用度(相對于s.c.給藥來說為28%)比溶液型氣霧劑(6.6%)高四倍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>3)公開了當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)在吸入氣霧劑組合物中的SBE-CD對大鼠無毒。在干燥粉末吸入器設(shè)計(jì)中最迫切的需要是增加細(xì)粒分?jǐn)?shù)(質(zhì)量)、并降低劑量之間的差異。乳糖是美國用于FDA-批準(zhǔn)的DPI中的唯一載體微粒并且已知其性能存在很大的批次間差異。因此，仍有機(jī)會(huì)去改善存在的材料的性質(zhì)和方法易變性?？傊绢I(lǐng)域公開了包含可吸入藥物和環(huán)糊精的可吸入干燥粉末制劑；然而，在大多數(shù)各種情況下，環(huán)糊精是以與藥物的包合復(fù)合物存在。在很少的情況下環(huán)糊精被建議作為載體，它通常是作為吸收促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人的知識，本領(lǐng)域并未提示水溶性環(huán)糊精，尤其是磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)適于用作DPI裝置中的載體，從而使藥物而不是SAE-CD在給藥后被傳遞到肺部。本領(lǐng)域既沒有提供任何其形態(tài)學(xué)、化學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)可以容易地被改變以適于與大范圍的不同藥物用于DPI裝置的材料。他們也沒有提供適用于不同形式的DPI裝置，尤其是那些壓降低或高的裝置中的載體。本領(lǐng)域需要一種比乳糖或其他載體具有顯著優(yōu)勢的載體材料，它適于用DPI以干燥粉末形式給藥并且具有容易改變的形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)和化學(xué)性質(zhì)從而能夠適于使用于DPI的干燥粉末制劑中與活性藥物的相互作用最優(yōu)化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明尋求克服已知干燥粉末制劑中存在的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明提供衍生化的環(huán)糊精基如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)基可吸入干燥粉末制劑。本發(fā)明制劑包括主要的活性物質(zhì)和作為載體的SAE-CD。SAE-CD載體顆粒的性質(zhì)可以調(diào)整，這樣不同的物理化學(xué)性質(zhì)與藥物顆粒性質(zhì)相匹配以優(yōu)化自干燥粉末吸入器的分散。視藥物性質(zhì)、粒徑、粒徑分布、形態(tài)性質(zhì)、以及靜電荷量而定，SAE-CD的特征可以通過各種技術(shù)調(diào)節(jié)以得到藥物一載體相互作用從而促進(jìn)更大的分散以及藥物由被動(dòng)干燥粉末吸入傳遞系統(tǒng)的流速自主的傳遞。通過改變抗衡離子本身、改變烷基鏈的長度、平均取代度、用于制備SAE-CD的母體環(huán)糊精的環(huán)大小，其性質(zhì)可以適用于特殊用途。此外，本發(fā)明制劑比諸如乳糖的材料擁有其它優(yōu)點(diǎn)。與僅最適用于少數(shù)不同的DPI裝置形式的乳糖不同，SAE-CD作為固體載體適用于具有低、中和高壓降的DPI裝置中。根據(jù)在DPI裝置中的評價(jià)，與乳糖相比，SAE-CD作為載體具有以下優(yōu)點(diǎn)對于SAE-CD粉末，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末，其噴射劑量和細(xì)粒分?jǐn)?shù)的可變性比乳糖標(biāo)準(zhǔn)品低。藥物從SAE-CD粉末，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末的分散是不依賴于壓降(吸氣流速)；然而，乳糖粉末具有壓降依賴性。與乳糖相比，對于SAE-CD，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末，吸入器阻力和分散藥物氣霧劑所需要的能量可以降低，而不會(huì)影響氣霧劑傳遞。這將使得患有氣道阻塞增加(如，哮喘)以及那些年齡相關(guān)性吸氣流速峰值降低的患者(年輕或年老)可以有效地操作干燥粉末吸入器。SAE-CD，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末傳遞的細(xì)粒分?jǐn)?shù)與乳糖標(biāo)準(zhǔn)品相當(dāng)。SAE-CD與治療性物質(zhì)相混合而包含在干燥粉末制劑中，從而所有或幾乎所有的藥物都不與SAE-CD復(fù)合。在使用期間，SAE-CD作為載體促進(jìn)藥物從DPI的容器中經(jīng)口腔、咽喉口咽腔(oropharyngealcavity)轉(zhuǎn)移到肺部。然而，SAE-CD顆粒擁有的形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)使之易于與藥物顆粒分離，這樣藥物顆粒被傳遞到肺部而SAE-CD顆粒不會(huì)被傳遞到肺部。換句話說，SAE-CD顆粒和藥物顆粒各自充分吸引使之同時(shí)傳遞到口腔、咽喉或口咽腔中，然而，SAE-CD和藥物顆粒各自分開使得藥物繼續(xù)傳遞到肺部，而SAE-CD顆粒不進(jìn)入肺部，g卩，它們沉積在口腔或咽喉。SAE-CD顆粒優(yōu)選是通過特殊方法制備從而提供特殊的形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)。當(dāng)SAE-CD顆粒通過某些方法制備時(shí)會(huì)形成不適合的顆粒；因此，本發(fā)明公開的SAE-CD顆粒是通過一種能提供適于用本發(fā)明公開的DPI來給藥的復(fù)顆粒(pluralparticles)的方法來制備。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，SAE-CD干燥粉末載體的制備方法包括以下步驟提供含有水、SAE-CD和任選的一種或多種其他材料的水溶液；將該溶液轉(zhuǎn)化為泡沬；任選地將泡沫冷凍；將泡沫脫水形成易碎的多孔玻璃，它可能是或者可能不是顆粒狀；將多孔玻璃磨碎形成微粒；以及將所述微粒過篩從而形成干燥粉末載體。本發(fā)明方法的特定具體實(shí)施方案包括1)將干燥粉末載體過篩直至幾乎所有的載體都通過40目篩；2)通過用惰性氣體如氮?dú)鈱θ芤汗呐輳亩鴮⑷芤恨D(zhuǎn)化為泡沫；3)通過冷凍干燥或凍干將泡沫脫水；4)該微粒具有直徑低于420微米的中值粒徑分布；5)在低能量的磨碎機(jī)中將泡沫磨碎。本發(fā)明另一方面提供一種適于用DPI裝置向?qū)ο蠼o藥的可吸入的治療性干燥粉末，該粉末包括包含適于通過吸入給藥的活性物質(zhì)的第一種顆粒組合物，其中該顆粒組合物的粒徑分布使得基本上全部(至少90%或95%)顆粒的直徑低于37微米(400目篩)；以及包含SAE-CD的第二種顆粒組合物，其中該顆粒組合物的粒徑分布使得基本上全部顆粒都通過420微米(40目)的篩子。本發(fā)明的特定具體實(shí)施方案包括0SAE-CD是根據(jù)本文所述發(fā)明的方法來制備；2)第二種顆粒組合物具有基本光滑的表面；3)第一種顆粒組合物的中位徑低于IO微米；4)該干燥粉末制劑的含濕量低于約10重量％;5)第一種顆粒組合物的靜電荷量為多于約-2nC/g的負(fù)電荷，而第二種顆粒組合物的靜電荷量在約0—1.5范圍內(nèi)；6)第一種顆粒組合物的靜電荷量為約-2到-0.5nC/g，而第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-0.5到-2范圍內(nèi)；7)第一種顆粒組合物的靜電荷量為約0.5至U-0.5nC/g，而第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-2到2范圍內(nèi)；8)第二種顆粒組合物是通過將包含SAE-CD的脫水泡沫磨碎來制備；9)第二種顆粒組合物是小顆粒附聚物；10)經(jīng)顯微鏡確定第二種顆粒組合物中的顆粒的表面基本光滑的；11)該SAE-CD是以無定形形式存在；12)載體中的賦形劑是以晶體形式存在；13)活性物質(zhì)是以晶體形式存在；14)活性物質(zhì)是以無定形形式存在；15)第二種顆粒組合物的粒徑分布為其中至少50%的顆粒直徑低于約80微米；16)第二種顆粒組合物的中值粒徑范圍是約10—300微米、25—300微米、37—125微米；17)第二種顆粒組合物的含濕量為低于約10重量％、8重量％、7重量％、2.5重量％、或l重量％，或者含濕量是在約0.01重量％—約10重量％、或約0.1重量％一約5重量Q^范圍內(nèi)。一方面，SAE-CD基干燥粉末組合物是通過特殊方法制備并具有本文所述的特定形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)。另一方面，如本文所述制備了一種包含藥物和具有特殊形態(tài)學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)的SAE-CD的可吸入干燥粉末制劑。另一方面本發(fā)明提供了具有該特征的SAE-CD干燥粉末作為用于經(jīng)DPI傳遞藥物的載體的應(yīng)用。本發(fā)明還提供一種通過用DPI裝置給藥具有該特征的SAE-CD-基干燥粉末制劑來治療疾病或病癥的方法。本發(fā)明的特定具體實(shí)施方案包括1)該SAE-CD是通式1的化合物或其混合物；2)該干燥粉末組合物還包括抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑或其組合；3)該SAE-CD是通式2的化合物或其混合物。本發(fā)明的這些或其他方面將通過參照下列詳細(xì)的說明、實(shí)施例、權(quán)利要求書及附圖而變得顯而易見。以下附圖僅為說明目的提供，而無意限制本發(fā)明的范圍。圖1所示為色甘酸(通過乳糖和Captisol⑧磨碎的泡沬來配制)的細(xì)粒分?jǐn)?shù)作為在所使用的裝置中壓降差異的函數(shù)的圖表(CAPTISOL⑧平均值+SD與乳糖的相比較)。圖2所示為色甘酸的噴射劑量作為在圖1的低和高壓裝置中的標(biāo)稱劑量的函數(shù)的圖表(平均值+SD)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明要求保護(hù)的制劑克服了其它已知的可吸入干燥粉末制劑的許多不期望的性質(zhì)。通過在可吸入干燥粉末制劑中加入SAE-CD,可以調(diào)整粉末的物理化學(xué)、化學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)。本文使用的術(shù)語磨碎是指通過物理摩擦固體以降低其粒徑。任何這種用于制藥工業(yè)的方法都是用于本發(fā)明的方法中。磨損過程包括例如但不限于微粉化、球磨研磨、噴射研磨、錘磨、釘磨(pinmilling)、翻滾(tumbling)、過篩、涂抹、研碎。低能量和高能量的方法都可以使用。干燥粉末可吸入DPI制劑包括適于通過吸入給藥的治療性物質(zhì)。該藥物是以足夠用于單劑量或多劑量給藥的量存在，即該制劑可以單次或多次使用的形式包裝。本發(fā)明的干燥粉末可以在任何已知的DPI裝置中應(yīng)用。示例性的裝置包括那些本文列出的以及許多其他在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中記載的裝本發(fā)明提供SAE-CD基制劑，其中SAE-CD為通式1的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>通式1其中:n是4、5或6;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地是-0-或-0-(CrQ亞垸基)-S(V基團(tuán)，其中RrR9中至少之一獨(dú)立地為-0-(C2-C6亞垸基)-S(V基團(tuán)，優(yōu)選為-0-(CH2)mS(V基，其中m為2至6，優(yōu)選為2至4，(如-OCH2CH2CH2SCV或-OCH2CH2CH2CH2SCV);并且SpS2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自獨(dú)立地是藥物學(xué)可接受的陽離子，包括如H+、堿金屬(如Li+、Na+、K+)、堿土金屬(如Ca氣Mg+2)、銨離子及胺陽離子如(d-C6)-垸基胺、哌啶、吡嗪、(Q-C6)-烷醇胺及(C4-Q)-環(huán)烷醇胺的陽離子。所用的SAE-CD記載于Stella等的美國專利No.5,376,645和No.5,134,127中，其全部公開內(nèi)容均并入此處作為參考。Parmerter等的美國專利No.3,426,011公開了具有磺基烷基醚取代基的陰離子環(huán)糊精衍生物。Lammers等(iec/.Trav.C/n.附.Bos(1972)，91(6)，733-742);StoeWb(1971),23(5)，167-171)和Qu等(J./mc/m/ow尸/ze"o附.Macra.C72ew.(2002)，43,213-221)公開了磺基烷基醚衍生化的環(huán)糊精。SAE-CD可以根據(jù)Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公開內(nèi)容來制備，并且任選地純化以除去大部分未衍生化的母體環(huán)糊精，并按照本發(fā)明所述來應(yīng)用。本文使用的術(shù)語"亞烷基"和"烷基"(如在-0-(C2-C6亞烷基)-S(V基或在烷基胺中)分別包括直鏈、環(huán)狀及支鏈、飽和及不飽和(即含有一個(gè)雙鍵)的二價(jià)亞烷基和單價(jià)垸基。文中的術(shù)語"垸醇"同樣包括垸醇基團(tuán)的直鏈、環(huán)狀及支鏈、飽和及不飽和的垸基成分，其中羥基可以位于垸基的任意位置。術(shù)語"環(huán)垸醇"包括未取代或(如被甲基或乙基)取代的環(huán)醇。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案提供含有具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的單一類型的環(huán)糊精衍生物或環(huán)糊精衍生物的混合物的組合物，其中該組合物總體而言在每個(gè)環(huán)糊精分子中平均含有至少1至最多3n+6個(gè)烷基磺酸基團(tuán)。本發(fā)明還提供包含單一類型環(huán)糊精衍生物或至少50%單一類型環(huán)糊精衍生物的組合物。本發(fā)明還包括含有具有窄范圍或?qū)挿秶约案呋虻腿〈鹊沫h(huán)糊精衍生物的制劑。這些組合物可以根據(jù)需要進(jìn)行優(yōu)化以提供具有特定性質(zhì)的環(huán)糊精。示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-卩-CD、SBE7-卩-CD、SBEll-卩-CD、及SBE5個(gè)CD，其對應(yīng)于其中n分別=5、5、5和6;m為4;且分別存在平均4、7、11及5個(gè)磺基垸基醚取代基的通式I的SAE-CD衍生物。其他示例性的SAE-CD衍生物包括具有通式SAEx-R-CD(通式2)的那些，其中SAE是磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺基丙基醚(SPE)、磺基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基己基醚(SHE);當(dāng)R(母體環(huán)糊精的環(huán)結(jié)構(gòu))是a、卩或Y時(shí)，x(平均取代度或具體取代度)分別是1-18、1-21、1-24;且CD環(huán)糊精。由于SAE-CD為多陰離子環(huán)糊精，它可為不同的鹽的形式。適宜的抗衡離子包括陽離子有機(jī)原子或分子以及陽離子無機(jī)原子或分子。SAE-CD可以包括單一類型的抗衡離子或不同抗衡離子的混合物。SAE-CD的性質(zhì)可以通過改變存在的抗衡離子本身來進(jìn)行改良。例如，SAE-CD的第一種鹽形式可以比SAE-CD的不同的第二種鹽形式具有更大的靜電荷量。己發(fā)現(xiàn)鈣鹽形式比鈉鹽形式荷更多的負(fù)電。同樣，具有第一種取代度的SAE-CD可以比不同取代度的第二種SAE-CD具有更大的靜電荷量。"復(fù)合的"是指"與…的包合物(clathratecomplex或inclusioncomplex)的一部分"，即復(fù)合的治療劑是與環(huán)糊精衍生物的包合物的一部分。"大部分"是指至少約50重量％。因此本發(fā)明的制劑含有其中大于50重量％不與環(huán)糊精復(fù)合的活性物質(zhì)。復(fù)合的活性物質(zhì)的實(shí)際百分比可以根據(jù)所應(yīng)用的特定環(huán)糊精與特定活性物質(zhì)而變化。本發(fā)明還包括其中小部分的活性物質(zhì)與衍生化的環(huán)糊精復(fù)合的具體實(shí)施方案。本發(fā)明還包括其中幾乎所有(至少90重量％、至少95重量％、或至少98重量％)活性物質(zhì)不與SAE-CD復(fù)合的具體實(shí)施方案。其中所有活性物質(zhì)都不與SAE-CD復(fù)合的具體實(shí)施方案也包括在內(nèi)。本發(fā)明還提供含有環(huán)糊精衍生物的混合物的組合物，其中在組合物中包含兩種或多種不同類型的環(huán)糊精衍生物。不同類型是指用不同類型的官能團(tuán)如羥基烷基和磺基烷基衍生化的環(huán)糊精，而并非指由于其取代度不同而造成的衍生化環(huán)糊精的性質(zhì)不同。每一個(gè)獨(dú)立不同的類型可以含有一種或多種官能團(tuán)，如其中環(huán)糊精環(huán)僅含有磺基丁基官能團(tuán)的SBE-CD，以及其中環(huán)糊精環(huán)含有羥丙基官能團(tuán)和乙基官能團(tuán)的羥丙基-乙基-p-CD。各種類型的環(huán)糊精衍生物存在的量可以根據(jù)需要而不同以提供具有預(yù)期性質(zhì)的混合物。其它可以與本發(fā)明SAE-CD聯(lián)合應(yīng)用的環(huán)糊精衍生物包括羥乙基醚、羥丙基(包括2-和3-羥丙基)醚和二羥丙基醚、其相應(yīng)的混合醚及具有甲基或乙基的進(jìn)一步混合的醚，如a-、|3-和Y-環(huán)糊精的甲基羥乙基醚、乙基羥乙基醚及乙基羥丙基醚；以及ct-、(3-和丫-環(huán)糊精的麥芽糖基、葡萄糖基和麥芽三糖基衍生物，其可含有一個(gè)或多個(gè)糖殘基，如葡萄糖基或二葡萄糖基、麥芽糖基或二麥芽糖基，以及它們的各種混合物，如麥芽糖基和二麥芽糖基衍生物的混合物。用于本文的特定環(huán)糊精衍生物包括羥丙基-P-環(huán)糊精、羥乙基-j3-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、羥乙基-y-環(huán)糊精、二羥丙基-(3-環(huán)糊精、葡萄糖基-a-環(huán)糊精、葡萄糖基-p-環(huán)糊精、二葡萄糖基-p-環(huán)糊精、麥芽糖基-(x-環(huán)糊精、麥芽糖基-P-環(huán)糊精、麥芽糖基-Y-環(huán)糊精、麥芽三糖基-卩-環(huán)糊精、麥芽三糖基-，環(huán)糊精和二麥芽糖基-P-環(huán)糊精及其混合物，如麥芽糖基-(3-環(huán)糊精/二麥芽糖基-|3-環(huán)糊精以及甲基-(3-環(huán)糊精。制備這些環(huán)糊精衍生物的步驟眾所周知，例如，1991年6月18日的Bodor美國專利No.5，024，998及其中引用的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的載體還可以包括衍生的環(huán)糊精(SAE-CD)和未衍生的環(huán)糊精的組合。HP-卩-CD可以從ResearchDiagnosticsInc.(Flanders,NJ)獲得。HP-P-CD可以具有不同的取代度。示例性的產(chǎn)品包括ENCAPSINTM(取代度4;HP4-卩-CD)禾QMOLECUSOL(取代度8;HP8-卩-CD);但是也可采用包括其它取代度的具體實(shí)施方案。由于HPCD為非離子性的，它沒有鹽的形式。二甲基環(huán)糊精可以得自FLUKAChemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。其它適用于本發(fā)明的衍生化的環(huán)糊精包括水溶性的衍生化的環(huán)糊精。示例性的水溶性衍生化的環(huán)糊精包括羧化衍生物、硫酸化衍生物、烷基化衍生物、羥基垸基化衍生物、甲基化衍生物及羧基-卩-環(huán)糊精如琥珀酰-(3-環(huán)糊精(SCD)和6A-氨基-6A-脫氧-N-(3-羧基丙基)-p-環(huán)糊精。所有這些物質(zhì)均可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中己知的方法制備。適宜的衍生化的環(huán)糊精記載于ModifiedCvclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton，StephenF.Lincoln,ImperialCollegePress,London,UK，1999)禾卩NewTrendsinCvclodextrinsandDerivatives(Ed.DominiqueDuchene，EditionsdeSan"，Paris,France,1991)。制劑中提供預(yù)期作用所需要的衍生化的環(huán)糊精的量將隨構(gòu)成制劑的物質(zhì)不同而變化?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的載體的量是能夠均勻地將活性物質(zhì)分配至遍布組合物中從而當(dāng)向有此需要的患者傳遞時(shí)可以均勻地分散的量。它還必須適于將活性物質(zhì)稀釋到某一濃度，在該濃度下活性物質(zhì)可以提供所需的有利的緩解或治療結(jié)果而同時(shí)使因濃度太高而可能出現(xiàn)的任何不利副作用最小化。因此，對于生理活性高的活性物質(zhì)將應(yīng)用更多的載體。在另一方面，對于生理活性較低的活性物質(zhì)將應(yīng)用較少量的載體。通常，組合物中載體的量將介于總組合物的約50重量％和99重量％之間。本發(fā)明的制劑可以用任何DPI裝置來給藥。適當(dāng)?shù)难b置包括那些市售的，例如但不限于那些以如下商標(biāo)銷售的裝置AerohalerTM(Boehringer-Ingelhiem)、AerolizerTM(Novartis)、Clickhaler(InnovataBiomed/MLlaboratoriesCelltech)、Cyclohaler(Pharmachemie)、DiskhalerTM(GlaxoSmithKline)、Diskus/AccuhalerTM(GlaxoSmithKIine)、EasyhalerTM(OrionPharma)、PulvinalTM(Chiesi)、Rotohaler(GlaxoSmithKline)、Spinhaler(Aventis)、Acu-BreatheTM(Respirics,Inc)、NektarTMDPI(NektarTherapeutics)、SpirosTMDPI(DuraPharmaceuticals,Inc)、SkyeHalerTM(SkyePharma)、或OrielPowderDevice(OrielTherapeutics,Inc)。其他適當(dāng)?shù)难b置可能還沒有上市但記載于科學(xué)文獻(xiàn)和/或?qū)＠墨I(xiàn)中。DPI裝置可以釆用對空氣流速具有不同比阻抗(SpecificResistance),RD(cmH2Oa5/L/min)，的形式并通常分為高壓降0.2—0.12cmH2oO'5/L/min、中壓降0.12—0.07cmH20°'5/L/min、和低壓降0.07-0.03cmH2O05/L/min裝置。Rotahaler(GlaxoSmithKline)、Spinhaler(RhonePoulencRorer)Diskus、和Aerolizer具有低的阻抗，Diskhaler(GlaxoSmithKline)具有中等阻抗；而Inhalator、Clickhaler、Turbuhaler、Easyhaler(OrionPharma)禾卩Twisthaler(ScheringPlough)都具有高的阻抗?，F(xiàn)有技術(shù)的制劑通常僅適用于少數(shù)不同的DPI裝置中。例如，一種特殊的含乳糖的制劑可以適用于高壓降的裝置中，但該制劑可能不適用于低壓降的裝置中。人們進(jìn)行了一項(xiàng)研究以確定本發(fā)明的制劑對于一系列具有不同壓降的DPI裝置的適用性。根據(jù)特定方法制備了各自都含有色甘酸鈉的包含乳糖或SAE-CD的制劑。在低阻抗(0.065cmH20G5/L/min)和高阻抗(0.18cmH2OQ'5/L/min)裝置中評價(jià)該制劑的性能。本文所述的制劑適于在任何這種裝置中使用。發(fā)現(xiàn)含SAE-CD的制劑適于在低壓降(在60L/min時(shí)為15.2g/cm2)和高壓降(在60L/min時(shí)為54.4g/cm2)下傳遞，這與傳遞噴射劑量80—90%范圍的噴射劑量以及25%細(xì)粒分?jǐn)?shù)的Diskhaler和Inhalator(Handihaler)裝置相當(dāng)。相反，含乳糖的制劑具有壓降依賴性，它與高壓降下的SAE-CD基本相當(dāng)，但在低壓下僅傳遞15%FPF和70X噴射劑量。因此本發(fā)明的制劑可以基本不依賴于壓降的方式用于DPI裝置中。為了對呼吸道，尤其是肺給藥，使用DPI裝置來傳遞SAE-CD和活性物質(zhì)粒徑適當(dāng)?shù)木奂w，這樣大部分聚集體通常分散為單獨(dú)的顆粒，從而大部分的SAE-CD載體保留在口腔或咽部，而大部分的火星物質(zhì)被傳遞至氣管或更深入呼吸道。通常，降低載體顆粒的粒徑會(huì)正面影響活性物質(zhì)從SAE-CD分散。正如以下分散研究中所指出，來自更小的載體顆粒的細(xì)粒分?jǐn)?shù)(雙級撞擊取樣器中的第2級沉積)高于更大的顆粒。粒徑的差別是根據(jù)所使用的SAE-CD批次的表面積來確定表面積越大，粒徑越小。當(dāng)使用SAE-CD噴霧附聚的粉末(175—270中位徑)時(shí)，觀測到載體粒徑越大其流化作用增強(qiáng)(l+2級沉積)，但這并不提高細(xì)粒分?jǐn)?shù)。相反，載體顆粒減小會(huì)負(fù)面影響流動(dòng)性能。中間分散的粉末(就粒徑而言)似乎具有最佳的流動(dòng)性和分散性盡管一定程度的分散性會(huì)有助于減少類似于三元共混物的顆粒間相互作用。中等大小的載體顆?？赡鼙恢竿糜诜乐够驕p少藥物與載體顆粒之間的直接作用。因此，單分散粉末通常比多分散粉末具有較低的載體表面結(jié)合位點(diǎn)飽和度。然而多分散粉末也可能會(huì)負(fù)面影響載體系統(tǒng)的流動(dòng)性和分散性。在較大的顆粒中嵌插入較小的顆粒將增加粉末內(nèi)部的有效接觸面積和顆粒間的相互作用。因此，在這些競爭性影響間平衡載體粉末的多分散性。通常，中值粒徑(medianparticlediameter)是介于約0.1—10微米或約0.5—約6.4微米。如果需要使顆粒達(dá)到更低部位的呼吸道，即肺泡和末端支氣管，則優(yōu)選的中值粒徑范圍介于約0.5和2.5微米之間。如果需要顆粒到達(dá)上呼吸道，則優(yōu)選的中值粒徑范圍介于約2.5微米和IO微粒之間。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，載體顆粒的中位徑處于50—IOOO微米，或者載體顆粒的中位徑低于355微米并處于60和250微米之間，或者介于90和250微米之間。相對較大的載體顆粒直徑會(huì)提高活性顆粒附著在載體顆粒上的機(jī)會(huì)，通過上述技術(shù)對其進(jìn)行控制以獲得好的流動(dòng)性和夾帶性并提高活性顆粒在氣道的釋放以增加活性顆粒在下肺部的沉積。粒徑分布的跨度(定義為(90%的粒徑一10%粒徑)與中值粒徑之比)也可以影響載體的性能。粒徑分布寬、中等以及窄的SAE-CD可以用于本發(fā)明。特定的具體實(shí)施方案包括那些跨度為約1.5和2.9的SAE-CD。由于顆粒以頻率分布的形式存在，因此該分布可以是單峰、雙峰或多峰的。顆粒形狀對粉末流動(dòng)性和分散性的影響是多方面的。通常，相當(dāng)于不規(guī)則形狀，優(yōu)選軸向?qū)ΨQ程度高的球體或顆粒以獲得好的流動(dòng)性和分散性。然而，當(dāng)使用多分散粉末時(shí)，球形顆?？赡軙?huì)具有增加的限制流動(dòng)的顆粒間力。由于顆粒一顆粒之間的聯(lián)鎖以及粗糙(不光滑)顆粒存在的摩擦力增加，因此相對于粗糙顆粒通常優(yōu)選具有光滑表面的顆粒。然而，如果表面粗糙(asperity)(隆起(protrusion))處于適當(dāng)?shù)某叨?，顆粒之間分散距離的增加會(huì)導(dǎo)致顆粒間力降低并改善流動(dòng)性。如果粗糙比藥物粒徑大得多，則在用DPI裝置給藥期間會(huì)出現(xiàn)活性物質(zhì)的截留從而減少活性物質(zhì)自載體的分散。SAE-CD顆粒的形態(tài)學(xué)可以取決于其制備方法。光滑(基本光滑)表面的顆?？梢酝ㄟ^噴霧干燥、冷凍干燥液體或泡沫來制備。具有粗糙表面或表面大量凹陷的顆?？梢酝ㄟ^噴霧附聚(sprayagglomeration)來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>"A"表示通過利用雙流體噴嘴噴霧法進(jìn)行噴霧干燥制備的SAE-CD。"B"表示按照"A"噴霧千燥然后將顆粒過篩制備的SAE-CD。"C"表示通過噴霧干燥但使用逆流高壓噴嘴噴霧法制備的SAE-CD。"D"表示通過噴霧干燥使用并流(co-current)高壓噴嘴噴霧法制備的SAE-CD。"E"表示在25重量％下通過噴霧附聚制備的SAE-CD。"F"表示在50重量％比下通過噴霧附聚制備的SAE-CD。"G"表示通過冷凍干燥包含SAE-CD和水的冷凍泡沫來制備的SAE-CD。通常，在DPI裝置中比較粗糙的SAE-CD顆粒出乎意料地提供了更高的粉末流動(dòng)性。在以下由實(shí)施例測試了分散性質(zhì)的各系統(tǒng)中(即藥物一裝置和霧沫管(entainmenttube)研究)，漸增的球形度和粒徑分布會(huì)減少細(xì)粒分?jǐn)?shù)(沉積到液體撞擊器的第2級)。然而，漸增的球形度還減少藥物在裝置和咽喉中的沉積，這表明球形度影響載體顆粒的夾帶并沒有達(dá)到影響藥物從載體表面脫離的程度。這表明粉末是通過大的聚集體被帶走，而不是隨著單獨(dú)的粒徑而變化。因此，當(dāng)載體顆粒變得更加呈球形并廣泛分布時(shí)，l級沉積增加。按照以下的兩個(gè)分散研究，源自泡沬的SAE-CD載體比根據(jù)其他特定方法制備的SAE-CD載體具有更優(yōu)良的性能。包含SAE-CD的顆?？梢圆捎脝为?dú)(不是聚集體或附聚物，但在其他方面仍然是復(fù)數(shù))的顆粒、聚集體和附聚物形式。單獨(dú)的顆粒可以通過噴霧干燥來制備。聚集的顆?？梢酝ㄟ^噴霧干燥來制備。附聚的顆?？梢酝ㄟ^噴霧附聚、噴霧干燥或冷凍干燥泡沫來制備。SAE-CD固體的總體流動(dòng)性和微流性的性質(zhì)是根據(jù)以下的實(shí)施例來獲得。Carr氏指數(shù)范圍在10—40%的可壓性范圍內(nèi)。靜態(tài)休止角在28-45度范圍內(nèi)。微流性具有約1.00-1.31的分形維數(shù)分析，優(yōu)選的具體實(shí)施方案在約1.0-1.2的范圍內(nèi)。SAE-CD載體的含濕量可以根據(jù)其制備方法不同而變化。已經(jīng)制備了含濕量低于約3%、6%、8%或10重量％的多批次SAE-CD載體。SAE-CD是通常具有負(fù)靜電荷的多陰離子材料。當(dāng)如本文所述加工和平衡這種材料時(shí)，SAE-CD載體的靜電荷量通常是約-1.4至l卜3.7、2到-3.7、或2到-2nC/g(nC定義為納庫侖)。在受控的氣氛中平衡之前，可以獲得靜電荷量甚至更高的SAE-CD載體。通過增加平衡氣氛中水分的量，SAE-CD載體的靜電荷量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。混合物(包含活性物質(zhì)和SAE-CD載體)的靜電荷量將隨特別是各單獨(dú)成分的靜電荷量的不同而變化。下表描述了一些混合物的靜電荷量。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>上表列出了對于所建議的SAE-CD載體的靜電荷量以及活性物質(zhì)的相應(yīng)的靜電荷量的大致工作范圍。換句話說，該表格應(yīng)理解為具有特定靜電荷量的活性物質(zhì)優(yōu)選為與具有特定靜電荷量的SAE-CD載體配制。例如，高負(fù)電性或中等負(fù)電性的藥物優(yōu)選為與電中性到帶低負(fù)電性靜電荷量的SAE-CD載體在干燥粉末DPI裝置中來配制。根據(jù)上述和本文討論的其他方面，應(yīng)理解SAE-CD可以作為適當(dāng)?shù)母稍锓勰┹d體用于具有不同靜電荷量的各種藥物。如下述實(shí)施例中對來自Captisol⑧和乳糖混合物的沙丁胺醇的分散研究表明靜電荷量對載體系統(tǒng)具有顯著的影響。動(dòng)態(tài)靜電荷量測量表明微粉化的沙丁胺醇帶有大量的正電荷。比較作為載體顆粒的Captisol和乳糖發(fā)現(xiàn)乳糖系統(tǒng)(電中性)比Captisol系統(tǒng)(中等到強(qiáng)負(fù)電荷)更有效地將微粉化的藥物釋放到第2級(細(xì)粒)。因此，不限制于某一特定的機(jī)制，假定當(dāng)沙丁胺醇被用作模型藥物系統(tǒng)時(shí)，SAE-CD載體顆粒比乳糖具有更大的藥物附著性。具有最小的負(fù)電荷量的SAE-CD粉末(源自泡沫)在第2級表現(xiàn)出最大的沙丁胺醇沉積。對于沙丁胺醇和色甘酸，載體顆粒的電荷量與由霧沫管測得的分散性質(zhì)相關(guān)。電中性的載體顆粒會(huì)引起藥物(沙丁胺醇或色甘酸)明顯更多地保留在霧沫管中。對于咽喉沉積也獲得類似的相關(guān)性。此外，第1級的沉積表現(xiàn)為逆相關(guān)，其中增加載體的負(fù)電荷量導(dǎo)致更大百分比的藥物傳遞到該級。藥物分散到第2級與靜電荷量之間的相關(guān)性較小。沙丁胺醇第2級的沉積也與載體的靜電荷量相關(guān)。然而，色甘酸(負(fù)電荷量小)第2級的沉積似乎更不依賴于靜電。因此，載體顆粒和模型藥物的電荷的極性和數(shù)量顯著影響干燥粉末制劑的性能。與噴霧干燥或噴霧附聚的SAE-CD載體相比，沙丁胺醇(高正電荷量)、色甘酸鈉(電中性)和熒光素(中等負(fù)電荷量)更容易用乳糖(電中性，粒徑小)或得自泡沬的SAE-CD(中等負(fù)電荷，粒徑小)來分散。靜電性和形態(tài)學(xué)特征是與得自泡沫的SAE-CD載體的良好的分散性有關(guān)的因素。這些粉末顆粒具有光滑、棱角的表面并通常最低限度地結(jié)合，顆粒稍微伸長。加上相對低的靜電荷量和小的粒徑，至液體沖擊器的第2級的分散明顯高于其他SAE-CD基載體系統(tǒng)。當(dāng)使用高阻抗(高湍流)吸入裝置(InhalatofTM)時(shí)，SAE-CD(高負(fù)電荷量、粒徑大)使沙丁胺醇很好地流化(霧沫管試驗(yàn))并使藥物很好地分散。使用Inhalator可克服載體及沙丁胺醇間的高微粒間力。這表明適當(dāng)?shù)剡x擇用于肺部傳遞的裝置可使SAE-CD粉末的流化作用(由于粒徑及形態(tài))最大化。混合載體和微粉化的藥物顆?？捎绊懴到y(tǒng)的靜電學(xué)?；旌峡蓪?dǎo)致摩擦起電并增加靜電荷量。藥物微粒粘附到載體顆粒表面可導(dǎo)致電荷屏蔽并減少系統(tǒng)的靜電荷量。測定了上述的粉末混合物的靜電學(xué)，并試圖將這些結(jié)果和在液體撞擊器研究中觀察到的分散特性相聯(lián)系。混合物的靜電荷量增加有利于霧沫管的粉末制劑的分散?；旌衔锏碾姾闪吭黾优c裝置及喉部沉積減少相關(guān)，而1級沉積卻增加?；旌衔镬o電荷量的不同可能是由于藥物及載體顆粒間的粘附力不同。帶正電荷的混合物可能來源于在靜電荷量測量過程中(如粉末流動(dòng)過程中)從載體顆粒上分離下來的結(jié)合得更松散的微粉化的藥物顆粒。此外，混合物的正電荷量可能代表混合物中游離的微粉化的藥物顆粒。這可能是由于SAE-CD載體上的結(jié)合位點(diǎn)的飽和。在這種情況下，所測得的凈靜電荷量可能受微粉化的藥物顆粒的電荷量的支配(如沙丁胺醇帶正電荷)。相反，帶負(fù)電荷的混合物可能代表其中載體-藥物粘附占優(yōu)勢的系統(tǒng)。因此，在這些情況下混合物的電荷是粉末分散特性的有效預(yù)示。由于源自泡沬的SAE-CD在霧沫管中具有良好的分散性能，因此使用色甘酸鈉作為模型藥物在八級非活性串聯(lián)式碰撞取樣器(eightstagenon-viablecascadeimpactor)中進(jìn)行了與乳糖相比的完全分散研究。使用InhalatorTM裝置以獲得最大湍流。結(jié)果表明，在該系統(tǒng)中，乳糖和SAE-CD的分散性能在高壓降下相當(dāng)。然而源自泡沫的SAE-CD的性能似乎不依賴于壓降(圖1)。其性能在不同的裝置中是一致的(FPF均值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。相反，乳糖分散性能似乎顯著地受裝置特性的影響(P=0.005)。乳糖制劑的FPF的變化性似乎也更高(圖2)(低壓裝置變化P=0.027，高壓裝置變化無顯著差異)。乳糖和SAE-CD泡沫的噴射劑量的變化性無顯著差異(a=0.05)。全面地評價(jià)了SAE-CD的物理化學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)對作為用于DPI給藥的干燥粉末載體的性能的影響。沙丁胺醇采用了模型藥物沙丁胺醇和可商購獲得的CAPTISOLtm。當(dāng)微粉化以用于呼吸傳遞時(shí)，沙丁胺醇是帶大量正電荷的粉末。它具有制備用于吸入的微粉化藥物的典型粒徑和形態(tài)學(xué)特征(粒徑l-5pm，主要為晶體結(jié)構(gòu))。將SAE-CD的性質(zhì)和沙丁胺醇的性質(zhì)相匹配，得到以下結(jié)果。粒徑的選擇通常，降低載體顆粒的粒徑會(huì)正面影響分散特性。相反地，降低載體顆粒的粒徑會(huì)負(fù)面影響流動(dòng)特性。因此，能使流動(dòng)性和分散特性相平衡的適中的粒徑可用于DPI制劑。乳糖和源自泡沫的SAE-CD顆粒證明了這些特性。根據(jù)藥物和載體的性質(zhì)，所評價(jià)的特定形式的沙丁胺醇和SAE-CD的分散最適中值粒徑可以在約47到125|im之間。多分散性的選擇粒徑分布還對粉末流動(dòng)和分散有影響。中等分散的粉末可有最佳的流動(dòng)性和分散性。一定程度的分散度有助于減少類似于三元共混物的顆粒間相互作用。中等粒徑的載體顆?？煞乐够驕p少藥物和載體顆粒間的直接的相互作用。因此，單分散粉末比多分散粉末顯示出更低的載體表面結(jié)合位點(diǎn)飽和度。然而，多分散粉末可負(fù)面影響載體系統(tǒng)的流動(dòng)性和分散性。將小顆粒嵌插入大顆粒中將增加粉末內(nèi)的有效接觸面和顆粒間相互作用。因此，在這些相互競爭的影響中平衡所述載體粉末的多分散性。通常，為達(dá)到最佳分散，載體顆粒的粒徑分布應(yīng)該具有適度的分散度，即粒徑跨度應(yīng)在1.5和2.9之間。形態(tài)學(xué)選擇-顆粒形狀對粉末流動(dòng)性和分散性的影響是多方面的。在本領(lǐng)域中，相對于不規(guī)則形狀，優(yōu)選高度軸向?qū)ΨQ的球體或顆粒以獲得良好的流動(dòng)性和分散性。然而，當(dāng)使用多分散粉末時(shí)，SAE-CD球狀顆?？赡軙?huì)增加限制流動(dòng)的顆粒間力。在本領(lǐng)域中并根據(jù)本發(fā)明，由于顆粒間的聯(lián)鎖作用及摩擦力增加，光滑的顆粒通常比粗糙的顆粒更優(yōu)選。然而，如果表面的粗糙在合適的尺寸，顆粒間分離距離的增加可導(dǎo)致顆粒間力減小并改善流動(dòng)性。這在使用噴霧附聚的Captisol⑧而不是源自泡沫的Captisol⑧中實(shí)現(xiàn)。如果粗糙比藥物粒徑大得多，就可能會(huì)出現(xiàn)截留從而減少分散。因此，與其它方法制備的SAE-CD相比，源自泡沫的SAE-CD的光滑的和不規(guī)則的(即，非平面或幾何的)形態(tài)學(xué)對于用于微粉化的藥物顆粒的載體顆粒是理想的。電荷的選擇靜電力通常增加顆粒間力并能降低給藥時(shí)的藥物分散。源自泡沫的SAE-CD比其它方法制備的SAE-CD具有相對較低的靜電荷量，所以使用特定類型的SAE-CD可使沙丁胺醇實(shí)現(xiàn)顯著更高的藥物分散性能。已知靜電荷量是載體和藥物系統(tǒng)的含濕量(濕度增加降低靜電荷量)、粒徑(粒徑減小通常增加靜電荷量)、表面積(隨表面積增大而得到更多的電荷量)和其它理化性質(zhì)(如結(jié)晶度和能量輸入)的函數(shù)。對于沙丁胺醇帶有大量正電荷的顆粒，載體的電荷應(yīng)接近中性。這可通過根據(jù)本文所述的方法制備SAE-CD實(shí)現(xiàn)。色甘酸SAE-CD載體的物理化學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)也可和其它藥物的相匹配。用于吸入的微粉化色甘酸鈉有輕微的負(fù)靜電荷特征(-l到-1.7nC/g)。另外，它有著經(jīng)制備用于吸入的微粉化的藥物的典型的粒徑和形態(tài)學(xué)特性(粒徑為1-5,，主要為晶狀結(jié)構(gòu))。粒徑和多分散性的選擇開發(fā)干燥粉末吸入系統(tǒng)的適宜的載體顆粒的粒徑及粒徑分布(多分散性)的選擇和以上討論的沙丁胺醇遵循同樣的準(zhǔn)則。中等的粒徑(在45和125jim之間)和分布(粒徑跨度應(yīng)在1.5和2.9之間)特征是所期望的。此外，適于載體顆粒的形態(tài)學(xué)特征基本和針對沙丁胺醇所述的相同光滑、不規(guī)則的表面(這些特性存在于由干燥泡沫制備的SAE-CD載體中)。電荷的選擇源自干燥的泡沫的SAE-CD具有相對更低的電荷量特性，這可能是促成載有色甘酸鈉的SAE-CD比其它SAE-CD載體系統(tǒng)如那些由噴霧干燥或噴霧附聚制備的SAE-CD載體系統(tǒng)具有顯著更高的藥物分散性能的原因。然而，使用源自泡沫制劑的SAE-CD獲得進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，同樣優(yōu)于相對中性的乳糖。通過使帶輕微負(fù)電荷的藥物顆粒和帶低負(fù)電荷量的SAE-CD載體顆粒相匹配，得到了不依賴流動(dòng)的干燥粉末系統(tǒng)，即，細(xì)粒劑量不依賴于用于分散該干燥粉末制劑的壓降。這確實(shí)是出人意料的并且是物理化學(xué)和形態(tài)學(xué)特性理想的結(jié)合的直接結(jié)果，這種結(jié)合只有通過SAE-CD而不是乳糖才能實(shí)現(xiàn)。因此，可容易地通過改變SAE-CD的中值粒徑、粒徑分布、形態(tài)學(xué)和靜電荷量性質(zhì)以使之與呈現(xiàn)于本領(lǐng)域配方設(shè)計(jì)師之前的各種各樣的微粉化的藥物特征相匹配。SAE-CD的離子特性使帶有不同程度靜電荷量——這取決于制備方法和SAE-CD的化學(xué)結(jié)構(gòu)——的干燥粉末載體的制備變得容易。因此，就用作載體而言，本發(fā)明優(yōu)于其它環(huán)糊精衍生物和乳糖的一個(gè)關(guān)鍵的優(yōu)點(diǎn)在于技術(shù)人員具有調(diào)節(jié)SAE-CD的物理化學(xué)性質(zhì)使之與藥物性質(zhì)相匹配，從而達(dá)到適合通過DPI給藥的最佳干燥粉末制劑的能力。用于通過干燥粉末給藥實(shí)施的吸入治療的藥物的特征為其粒徑為若干微米。粒徑是通過測量特征性等價(jià)球體的直徑，稱作空氣動(dòng)力學(xué)直徑，來量化，它表示顆粒作為懸浮物在空氣流中被運(yùn)輸?shù)哪芰?噴霧)。通常，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于10微米或小于6.4微米的顆粒被認(rèn)為是可吸入的，即能滲透入肺。當(dāng)以DPI裝置給藥時(shí)，本發(fā)明的劑型可用于通過吸入給藥廣泛的活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)適合支氣管內(nèi)(肺內(nèi)、氣管內(nèi)、肺泡內(nèi))給藥。可用于本發(fā)明的皮質(zhì)甾類通常包括腎上腺皮質(zhì)生成的任何甾族化合物，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，以及天然存在的皮質(zhì)甾類的具有抗炎活性的合成的類似物和衍生物。適宜的合成類似物包括前藥、酯衍生物。可用于本發(fā)明組合物的皮質(zhì)甾類的實(shí)例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、butoxicart、環(huán)索奈德(AltanaPharmaAG)、氯潑尼醇、可的松、可的伐唑、脫氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟皮酮四醇(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇(fluorocortdone)、氟米龍(fluometholone)、氟氫縮松、氟替卡松、哈西奈德、氫化可的松、艾可米松、氯替潑諾、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德、RPR106541、替可的松、曲安西龍、及其各自的藥物學(xué)可接受的衍生物，例如丙酸倍氯米松、倍氯米松單丙酸酯、地塞米松21-異煙酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松(enbutate)、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。特別優(yōu)選的化合物如丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安吝徳不|心o可根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的其它特定的活性物質(zhì)包括依西酸噴他脒、硫酸沙丁胺醇、奧西那林、氟尼縮松、色甘酸鈉、色甘酸二鈉、酒石酸麥角胺、左沙丁胺醇、特布他林、瑞普特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、妥洛特羅、溴沙特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林；抗膽堿能藥，如噻托銨(tiotr叩ium)、異丙托銨(ipratropium)、氧托銨(oxitropium)或格隆銨(glycopyrronium);白三烯拮抗劑，如安多司特、伊拉司特、普侖司特、咪曲司特、塞曲司特、齊留通、扎魯司特或孟魯司特；磷酸二酯酶抑制劑，如非明司特或吡拉米司特；paf抑制劑，如阿帕泛、福拉帕泛(forapafant)或伊拉帕泛；鉀通道開放劑，如阿米洛利或呋塞米；止痛藥，如嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、哌替啶、替利定、美沙酮或二醋嗎啡；效能劑，如西地那非、前列地爾、酚妥拉明；肽或蛋白質(zhì)，如胰島素、促紅細(xì)胞生成素、促性腺激素或加壓素、降鈣素、克雷司馬氏因子(factorix)、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒-巨噬細(xì)胞集落、生長激素、肝素、低分子量肝素、干擾素a、干擾素e、干擾素Y、白介素-2、黃體生成素釋放激素、生長抑素類似物、胰島淀粉樣多肽、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長激素釋放因子、胰島素樣生長因子、促胰島(激)素(insulinotropin)、白介素-1受體拮抗劑、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨噬細(xì)胞集落剌激因子(m-csf)、神經(jīng)生長因子、甲狀旁腺素、胸腺素a-l、iib/iiia抑制劑、a-l抗胰蛋白酶、抗-rsv抗體、囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)(cftr)因子、脫氧核糖核酸酶(DNase)、殺菌性/滲透性(ards)增強(qiáng)蛋白、抗cmv抗體、白介素-1受體或其藥物學(xué)可接受的衍生物或鹽。干燥粉末的單位劑量的重量將根據(jù)存在的活性物質(zhì)、其治療活性、其毒理性特征、其在干燥粉末中存在的量以及技術(shù)人員已知的其他因素不同而變化。通常，活性物質(zhì)占干燥粉末制劑的約0.1重量％至約50重量％，余量為載體或任選的一種或多種其他材料。該載體包括SAE-CD和任選的一種或多種其他材料。為治療支氣管炎癥，皮質(zhì)甾類優(yōu)選為丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、或曲安奈德，并且配制為本文所述的濃度。依照Physician'sDeskReference,視藥物和疾病而定，皮質(zhì)甾類的每日劑量通常為約0.05-10mg。該活性物質(zhì)可以其中性形式、離子形式、鹽形式、堿性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非對映體形式、差向異構(gòu)體形式、異構(gòu)體形式、光學(xué)純形式、外消旋形式、溶劑化物形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、類似物形式、酯化形式、未酯化的形式或其它常見形式存在。本文中無論何時(shí)提到活性物質(zhì)，則所有可用的這些形式都包括在內(nèi)。本發(fā)明的制劑可以用于傳遞兩種或多種不同的活性物質(zhì)。本發(fā)明制劑可以提供活性物質(zhì)的特定組合。活性物質(zhì)的一些組合包括1)來自第一種治療類別的第一種藥物以及來自同一種治療類別的不同的第二種藥物；2)來自第一種治療類別的第一種藥物以及來自不同治療類別的不同的第二種藥物；3)具有第一類生物活性的第一種藥物以及具有大致相同生物活性的不同的第二種藥物；4)具有第一類生物活性的第一種藥物以及具有不同的第二類生物活性的不同的第二種藥物。本文記載了活性物質(zhì)的示例性組合。皮質(zhì)甾類如布地奈德可以與一種或多種其它藥物聯(lián)合給藥。這種其它藥物包括卩2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、D2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥?？膳c本文提供的組合物聯(lián)合應(yīng)用的p2-腎上腺素受體激動(dòng)劑包括但不限于沙丁胺醇(ocL(((l，l-Zl甲基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-l,3-苯二甲醇)、班布特羅(二甲基氨基甲酸5-(2-((l，l-二甲基乙基嵐基H-羥基乙基)-l,3-亞苯基酯)、比托特羅(4-甲基苯甲酸4-(2-((l,l-二甲基乙基)氨基)-l-羥基乙基)-l,2-亞苯基酯)、溴沙特羅(3-溴-oc-(((U-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-異噁唑甲醇)、異丙腎上腺素(4-(l-羥基-2-((l-甲基乙基-)氨基)乙基)-l,2-苯-二醇)、曲托喹酚(1，2,3,4-四氫-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基)-6,7-異喹啉二醇)、克侖特羅(4-氨基-3，5-二氯-a-(((l,l-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非諾特羅(5-(l-羥基-2-((2-(4-羥基苯萄-l-甲基乙基)氨基)乙基H，3-苯二醇)、福莫特羅(2-羥基-5-((lRS)-l-羥基-2-(((汛8)-2-(對-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R,R)-福莫特羅、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羥基-a-(((2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基-乙基廣基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4'-(1,6-己垸-二基)-雙(亞氨基(1-羥基-2，1-乙二基)))雙-1，2-苯二醇)、異他林(4-(1-羥基-2-((l-甲基乙基)氨基)丁基)-l，2-苯二醇)、異丙腎上腺素(4-(l-羥基-2-((l-甲基乙基)氨基)乙基)-1,2-苯二醇)、奧西那林(5_(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-l,3-苯二醇)、吡庫特羅(4-氨基-3，5-二氯-a-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特羅(0^-(((1,1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羥基-2,6-吡啶甲醇)、丙卡特羅(((^^)-(.+-.)-8-羥基-5-(1-羥基-2-((l-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(lH)-喹啉酮)、瑞普特羅((7-(3-((2-(3,5-二羥基苯基)-2-羥基乙基)氨基)-丙基)-3,7-二氫-1，3-二甲基-lH-嘌啉-2,6-二酮)、利米特羅(4-(羥基-2-哌啶基甲基)-l,2-苯二醇)、沙丁胺醇((,+-.)《1-(((1，1-二甲基乙基)氨萄甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特羅((.+-.)-4-羥基-011-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-l,3-苯二甲醇)、(R)-沙美特羅、特布他林(5-(2-((l，l-二甲基乙基)氨基)-l-羥基乙基H，3-苯二醇)、妥洛特羅(2-氯-oc-(((l，l-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羥基-5-((lR)-l-羥基-2-(]^-((化)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹諾酮鹽酸鹽)。多巴胺(D2)受體激動(dòng)劑包括但不限于阿樸嗎啡((r)-5，6,6a,7-四氫-6-甲基-禍-二苯并[^^喹啉-10，11-二醇)、溴隱亭((5'a)-2-溴-12'-羥基-2'-(1-甲基乙基)-5'-(2-甲基丙基)麥角烷(ergotaman)-3',6',18-三酮)、卡麥角林((8(3)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基像基-l)-6-(2-丙烯基)麥角靈-8-甲酰胺)、麥角乙脲(N'-((8-a-)-9,10-二-脫氫-6-甲基麥角靈-8-基)-N,N-二乙基脲)、培高利特((8-p-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麥角靈)、左旋多巴(3-羥基-L-酪氨酸)(L-tryrosine)、普拉克索((s)-4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2,6-苯并噻唑二胺)、鹽酸喹吡羅(反-(-)-4aR-4,4a,5,6，7,8,8a,9-八氫-5-丙基-lH-吡唑射3,4-g]喹啉鹽酸鹽)、羅匹尼羅(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5,6,7,8-四氫-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4,5-d]氮雜草-2-胺)?？捎糜诖颂幍钠渌喟桶稤2受體激動(dòng)劑公開于國際專利申請公開No.WO99/36095中?？捎糜诖颂幍目鼓憠A能藥包括但不限于異丙托溴銨、氧托溴銨、甲硝阿托品(atropinemethylnitrate)、硫酸阿托品、異丙托銨(ipratropium)、顛茄提取物、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲溴后馬托品、莨菪堿、異丙胺(isopri叩ramide)、奧芬那君、苯扎氯銨、噻托溴銨和格隆溴銨。在某些具體實(shí)施方案中，該組合物包含濃度為約5嗎/mL至約5mg/mL、或者約50昭/mL至約200嗎/mL抗膽堿能藥物，例如異丙托溴銨或噻托溴銨。在其它具體實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的組合物包含濃度為約83pg/mL或約167pg/mL的抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨和噻托溴銨。可用于此處聯(lián)合治療的其它活性成分包括但不限于IL-5抑制劑例如公開于美國專利No.5,668,110、No.5,683,983、No.5,677，280和No.5,654,276中的物質(zhì)；如美國專利No.6,136,603所公開的IL-5反義調(diào)節(jié)劑;米力農(nóng)(1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3,4'-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力農(nóng);如美國專利No.5,525,623所公開的類胰蛋白酶抑制劑；如美國專利No.5,691,336、No.5,877,191、No.5,929,094、No.5,750,549和No.5,780,467所公開的速激肽受體拮抗劑；白三烯受體拮抗劑如孟魯司特鈉(Singular,R-(E)]-l-[[[l-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基-]苯基]-3-[2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯蜀-丙基]硫]甲基]環(huán)丙垸乙酸單鈉鹽)；5-脂氧合酶抑制劑如齊留通(ZyfloTM,AbbottLaboratories,AbbottPark,111.)、抗-IgE抗體如XolairRTM(重組人源化的抗-IgE單克隆抗體(CGP51901;IGE025A;rhuMAb-E25)，Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,Calif.)本發(fā)明包括治療、預(yù)防或緩解一種或多種支氣管收縮性疾病(bronchoconstrictivedisorders)的癥狀的方法。所述方法還包括在本發(fā)明的組合物的同時(shí)、之前或之后給藥以如下(a)、(b)、(c)或(d)中的一種或多種(a)(32-腎上腺素受體激動(dòng)劑；(b)多巴胺(D2)受體激動(dòng)劑；(c)預(yù)防性治療藥物例如甾族化合物；或(d)抗膽堿能藥物。要治療、預(yù)防的支氣管收縮性疾病、或者其中的一種或多種癥狀需要緩解的支氣管收縮性疾病與哮喘有關(guān)，包括但不限于支氣管哮喘、過敏性哮喘和內(nèi)源性哮喘，例如遲發(fā)性哮喘(lateasthma)和氣道高反應(yīng)性；并且特別是在使用抗膽堿能藥的具體實(shí)施方案中，其它慢性阻塞性肺病(COPD)包括但不局限于慢性支氣管炎、肺氣腫、以及聯(lián)合性肺源性心臟病(繼發(fā)于肺部和呼吸系統(tǒng)疾病的心臟病)及肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大以及右心衰竭。COPD常常與吸煙、感染、環(huán)境污染以及職業(yè)性灰塵暴露有關(guān)?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明通過DPI裝置來給藥單位劑量的活性物質(zhì)的其他病癥和疾病包括骨質(zhì)疏松癥預(yù)防、Paget氏病、高血鈣、貧血癥、血友病、中性白細(xì)胞減少癥、骨髓嫁接/移植衰竭(BoneMarrowEngraft/TransplantFailur)、身材矮小癥、腎衰竭、血液凝固、I型和II型糖尿病、乙肝和丙肝、毛細(xì)胞白血病、卡博西肉瘤、多發(fā)性硬化癥、慢性肉芽腫病、腎癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、胃腸癌、尿崩癥、遺尿、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(LouGehrig'sDisease)、骨質(zhì)疏松癥、營養(yǎng)支持(NutritionalSupport)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化療佐藥、免疫缺陷疾病、血小板減少癥、真菌病、癌癥、高膽固醇血癥、外周神經(jīng)病、頑固性痢疾、反復(fù)性咽痛、囊性纖維化、呼吸道合胞病毒(RespiratorySyncytialVims)、慢性支氣管炎、哮喘、成人型呼吸窘迫綜合征、巨細(xì)胞病毒、卡氏月巿包子蟲月巿炎(Pneumocystiscarinipneumonia)、支氣管疫攣、支氣管哮喘、或偏頭痛。即使SAE-CD在本發(fā)明的干燥粉末制劑中可以是單獨(dú)的載體，但有可能向該制劑中加入其他的載體以進(jìn)一步提高其性能。這種其他載體包括乳糖(以任何已知的適于DPI給藥的形式存在)，以及單獨(dú)形式或組合形式的任何本領(lǐng)域已知可用于吸入給藥的賦形劑的標(biāo)準(zhǔn)糖類以及氨基酸載體。這些賦形劑通常是流動(dòng)相對自由流動(dòng)的顆粒狀固體，它與水接觸時(shí)不變稠也不聚合，當(dāng)作為分散粉末吸入時(shí)無毒性并且不會(huì)與藥物以不利地影響藥物所預(yù)期的生理作用的方式相互作用。在這方面特別有效的糖類賦形劑包括單糖和多糖。代表性的單糖包括諸如右旋糖(無水和一水合物；也稱之為葡萄糖和水合葡萄糖)、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨醇、山梨糖等糖類賦形劑。單糖容易公眾得到，例如，右旋糖可以從如Mallinckrodt，Inc.,ComProductsCo.,CPC(UK)Ltd.,和/或其他公司購得。甘露醇和山梨醇可以從ICIAmericas,Inc.,McKessonChemicalCo,，Merck.&Co.,AtlasChemicalIndustries(UK)Ltd.，禾口/或其他公司購得。代表性的二糖，例如乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖等可以從如McKessonChemicalCo.,AldrichChemicalCo.,Inc.,GreatWesternSugarCo.,和/或其他公司購得。代表性的三糖包括那些如棉子糖等易于商購獲得的糖。適當(dāng)?shù)陌被彷d體包括在標(biāo)準(zhǔn)藥物加工技術(shù)下形成粉末的任何天然存在的氨基酸，并包括非極性(疏水性)氨基酸和極性(不帶電荷、帶正電和帶負(fù)電)氨基酸，這種氨基酸是屬于藥用級并通常被美國食品和藥品管理局認(rèn)為是安全的(GRAS)。非極性氨基酸的典型實(shí)例包括丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和纈氨酸。極性、不帶電的氨基酸的典型實(shí)例包括胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、和酪氨酸。極性、帶正電的氨基酸的典型實(shí)例包括精氨酸、組氨酸和賴氨酸。帶負(fù)電的氨基酸的典型實(shí)例包括天冬氨酸和谷氨酸。其中甘氨酸為優(yōu)選。這些氨基酸通?？梢詮奶峁┧幱眉壍漠a(chǎn)品的公司購買得到，例如AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,Wis.或SigmaChemicalCompany,St.Louis,Mo。盡管并非必須，但本發(fā)明的制劑可包含抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑、本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于制劑防腐的其它賦形劑或其組合。在每次出現(xiàn)時(shí)，這些材料可以單獨(dú)包括在含活性物質(zhì)的顆?；蜉d體顆粒中。例如，該載體可以包括一種或多種這些材料并且含活性物質(zhì)的顆粒可以包含一種或多種這些材料。本文所使用的術(shù)語"助流劑"是指用于提高干燥粉末的流動(dòng)性的物質(zhì)。這種化合物包括但不限于例如硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、膠體二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸鈣、硅酸鎂、膠體硅、硅水凝膠及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。本文所使用的術(shù)語"抗氧化劑"是指能抑制氧化并從而用于預(yù)防制劑由于氧化過程而變質(zhì)的物質(zhì)。這種化合物包括但不限于例如丙酮、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鉀、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯(ascorbylpalmitate)、檸檬酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸(hypophophorousacid)、單硫代丙三醇、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、巰基乙酸、EDTA、噴替酸及焦亞硫酸鈉及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。本文所使用的術(shù)語"堿化劑"是指當(dāng)本發(fā)明的干燥粉末暴露于水中時(shí)用于提供堿性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機(jī)胺堿、堿性氨基酸以及三乙醇胺以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它堿化劑。本文所使用的術(shù)語"酸化劑"是指當(dāng)本發(fā)明的干燥粉末暴露于水中時(shí)用于提供酸性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、擰檬酸、富馬酸和其它a羥基酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它酸化劑。本文所使用的術(shù)語"緩沖劑"是指在暴露于不同pH值的介質(zhì)中時(shí)用于抵抗pH變化的化合物。在本組合物中使用緩沖劑以調(diào)節(jié)pH至約2到約8之間、約3到約7之間、約4到約5之間的范圍內(nèi)。通過控制干燥粉末的pH，可以使對呼吸道的刺激最小化。這種化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸鈉、脂肪酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸、甘氨酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、醋酸單鈉、碳酸氫鈉、三羥甲基氨基甲垸(Tris)、酒石酸鈉和檸檬酸鈉的無水和二水合物以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。其它緩沖劑包括檸檬酸/磷酸鹽混合物、醋酸鹽、巴比妥(barbital)、硼酸鹽、Bri加n-Robinson、二甲胂酸鹽、檸檬酸鹽、三甲基吡啶、甲酸鹽、馬來酸鹽、Mcllvaine、磷酸鹽、Prideaux-Ward、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽(Teorell-Stanhagen)、醋酸佛羅拿、MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸)、BIS-TRIS(雙(2-羥基乙基)亞氨基-三(羥基甲基)甲垸)、ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亞氨基雙乙酸)、ACES(N-(氨基甲?；谆?-2-氨基乙磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N'-雙(2-乙磺酸))、MOPSO(3-(N-嗎啉代)-2-羥基丙磺酸)、BIS-TRISPROPANE(1,3-雙(三(羥基甲基)甲基氨基)丙烷)、BES(N，N-雙(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-(N-嗎啉代)丙磺酸)、TES(N-三(羥基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、HEPES(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)、DIPSO(3-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基)-2-羥基丙磺酸)、MOBS(4-(N-嗎啉代)-丁磺酸)、TAPSO(3-(N-三(羥基甲基)甲基氨基)-2-羥基丙磺酸)、TRIZMA(三(羥基甲基氨基甲烷)、HEPPSO(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-羥基丙磺酸)、POPSO(哌嗪-N,N'-雙(2-羥基丙磺酸))、TEA(三乙醇胺)、EPPS(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(3-丙磺酸))、TRICINE(N-三(羥基甲基)甲基甘氨酸)、GLY-GLY(N-甘氨酰甘氨酸)、BICINE(N，N-雙(2-羥基乙基)甘氨酸)、HEPBS(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(4-丁磺酸))、TAPS(N-三(羥基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、AMPD(2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇)、和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。親水性聚合物可用以改善含有環(huán)糊精的制劑的性能。Loftsson已經(jīng)公開大量適于與(未衍生或衍生化的)環(huán)糊精組合應(yīng)用以提高環(huán)糊精的性能和/或性質(zhì)的聚合物。適宜的聚合物公開于:戶/wrmoz/e(2001),56(9),746-747;/"^77加'owa/Jowma/o/尸/zarwaceM"as(2001),212(1),29-40;Cyclodextrin:FromBasicResearchtoMarket,InternationalCyclodextrinSymposium,10th,AnnArbor,Ml,UnitedStates,May21-24，2000(2000),10-15(WackerBiochemCorp.:Adrian,Mich.);PCT國際專利申請公開No.WO9942111;泡畫z/e，53(11)，733-740(1998);P/z謹(jǐn).rec/mo/..，9(5),26-34(1997);透簡.5W.85(10)，1017-1025(1996);歐洲專利申請EP0579435;ProceedingsoftheInternationalSymposiumonCyclodextrins,9th,SantiagodeComostela,Spain,May31-June3,1998(l卿)，261-264(編輯Labandeira，J.J.Torres;Vila-Jato,J.L.KluwerAcademicPublishers,Dordrecht,Neth);泡畫5We"c^(1999),9(3),237-242;ACSSymposiumSeries(1999),737(PolysaccharideApplications),24-45;/Vzarwaco^/c"/ie^^7r/z(1998),15(11)，1696-1701;Z>wgZ)eve/o/7we///"^欣/<3/尸/z(ar廳^y(1998),24(4)，365-370;Joi/m"/尸/訓(xùn)證^/ay(1998)，163(1-2)，115-121;BookofAbstracts,216thACSNationalMeeting,Boston,August23-27(1998),CELL-016,AmericanChemicalSociety;Jo謹(jǐn)a/o/Co"的歸ie/醋e，(1997)，44/1(95-99);尸/7a削.(1997)14(11),S203;/"vest/g加've(9//^/w/附o/。gy<^WsMa/5We騰，(1996)，37(6),1199-1203;ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(1996)，23rd，453-454;Z>wg￡>eve/opwe"f朋d/"<i"WWa/P/7"削acy(1996),22(5)，401-405;ProceedingsoftheInternationalSymposiumonCyclodextrins,8th，Budapest,Mar.31-Apr.2,(1996),373-376.(編輯Szejtli,J.;Szente,L.Kluwer:Dordrecht,Neth.);P/zormace""ca/Sdewces(1996),2(6),277-279;五Mropea"/oMA7a/o/_P/zanw(3ceM//ca/Sc/ewces,(1996)4(SUPPL.),S144;ThirdEuropeanCongressofPharmaceuticalSciencesEdinburgh,Scotland,UK，9月15-17，1996;尸/wmozz'e,(1996),51(1),39-42;五欲JP/wra.(1996)，4(Suppl.)，S143;美國專利No.5,472,954和No.5,324,718;/她rw加V)加//owma/o/P/zarmacei^/cs(Netherlands),(Dec.29,1995)126,73-78;AbstractsofPapersoftheAmericanChemicalSociety,(02APR1995)209(1),33-CELL;五w,o/^"wJbw""o/^^SW朋c^y,(1994)2,297-301;尸/7"rw"ceM,/c"/iese"n:/2(NewYork),(1994)11(10),S225;/"/enraWcwa/Jbi/rwa/o/尸/7flnM(3cew"(^(Netherlands),(Apr11,1994)104,181-184;以及/"fema"owa/Jbwma/o/尸/zarm"cew"cs(1994),110(2)，169-77;其公開全文并入此處作為參考。其它適宜的聚合物為藥物制劑領(lǐng)域常用的公知賦形劑并包含于例如Aew/"gtowk/77<arw"cew"ca/iS"c/e/7ces，第/Si，AlfonsoR.Gennaro(編車葺),MackPublishingCompany,Easton,PA，1990，pp.291-294;AlfredMartin,JamesSwarbrick及ArthurCommarata,尸/z拜'ca/尸/za削"cyi%w'co/C77ew/cG//Vz>7cz)7/&sz'w/77arwacew//ca/Sdewces,第3版(Lea&Febinger,Philadelphia,PA,1983,pp.592-638);A.T.Florence及D.Altwood,CP/_>w/coc/zew/c(3/尸n'wcz)/eso//Vzarnwac乂第2斂,MacMillanPress,London,1988，pp.281-334。其公開全文并入此處作為參考。其它適宜的聚合物還包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如水溶性纖維素衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊糖、果膠、藻膠衍生物(如藻酸鈉)及瓊脂，以及多肽如酪蛋白和明膠。半合成聚合物包括纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、它們的混合醚例如羥丙基甲基纖維素和其它的混合醚例如羥乙基乙基纖維素和羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基纖維素及其鹽，特別是羧甲基纖維素鈉。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各種共聚物(例如卡波姆)。符合水溶性、藥物學(xué)可接受性及無藥理活性標(biāo)準(zhǔn)的其它的在此未提及的天然、半合成及合成聚合物同樣認(rèn)為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢詫⑷芙舛却龠M(jìn)劑加入到本發(fā)明的干燥粉末制劑中。溶解度促進(jìn)劑是能提高活性物質(zhì)在含水或潮濕的環(huán)境，如呼吸道內(nèi)壁中的溶解度的一種或多種化合物。適宜的溶解度促進(jìn)劑包括一種或多種有機(jī)溶劑、清潔劑、肥皂、表面活性劑及通常用在非胃腸道制劑中以提高特定物質(zhì)的溶解度的其它有機(jī)化合物。適宜的有機(jī)溶劑包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它溶劑。本文使用的術(shù)語"冷凍保護(hù)劑"是指用于在凍干期間保護(hù)活性物質(zhì)使之避免經(jīng)物理或化學(xué)降解的化合物。這種化合物包括但不限于例如二甲基亞砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員已知的其它化合物。增塑劑也可以用于本發(fā)明的制劑中以改良其性質(zhì)和特征。本文所用術(shù)語"增塑劑"包括能夠使本發(fā)明所用的聚合物或粘合劑塑化或軟化的所有化合物。增塑劑應(yīng)能夠使聚合物或粘合劑的熔點(diǎn)溫度或者玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)溫度(軟化點(diǎn)溫度)降低。諸如低分子量PEG的增塑劑通常使于其中包含它們的聚合物的平均分子量范圍更寬，由此降低其玻璃轉(zhuǎn)化溫度或軟化點(diǎn)。增塑劑通常還降低聚合物的粘度。增塑劑還有可能使本發(fā)明的滲透裝置產(chǎn)生一些特別有利的物理性質(zhì)。可用于本發(fā)明中的增塑劑包括例如但不限于低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有機(jī)分子、具有脂族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、二甘醇、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、擰檬酸酯型增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。這種增塑劑也可以包括乙二醇、1,2—丁二醇、2,3—丁二醇、苯乙烯二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其他的聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單乙基醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甘醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸乙?；』?、檸檬酸三乙基酯、檸檬酸乙?；一?、檸檬酸三丁基酯和甘醇酸烯丙基酯。所有這種增塑劑都可市售得到，例如Aldrich或SigmaChemicalCo。在該制劑中使用增塑劑的組合也是本發(fā)明所期望的并在本發(fā)明的范圍內(nèi)。PEG基增塑劑可市售得到或可以通過各種方法制備，例如尸o/jf^/z少/e"eg/jco/」C7^w/Ww5/0/neWca/(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中所公開的內(nèi)容，其全部內(nèi)容并入此處作為參考。本文使用的術(shù)語"矯味劑"是指用于使藥物制劑具有舒適的味且通常為氣味的化合物。示例性的矯味劑或食用香料包括合成調(diào)味油和調(diào)味芳香劑和/或天然油，來自植物、葉、花、果實(shí)等的提取物及其組合。它們還包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、和桂皮油。其他有用的矯味劑包括香草、柑桔屬植物油，包括檸檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚油以及果實(shí)精油，包括蘋果、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏等的精油。特別適用的矯味劑包括市售的橙、葡萄、櫻桃和泡泡糖矯味劑以及它們的混合物。矯味劑的量取決于多種因素，包括所希望的感官作用。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的需要矯味劑可以采用任意的量。特別的矯味劑是葡萄和櫻桃矯味劑以及柑桔屬植物矯味劑如橙矯味劑。本文所使用術(shù)語"甜味劑"是指用于使制劑具有甜味的化合物。這種化合物包括例如但不限于阿司坦帕、右旋糖、甘油、甘露醇、糖精鈉、山梨醇、果糖、高果糖玉米糖漿(highfructosecornsyrup)、麥芽糊精、三氯半乳蔗糖、蔗糖、本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員已知的其它材料及其組合。本文所使用術(shù)語"滲透促進(jìn)劑"是指增加活性物質(zhì)穿過組織的滲透的物質(zhì)或物質(zhì)組合?？梢园ㄔ诒局苿┲械臐B透促進(jìn)劑包括但不限于例如鈣螯合劑如EDTA、甲基化卩-環(huán)糊精和多聚羧酸(polycarboxylicacids);表面活性劑如月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、肉堿、肉堿酯、以及吐溫(tween);膽汁鹽如牛黃膽酸鈉；脂肪酸如油酸和亞油酸；以及非表面活性劑如AZONETM和二垸基亞砜；E-flux抑制劑(E-fluxinhibitors)如AVI71(AyMax,Inc.,SouthSanFrancisco,CA)，D-a-生育基(tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，以及薄荷油；殼聚糖和殼聚糖衍生物如N-甲基殼聚糖、N-三甲基殼聚糖、單-N-羧甲基殼聚糖、季胺化殼聚糖衍生物；SNAC(N-(8-[2-羥基苯甲?；?辛酸酯)和SNAD(N-[10-(2-羥基苯甲?；?氨基]-癸酸酯)(EmisphereTechnologies,Inc.,Tarrytown，NY);N-乙?；?a氨基酸；HEMISPHERE品牌傳遞劑；Gelucire44/14或維生素ETPGS;CARBOPOL934P;本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的其他物質(zhì)；及其組合。本文所使用的芳香劑為一種可以產(chǎn)生可覺察的香氣、氣味或臭味的相對易揮發(fā)的物質(zhì)或物質(zhì)的組合。示例性芳香劑包括那些通常被FD&C接受的物質(zhì)。"表面張力調(diào)節(jié)劑"是能夠調(diào)節(jié)本發(fā)明的組合物的表面性質(zhì)的材料或材料組合。表面張力調(diào)節(jié)劑可以包括表面活性劑、清潔劑或肥皂。它可以包括在載體顆粒、含活性物質(zhì)的顆?；騼烧咧小?密度調(diào)節(jié)劑"是包含在本發(fā)明的組合物中以增加或降低其密度的材料或材料組合。它可以包括在載體顆粒、含活性物質(zhì)的顆?；騼烧咧?。密度調(diào)節(jié)劑可以用于(根據(jù)需要)增加或降低載體的密度從而增加活性物質(zhì)從載體中分散。同樣，密度調(diào)節(jié)劑可以用于(根據(jù)需要)分別降低或增加含活性物質(zhì)的顆粒的密度。"揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑"是加入以調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的揮發(fā)性的材料或材料組合。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑增加活性物質(zhì)的揮發(fā)性。在另一個(gè)具體實(shí)施方案和中，揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑降低活性物質(zhì)的揮發(fā)性。本文使用的術(shù)語"穩(wěn)定劑"是指用于穩(wěn)定治療物質(zhì)抵抗會(huì)降低所述物質(zhì)的治療活性的物理、化學(xué)或生化過程的化合物。合適的穩(wěn)定劑包括但不限于例如白蛋白、唾液酸、肌酸軒、甘氨酸和其它的氨基酸、煙酰胺、乙酰色酮酸鈉(sodiumacetyltryptophonate)、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉和糖精鈉以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它穩(wěn)定劑。本文使用的術(shù)語"膨脹劑"是指用于使冷凍產(chǎn)品膨脹和/或在凍干期間用于協(xié)助控制制劑的性質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于例如葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯垸酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亞砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸鈣及本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)理解，在藥物制劑領(lǐng)域使用的化合物通常具有多種功能或目的。因此，如果這里提及的化合物僅僅提到1次、或用于定義此處的超過1個(gè)的術(shù)語，其目的或功能不應(yīng)當(dāng)理解為僅僅限于所提及的目的或功能。本發(fā)明制劑中含有的活性物質(zhì)可以其藥物學(xué)可接受的鹽的形式存在。本文所使用的"藥物學(xué)可接受的鹽"是指所公開化合物的其中活性物質(zhì)根據(jù)需要通過與酸或堿反應(yīng)形成離子結(jié)合對予以修飾的衍生物。藥物學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括所形成的例如來自無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。適宜的無毒鹽包括源自如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它無機(jī)酸的鹽。所述鹽可以由有機(jī)酸制備，如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它有機(jī)酸。本發(fā)明的藥物學(xué)可接受的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法自含有堿性或酸性基團(tuán)的母體活性物質(zhì)合成。其它的適宜的鹽的清單參見iew/wgtow's尸/^macew"W5We"ces,第17版,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985，其相關(guān)的公開內(nèi)容并入此處作為參考。短語"藥物學(xué)可接受的"用于本文中指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于同人類及動(dòng)物的組織接觸而不會(huì)導(dǎo)致過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)、或其它問題或并發(fā)癥同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。本文使用的術(shù)語"患者"或"對象"是指恒溫動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物如貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、羊和人。本發(fā)明的制劑將包含有效量的活性物質(zhì)。術(shù)語"有效量"是指足以引發(fā)需要的或理想的反應(yīng)的活性物質(zhì)的量或數(shù)量，或者換句話說，是指當(dāng)向?qū)ο蠼o藥時(shí)足以引起明顯的生物學(xué)反應(yīng)的量。參考上面的描述和以下實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠無需過多試驗(yàn)即可實(shí)現(xiàn)如所要求保護(hù)的本發(fā)明。參考下面的詳述制備本發(fā)明制劑的某些方法的實(shí)施例，將能夠更好地理解前面的描述。參考這些實(shí)施例都是用于解釋目的。以下實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被理解為窮舉性的，其只是本發(fā)明包含的許多具體實(shí)施方案中的一小部分。實(shí)施例實(shí)施例1本發(fā)明的示例性制劑是根據(jù)下列通用方法制備。方法A將含環(huán)糊精的固體組合物與含活性物質(zhì)的固體組合物混合直至均勻。將該材料保存在氣候受控制的環(huán)境中以使其暴露在過量的濕氣中的可能性降到最低。含環(huán)糊精和含活性物質(zhì)的組合物包含低于約10重量％的水。該操作優(yōu)選但任選是在無水或者基本無水(小于30%，20%或者10%R.H.)的氣氛中進(jìn)行。這兩種組合物的混合也可以同時(shí)包括其研磨過程或者研磨可以作為單獨(dú)的操作步驟來進(jìn)行。例如，含環(huán)糊精的組合物和含活性物質(zhì)的組合物在混合前分別單獨(dú)地研磨。混合完成后，將干燥粉末制劑任選地分裝在單獨(dú)的DPI裝置的儲器中，并且密封。該過程可在真空或者正壓力下進(jìn)行。方法B將包含環(huán)糊精的顆粒載體研磨并任選地過篩以得到理想的粒徑分布。將包含活性物質(zhì)的顆粒組合物研磨并任選地過篩以得到理想的粒徑分布。將所得的兩種材料在固體混合器中混合直至均勻以優(yōu)化載體和包含活性物質(zhì)的顆粒的結(jié)合從而形成本發(fā)明的干燥粉末。之后將干燥粉末裝入各個(gè)單獨(dú)的DPI裝置的儲器中，并且密封。該過程是在基本無水的氣氛中并任選地在惰性氣體吹掃下進(jìn)行。方法C乳糖和Captiso1⑧(SAE-CD;SBE7-卩-CD)混合物是以lg為一批，每批包含2重量％的微粉化的藥物來制備。預(yù)混合物(pre-blend)是利用幾何稀釋通過在玻璃小瓶中用小刮鏟混合藥物和載體來制備。預(yù)混合物是利用Turbula混合器(GlenMms，NJ)來混合。將預(yù)混合物在最大轉(zhuǎn)速下混合10分鐘。利用自各混合物中隨機(jī)樣品(5x20mg)來檢測混合物的均一性。利用UV分析來確定各樣品的藥物含量。測定平均藥物含量、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。實(shí)施例2含SAE-CD的載體的制備。方法A如下由泡沫得到SAE-CD載體。提供SAE-CD在水中的溶液并任選地將惰性氣體鼓泡通過該溶液。該溶液應(yīng)該具有足夠稠的粘度以允許形成泡沫。通常，SAE-CD是以大約10重量％至80重量％，或20%至70重量％，或30%至65重量％的濃度存在。將該溶液置于配備攪拌器的冷凍儀中。(示例性的儀器為ELECTROFREEZEModel3OTN-CAD-132。)當(dāng)攪拌泡沫混合物時(shí)，它在儀器中逐漸凍結(jié)以形成凍結(jié)的泡沫。之后將凍結(jié)的泡沫脫水，例如通過冷凍干燥(凍干)，以形成易脆的多孔材料，將其磨碎以得到粒徑在適當(dāng)范圍內(nèi)的載體。方法B通過在下列FSD-16流體噴霧干燥裝置中噴霧附聚來制備SAE-CD載體。在利用噴霧系統(tǒng)壓力噴口的FSD-16中在噴霧壓力1,500-2,000psig下附聚含20.1-49.8%固體的若干Captisol⑧溶液。操作條件是進(jìn)口/出口溫度為210-250/83-100°C、流化床進(jìn)口溫度為80-100。C且流化產(chǎn)品層溫度為67-87。C。在單次運(yùn)行期間檢測噴嘴和椎腔(chambercone)的細(xì)粉回料(Finesreturn)。干燥氣流是用電加熱。包含SAE-CD的進(jìn)料溶液是通過在進(jìn)料箱中在加熱和攪拌下向所需量的水中加入粉末狀成分來制備。最終的進(jìn)料配制品的粘度為11-32cps。在所有運(yùn)行期間獲得典型的FSD附聚物。對產(chǎn)品進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其具有175-277微米的中位徑、3.17-5.19%的殘留揮發(fā)物(水分)以及0.34-0.55g/cc的堆密度。方法C通過以下替代方法由泡沫制備SAE-CD載體。將包含SAE-CD的水溶液(30重量％)用氮?dú)獯祾?，并在ELECTROFREEZE30TN-CAD-132組合冷凍器/攪拌器中加工形成凍結(jié)的泡沫。之后將該泡沫凍干形成易脆的多孔玻璃顆粒(particulateglass)。將玻璃顆粒通過40目篩。將過篩保留下來的材料在TURBULA滾動(dòng)混合器中進(jìn)行磨碎直至其全部通過40目篩。該材料的含濕量為3.4%并且靜電荷量為約-6.5nC/g。之后在30%R.H.、環(huán)境溫度下平衡大約24小時(shí)，以將靜電降低至約-2.5nC/g。方法D通過以下替代方法由泡沫制備SAE-CD載體。在配有至少一個(gè)加熱鼓的轉(zhuǎn)鼓式千燥器(例如購自BUFLOVAKLLC,Buffalo,NY)中處理包含SAE-CD和任選的一種或多種其他材料的水溶液。當(dāng)在真空狀態(tài)下將溶液倒入鼓中時(shí)，溶液變成泡沫，水自其中蒸發(fā)，留下含濕量低(低于10重量0/0的易脆泡沫(或薄片)。之后將泡沫從鼓的表面刮除。然后如本文所詳述將干燥泡沫磨碎得到預(yù)期的粒徑范圍。真空鼓式干燥器可以是單鼓或雙鼓干燥器。它必須具有至少一個(gè)內(nèi)置加熱鼓。根據(jù)干燥器所使用的結(jié)構(gòu)，它可以采用不連續(xù)、半連續(xù)或連續(xù)的方式運(yùn)行。SAE-CD在進(jìn)料溶液中的重量百分比可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以提供所需的溶液粘度、操作性能或產(chǎn)品質(zhì)量。改變進(jìn)料溶液的粘度可以改變泡沫層的厚度。將水溶性有機(jī)溶劑如醇或醚任選地加入到進(jìn)料溶液中。在進(jìn)料溶液中任選地包括水不溶性材料。在水蒸發(fā)之前，該SAE-CD溶液任選地通過暴露在真空下和/或以惰性氣體處理來進(jìn)行脫氣。"脫氣"是指溶液中存在的空氣或氣體的濃度降低。實(shí)施例3測定干燥粉末制劑、含活性物質(zhì)的制劑以及含SAE-CD的載體的粒徑分布。利用在15psi運(yùn)行的干燥粉末喂飼器(Malvem，PS40,Malvern,UK)通過激光衍射(Malvern，2600c，Malvem，UK)來確定乳糖、麥芽糊精和Captisol⑧的粒徑分布。利用500次檢測器掃描(detectorsweep)對粉末取樣以達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)真實(shí)性。對模糊值進(jìn)行監(jiān)控以保證獲得足夠的數(shù)據(jù)。使用300mm焦距的檢測器鏡頭以提供5.8—564mm的粒徑范圍。由Cydex利用Horiba儀器進(jìn)行其他激光衍射粒徑測量。下表所示為根據(jù)實(shí)施例2的方法A制備的示例性SAE-CD載體的粒徑分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例4測定干燥粉末制劑、含活性物質(zhì)的制劑以及含SAE-CD的載體的含濕量。含濕量是通過KarlFisher或濕氣平衡法測定。濕氣平衡利用MettlerToledoLJ16濕氣平衡(MettlerToledo,ColumbusOH)來確定當(dāng)粉末經(jīng)紅外線加熱時(shí)所選的粉末樣品的失重。稱量樣品(每個(gè)樣品大約1g)，并隨后進(jìn)行加熱程序105。C加熱30分鐘。在該程序結(jié)束時(shí)計(jì)算失重百分比。實(shí)施例5測定含SAE-CD的載體的形態(tài)學(xué)(例如表面粗糙)。通過電子掃描顯微鏡(SEM)直觀地測定載體顆粒的表面形態(tài)學(xué)。利用雙面膠將樣品粘附在樣品柱上，用鈀/金涂敷并利用十千伏(kV)的電勢差進(jìn)行觀察。實(shí)施例6測定含SAE-CD的載體的流動(dòng)性和微流動(dòng)性。粉末系統(tǒng)的流動(dòng)性是利用靜態(tài)和動(dòng)態(tài)兩種方法測定(Carr氏可壓性指數(shù)、靜態(tài)休止角、振動(dòng)刮刀(Vibratingspatula)-應(yīng)變儀試驗(yàn)、以及轉(zhuǎn)鼓)。靜態(tài)休止角將漏斗置于環(huán)架上并設(shè)定一定的高度使漏斗的底部比一張方格紙高出2英寸。塞住漏斗底部并向漏斗中裝入粉末。釋放粉末并測定所得錐體的底面和高度。利用下式確定靜態(tài)休止角。其中a是休止角，h是椎體高度且b是底面直徑。Carr氏可壓性指數(shù)通過將粉末倒入10mL量筒中測定堆密度。記錄粉末的體積和重量以確定質(zhì)量/單位體積(g/mL)。為了確定拍實(shí)密度，將量筒每2秒墜下1英寸的高度落到木制表面，直至粉末的高度不再變化。粉末的體積和重量用于確定質(zhì)量/單位體積(g/mL)。數(shù)據(jù)表示為Carr氏可壓性指數(shù)。振動(dòng)刮刀采用振動(dòng)刮刀法確定在比轉(zhuǎn)鼓實(shí)驗(yàn)中更高能量的流動(dòng)條件下的粉末動(dòng)態(tài)流動(dòng)性。振動(dòng)刮刀儀器是一種粉末流動(dòng)測量裝置，用來獲得粉末流動(dòng)的質(zhì)量對時(shí)間曲線。粉末從振動(dòng)刮刀(MettlerLV3，MettlerToledo，ColumbusOH)流向粉末收集表面，導(dǎo)致安放在收集表面上方和下方的半導(dǎo)體應(yīng)變儀(MicronInstruments,SimiValleyCA)的阻抗偏移和變化。在放大(BP-3629,BurrBrown，TucsonAZ)差分電壓之后，通過PC數(shù)據(jù)采集模塊(DI-170,DataqInstruments,AkronOH)采集質(zhì)量數(shù)據(jù)樣本。數(shù)據(jù)采集率可以由使用者在l一400Hz范圍內(nèi)進(jìn)行選擇。通過以Matlab(TheMathworks,NatickMA)環(huán)境(higuchigui.m)編寫的圖形用戶界面(GUI)控制過濾控制和后續(xù)的步長分析。時(shí)間分形維數(shù)常規(guī)程序(routine)采用了對確定時(shí)間序列的分形維數(shù)的Higuchi's方法的改進(jìn)方法。該常規(guī)程序反復(fù)跨步通過流動(dòng)曲線，并利用從某時(shí)間的數(shù)據(jù)點(diǎn)到曲線的半數(shù)數(shù)據(jù)點(diǎn)的步長來計(jì)算曲線長度。該分形維數(shù)是通過線性最小二乘回歸法由Richardson圖的線性部分的斜率來確定，其中將曲線長度的對數(shù)對步長的對數(shù)作圖。該分形維數(shù)是利用對各粉末樣品的三次粉體流動(dòng)系列來計(jì)算。分形維數(shù)是取三次不同分形維數(shù)測定結(jié)果的平均數(shù)。這三次測定結(jié)果是采用流動(dòng)開始和結(jié)束點(diǎn)、開始到中間以及中間到結(jié)束取得。使用這種方法是為了減少數(shù)據(jù)系列中任何特殊的不規(guī)則部分的影響。轉(zhuǎn)鼓利用微晶轉(zhuǎn)鼓裝置來分析動(dòng)態(tài)條件下的粉末流動(dòng)特征。將30ml的Captisol(Lot#02047)樣品(樣品大小是用體積表示)置于鼓架上且鼓的轉(zhuǎn)動(dòng)速度為每分鐘2轉(zhuǎn)。由于流動(dòng)模式不適于算法，因而未進(jìn)行定量分析。實(shí)施例7測定含SAE-CD的載體和含活性物質(zhì)的組合物的靜電荷量。利用法拉第筒(FaradayCage)儀器來測定靜電荷量，其確定在粉末流到導(dǎo)電的表面期間電勢差隨時(shí)間的變化。將樣品稱重并從最初的容器中轉(zhuǎn)移到涂敷蠟的稱量紙上。將它們置于振蕩刮刀上(設(shè)定為最大振蕩水平)。刮刀的角度設(shè)定為恒定角度(30度)。將粉末分配至連接到靜電計(jì)上的法拉第筒內(nèi)。利用Windaq界面和PC計(jì)算機(jī)以240Hz下取樣進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。測定靜電消除曲線下面積(電壓x時(shí)間)并由設(shè)備的已知電阻來計(jì)算電荷量(nC/g)。實(shí)施例8測定含SAE-CD的載體從含活性物質(zhì)的組合物中的分散(分離)。藥物從模型載體系統(tǒng)的分散是利用若干種帶雙級液體碰撞取樣器(twin-stageliquidimpinger)或八級非活性串聯(lián)式碰撞取樣器的系統(tǒng)(標(biāo)準(zhǔn)霧沫管和吸入器裝置)進(jìn)行評價(jià)。雙級液體碰撞取樣器研究利用液體撞擊器裝置來確定混合在乳糖和Captisol⑧中的沙丁胺醇的體外氣霧劑分散。將撞擊之前于噴口處測定的60L/min的氣流速率實(shí)施5秒鐘。用于分散研究的吸入器裝置是Rotahaler(GlaxoSm池Kline,RTP)和Inhalator(BoehingerIngelheim,Germany)。將粉末以20mg的劑量裝入硬明膠膠囊中。串聯(lián)碰撞(Cascadeimpaction)體外氣霧劑分散效率是利用八級非活性串聯(lián)式碰撞取樣器(Graseby-Andersen,GA)來確定。在啟動(dòng)吸入器之后以在撞擊之前于噴口處測定的60L/min的氣流速率實(shí)施10秒鐘。在60L/min時(shí)各級的理論空氣動(dòng)力學(xué)截止直徑(Theoreticalaerodynamiccut-offdiameter)如下表中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>各個(gè)碰撞盤預(yù)先涂敷1%重量/體積的硅油在己垸中的溶液，并在碰撞之前干燥。預(yù)分離器中含有10mL的蒸餾水。碰撞之后，吸入器、進(jìn)料口(throat)和預(yù)分離器、各個(gè)碰撞盤和各級均用蒸餾水沖洗。收集沖洗液并確定藥物含量(n-3)。在每次碰撞之前測量周圍環(huán)境的溫度和相對濕度。用于分散研究的吸入器裝置是Rotahaler(GlaxoWellcome,RTP，NC)禾口Inhalator(BoehingerIngelheim,Germany)。制劑利用在載體混合物中的2重量％的藥物進(jìn)行測試。以20mg的粉末劑量將粉末裝入硬明膠膠囊中(3號，EliLilyandCo"IN)?；厥談┝?RD)定義為收集的藥物顆粒的總質(zhì)量。噴射劑量(ED)定義為以RD的百分比表示的從吸入器中傳遞出來的顆粒的質(zhì)量。細(xì)粒質(zhì)量(FPM)定義為空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于4!im的分散顆粒(沉積在2級和更低級的顆粒)的質(zhì)量。細(xì)粒分?jǐn)?shù)(FPF)定義為以RD的百分比表示的空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于4]iim的分散顆粒(沉積在2級和更低級的顆粒)的質(zhì)量。質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)中位徑是以第50個(gè)百分點(diǎn)的質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布來計(jì)算。幾何標(biāo)準(zhǔn)差(geometricstandarddeviation,GSD)是以在第84個(gè)百分點(diǎn)到第50個(gè)百分點(diǎn)的粒徑的比值，假定呈對數(shù)正態(tài)分布。MMAD和GSD是利用Excel模版由累積質(zhì)量分布隨空氣動(dòng)力學(xué)直徑的對數(shù)變化的圖中的線性范圍(第16至第84個(gè)百分點(diǎn))來確定。利用最小二乘回歸法進(jìn)行線性回歸。實(shí)施例9用于對比評價(jià)的材料利用以不同形式存在的乳糖單水合物所收到的散裝粉末，45-75^trn、75-125,的過篩后的部分。使用了乳糖單水合物(MallinckrodtNF,非噴霧干燥；批號6270KVMK)。利用振動(dòng)篩分儀(SieveShaker)(Vibratory3-InchSieveShaker,ModelSS-5,GilsonCompanyInc.,Worthington，OH)制備45—75pim的粒徑部分。將30g的粉末荷載置于篩頂部并進(jìn)行輕拍模式2小時(shí)。組合并混后多次篩分操作。使用了單一的麥芽糊精(MaltrinQD500M,GrainProcessingCorporation,批號M9424790)實(shí)施例10用DPI裝置評價(jià)SAE-CD和活性物質(zhì)的不同的混合物。由三種不同的分散裝置來實(shí)施分散研究Rotahalor、Inhalator、控制流速/壓降的標(biāo)準(zhǔn)霧沫管。用于分散研究的吸入裝置是Rotahalor(GlaxoWellcome,RTP)禾卩Inhalator(Boehringer-Ingelheim)。將粉末以20mg的劑量裝入硬明膠膠囊中。如下表所示，所使用的裝置是低阻抗吸入器(Rotahaler)和高阻抗吸入器(Inhalator)的實(shí)例。表普通DPI裝置中測量的壓降的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實(shí)施例11利用PerkinElmerDSC6實(shí)施差示掃描量熱法(Differentialscanningcalorimetry)。受試樣品是來自Captisol⑧噴霧干燥批量(批號CY3A02047)。將樣品用鋁鍋緊密地(hermitically)密封(樣品重量介于5—10mg)。加熱程序如下1、在80.00攝氏度維持1.0min2、以30攝氏度/分鐘的速度從80攝氏度加熱至300攝氏度3、恢復(fù)到進(jìn)樣溫度利用PEPyris軟件計(jì)算峰值溫度、峰面積和焓。實(shí)施例12利用多點(diǎn)BET在Micromeritics(Norcross,GA)表面分析儀上進(jìn)行表面積分析。所使用的凈化氣體是70/30的氮?dú)?氦氣混合物或氪。樣品進(jìn)行脫氣至少30分鐘。實(shí)施例13堆密度是通過將粉末倒入10mL量筒中進(jìn)行測定。記錄粉末的體積和重量以確定質(zhì)量/單位體積(g/mL)。為了確定拍實(shí)密度，將量筒每2秒墜下1英寸的高度落到木制表面直至粉末的高度不再變化。粉末的體積和重量用于確定質(zhì)量/單位體積(g/mL)。數(shù)據(jù)表示為Carr氏可壓性指數(shù)%可壓性=f拍實(shí)H2t密度)J畫、拍實(shí)密度J實(shí)施例14實(shí)施熒光光譜法(spectrofluorometric)或UV/vis法來測定硫酸沙丁胺醇。利用蒸餾水作為溶劑來制備標(biāo)準(zhǔn)品和樣品溶液。熒光吸收(LuminescenseSpectrometer,PerkinElmer,Norwalk，CT)是在230nm白勺激發(fā)波長aex)和310nm的發(fā)射波長aem)下測定。激發(fā)和發(fā)射都釆用2.5nm的縫隙寬度。使用石英玻璃比色池(lcm路徑長度)。UV吸光度是在230nm的吸收波長下測定。獲得了線性校正曲線(r2>0.99)。實(shí)施例15適于用DPI裝置給藥的干燥粉末制劑包含一種或多種活性物質(zhì)、根據(jù)實(shí)施例2(方法A)制備的SAE-CD載體、以及任選的一種或多種選自以下組中的賦形劑抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑或其組合。以下參數(shù)注釋如下。1-一種或多種賦形劑包括在載體組合物或活性物質(zhì)組合物中。2-該SAE-CD載體包含通式1的SAE-CD化合物或其混合物。3-該SAE-CD載體源自SAE-CD泡沫。4-該SAE-CD載體具有在37—125微米范圍內(nèi)的中值粒徑。5-該活性物質(zhì)組合物的中值粒徑低于37微米或在約IO微米或更低范圍內(nèi)。6-該載體的含濕量低于10重量％。7-該載體的靜電荷量為-1.4到-3.7nC/g。8-盡管其可含有一定的粗糙，但所述載體具有基本光滑的表面。9-該載體顆粒已通過420微米篩。實(shí)施例16適于用DPI裝置給藥的干燥粉末制劑包含一種或多種活性物質(zhì)，包括選自選自以下組中的SAE-CD的SAE-CD載體SME-p-CD、SEE-卩-CD、SPE-卩-CD、SBE陽卩-CD、SPtE-卩-CD、SHE陽卩-CD、SME-oc-CD、SEE-a垂CD、SPE-a-CD、SBE-a-CD、SPtE-a誦CD、SHE-a-CD、SME卞CD、SEE-丫-CD、SPE卞CD、SBE卞CD、SPtE-Y-CD、以及SHE-，CD，以及任選的一種或多種選自以下組中的賦形劑抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑或其組合。該SAE-CD載體構(gòu)成制劑的約50%—99.9重量。％，并且具有低于420微米的中位徑。含活性物質(zhì)的顆粒的中值粒徑介于約0.1到10微米之間。該載體具有約1.5到2.9的跨度，并且該載體已通過以下方法制備形成泡沫、將泡沫脫水形成固體、以及磨碎固體以形成顆粒載體。用于載體中的SAE-CD具有在約1到12范圍內(nèi)的平均DS。實(shí)施例17適于用DPI裝置給藥的干燥粉末制劑包含包含一種或多種活性物質(zhì)的第一種含活性物質(zhì)的顆粒狀粉末組合物；以及包含SAE-CD和任選的一種或多種任選的賦形劑的第二種顆粒狀粉末載體組合物，其中第一種和第二種顆粒組合物均勻混合。該載體組合物構(gòu)成制劑的約50%—99.9重量。％，并且具有低于420微米的中位徑。含活性物質(zhì)的組合物的中值粒徑介于約0.1到10微米之間。該載體具有約1.5到2.9的跨度。第一種顆粒組合物具有多于約-2nC/g的靜電荷量，而第二種顆粒組合物具有約0到-1.5范圍內(nèi)的靜電荷量。實(shí)施例18除具有下述例外外，根據(jù)實(shí)施例17制備適于用DPI裝置給藥的干燥粉末制劑。第一種顆粒組合物具有在約-2到-0.5nC/g范圍內(nèi)的靜電荷量，而第二種顆粒組合物具有在約-0.5到-2范圍內(nèi)的靜電荷量。實(shí)施例19除具有下述例外外，根據(jù)實(shí)施例17制備適于用DPI裝置給藥的干燥粉末制劑。第一種顆粒組合物具有在約0.5到-0.5nC/g范圍內(nèi)的靜電荷量，而第二種顆粒組合物具有在約-2到2范圍內(nèi)的靜電荷量。實(shí)施例20根據(jù)本發(fā)明制備包含通式1或通式2的SAE-CD和任選的一種或多種賦形劑的干燥粉末顆粒載體組合物，以具有如下性質(zhì)a)低于420微米的中值粒徑，和/或中值粒徑在約37到125或約10到300微米范圍內(nèi)；b)靜電荷量為-1.4到-3.7nC/g，2至IJ-1.5nC/g，或2至lj-3.7nC/g;c)含濕量為10重量％或更低；以及d)跨度任選地為約1.5到2.9;e)Carr氏指數(shù)任選地為約10%到40%的可壓性。f)靜態(tài)休止角任選地為約28到45度；g)分形維數(shù)分析任選地為約1.00到1.31。下列術(shù)語如以下詳述定義。術(shù)語粘附、粘附力(Adhesion,Adhesiveforces)附聚物(Agglomerate)聚集體(Aggregate)休止角BET堆密度Carr氏指數(shù)CDCFC內(nèi)聚、內(nèi)聚力(Cohesion,Cohesiveforces)解聚作用(Deaggregation)分散DPIDSC八級串聯(lián)式碰撞取樣器噴射劑量夾帶(Entrainment)細(xì)粒質(zhì)量流化FPDFPFFPM分形維數(shù)GSDHFA吸入器阻抗KFg義粘附和粘附力是指不同材料的顆粒間的相互作用。融合在一起充當(dāng)更大顆粒的顆粒集合。聚集在一起但并不化學(xué)鍵合或融合在一起的顆粒集合。堆積后測量的粉末表面和水平面之間的角度用于計(jì)算表面積材料的II型吸附等溫線的源自Bmnauer、Emmett和Teller的表達(dá)堆積粉末的質(zhì)量除以堆體積粉末總體流動(dòng)性質(zhì)的量度。參見39-40頁的說明和方程環(huán)糊精含氯氟烴推迸劑內(nèi)聚是指相同材料的顆粒之間的相互作用將聚集體(參見聚集體)分裂為更小的顆粒或顆粒集合的過程用于描述可用于吸入的細(xì)粒產(chǎn)生的術(shù)語千燥粉末吸入器差示掃描量熱法空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分析儀由裝置中發(fā)射出來的藥物的質(zhì)量，即，回收劑量減去從裝置中回收的質(zhì)量參見流化參見細(xì)粒劑量，F(xiàn)PD.是指流體一固體相互作用，其中固體顆粒被流體流(通常是氣體)提升并攪動(dòng)。當(dāng)流化的低端，固體顆粒的性質(zhì)與沸騰的液體相似。在另一種極端，顆粒被完全懸浮在流體流中并被其帶走(夾帶)細(xì)粒劑量，從空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分析法中回收的粒徑低于6.4(液體撞擊器研究)或5pm(串聯(lián)式碰撞器研究)的藥物的質(zhì)量細(xì)粒分?jǐn)?shù)，低于6.4(液體撞擊器研究)或5fim(串聯(lián)式碰撞器研究)的噴射劑量的分?jǐn)?shù)細(xì)粒質(zhì)量是指物體對測量比例的性質(zhì)。微流是通過分形維數(shù)定量。幾何標(biāo)準(zhǔn)差，當(dāng)用對數(shù)正態(tài)分布擬合粒徑數(shù)據(jù)時(shí)用于描述分布寬度。它是值大于1的無量綱值。氫氟烷烴推進(jìn)劑干燥粉末吸入器的空氣流阻。是指吸入器幾何學(xué)內(nèi)的最小節(jié)流面積(orificesize)，且與剪切力和湍流成正比。KarlFisher分析術(shù)語LDMDI微流MMAD單分散(monodisperse)nCNDpMDI多分散性(Poly-dispersity)回收劑量(RD)可呼吸的(Respirable)粗糙SASDSEM滾圓法(spheronization)拍實(shí)密度三元共混物/成分摩擦起電湍流雙級液體碰撞取樣器定義激光衍射刻度劑量吸入器(metereddoseinhaler)。或更準(zhǔn)確地定義為推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的刻度劑量吸入器規(guī)模低于總體流的粉末流。質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)中位徑是代表基于質(zhì)量的空氣動(dòng)力學(xué)直徑的分布中值。就粒徑而言，是指具有均勻粒徑的顆粒組納庫侖，電荷量度量標(biāo)準(zhǔn)未測定加壓刻度劑量吸入器就粒徑而言，是指粒徑范圍廣的顆粒組從空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分析實(shí)驗(yàn)回收的藥物劑量的質(zhì)量通常是指顆粒處于將潛在地導(dǎo)致其沉積在肺部的外圍區(qū)域的"可呼吸范圍"或者處于空氣動(dòng)力學(xué)粒徑范圍(l-5pm)。注意體外空氣動(dòng)力學(xué)粒徑結(jié)果并非必然推出顆粒是或不是可呼吸的。顆粒或材料表面的表面粗糙度的定性描述。噴霧聚集的(當(dāng)涉及一類SAE-CD粉末時(shí))，或表面積標(biāo)準(zhǔn)差掃描電子顯微鏡將材料制成球形的方法堆積粉末的質(zhì)量除以堆積粉末的體積(通過垂直拍打壓緊粉末之后)用于DPI制劑的調(diào)査性研究中，其中通過加入第三種成分(通常為細(xì)粒徑)來調(diào)整(通常是減少)藥物和載體顆粒的相互作用在原料運(yùn)動(dòng)期間因摩擦力產(chǎn)生電荷當(dāng)流體緩慢平穩(wěn)地流動(dòng)時(shí)，流動(dòng)稱之為層流?？焖倭鲃?dòng)時(shí)，流體的慣性克服流體的摩擦力從而產(chǎn)生湍流。當(dāng)流體以這種方式流動(dòng)時(shí)，它以旋轉(zhuǎn)且漩渦(旋渦)形式流動(dòng)。當(dāng)流體湍流較高時(shí)比層流時(shí)更拖沓(moredrag)?？諝鈩?dòng)力學(xué)粒徑分析儀上述是對本發(fā)明特定具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述。應(yīng)意識到盡管為了解釋目的于此處描述了本發(fā)明的特定具體實(shí)施方案，但在不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍的情況下，可以存在許多改變。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求書的限制。本文公開和要求保護(hù)的所有具體實(shí)施方案可以根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容來實(shí)施和執(zhí)行而無需進(jìn)行過多的試驗(yàn)。權(quán)利要求1、一種可吸入的可分散的干燥粉末制劑，其包括a.包含適于用DPI通過吸入向?qū)ο蠼o藥的活性物質(zhì)的粉末狀活性物質(zhì)組合物；以及b.包含SAE-CD的可分離的粉末狀載體，其中所述載體存在的量足以有助于所述活性物質(zhì)從DPI中釋放；其中c.所述粉末狀活性物質(zhì)組合物具有低于約37微米的中值粒徑；d.所述載體具有介于約37和約420微米的中值粒徑；e.活性物質(zhì)和SAE-CD相混合，使得基本上所有的藥物都不與SAE-CD復(fù)合；以及f.所述活性物質(zhì)組合物被分散至遍及所述載體。2、一種適于用DPI裝置向?qū)ο蠼o藥的可吸入的治療性干燥粉末，所述粉末包含物理混合物，所述物理混合物包含a、包含至少一種適于通過吸入給藥的活性物質(zhì)的第一種顆粒組合物，其中所述第一種顆粒組合物的粒徑分布為至少90%的顆粒的直徑低于37微米；以及b、作為載體的包含SAE-CD的可分離的第二種顆粒組合物，其中所述第二種顆粒組合物的粒徑分布為其中基本上全部或至少約90%的顆粒通過40目篩(420微米)；其中c、所述第一種顆粒組合物均一地分散至遍及所述第二種顆粒組合物。3、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中經(jīng)顯微鏡確定，所述第二種顆粒組合物具有任選具有粗糙的、基本光滑的表面。4、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的中位徑低于10微米。5、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述干燥的粉末制劑的含濕量低于約10重量％。6、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量多于約-2nC/g的負(fù)電荷，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約O到-1.5范圍內(nèi)。7、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量在約-2到-0.5nC/g范圍內(nèi)，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-0.5到-2范圍內(nèi)。8、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量在約0.5到-0.5nC/g范圍內(nèi)，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-2到2范圍內(nèi)。9、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物是通過將包含SAE-CD的脫水泡沫磨碎而制備的。10、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物是小顆粒的附聚物。11、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述SAE-CD是以無定形形式存在。12、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物中的賦形劑是以晶體形式存在。13、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述活性物質(zhì)是以晶體形式存在。14、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述活性物質(zhì)是以無定形形式存在。15、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的粒徑分布為其中至少50%的顆粒的直徑低于約80微米。16、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的中值粒徑范圍在約10—300微米、25—300微米或37—125微米范圍內(nèi)。17、如權(quán)利要求16所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的粒徑分布跨度在約1.5—2.9范圍內(nèi)。18、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中Carr氏指數(shù)范圍在約10至40%的可壓性范圍內(nèi)。19、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中靜態(tài)休止角在約28至45度范圍內(nèi)。20、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的分形維數(shù)分析為約1.00至1.31。21、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的含濕量低于約10重量％、8重量％、7重量％、2.5重量％、或1重量％，或者含濕量在約O.Ol重量％至約10重量％、或約0.1重量％至約5重量％范圍內(nèi)。22、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述粉末包含兩種不同的活性物質(zhì)，其中1)第一種活性物質(zhì)是來自第一種治療類別而不同的第二種活性物質(zhì)是來自相同的治療類別；2)第一種活性物質(zhì)是來自第一種治療類別而不同的第二種活性物質(zhì)是來自不同的治療類別；3)第一種活性物質(zhì)具有第一類生物活性而不同的第二種活性物質(zhì)具有大致相同的生物活性；和/或4)第一種活性物質(zhì)具有第一類生物活性而不同的第二種活性物質(zhì)具有不同的第二類生物活性。23、如權(quán)利要求22所述的粉末，其中所述第一種和第二種活性物質(zhì)分布于所述第一種顆粒組合物中；或所述第一種活性物質(zhì)分布于所述第一種顆粒組合物中而所述第二種顆粒組合物分布于第三種顆粒組合物中。24、如權(quán)利要求22所述的粉末，其中所述第一種活性物質(zhì)為皮質(zhì)甾類，而所述第二種活性物質(zhì)選自以下組中P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、D2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、IL-5抑制劑、IL-5反義調(diào)節(jié)劑、類胰蛋白酶抑制劑、速激肽受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、抗-IgE抗體以及不同的皮質(zhì)甾類。25、如權(quán)利要求2所述的粉末，其還在所述第二種顆粒組合物或在第三種顆粒組合物中包含不同的載體。26、如權(quán)利要求25所述的粉末，其中所述不同的載體選自以下組中:糖類和氨基酸。27、如權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述的干燥粉末組合物還包含抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑、親水性聚合物、水溶性聚合物或其組合。28、一種適于用DPI裝置向?qū)ο蠼o藥的可吸入的治療性干燥粉末，所述粉末包含物理混合物，所述物理混合物包含a、包含至少一種適于通過吸入給藥的活性物質(zhì)的第一種顆粒組合物，其中所述第一種顆粒組合物的粒徑分布為至少90%的顆粒的直徑低于37微米；以及b、作為載體的包含SAE-CD的可分離的第二種顆粒組合物，其中所述第二種顆粒組合物的粒徑分布為其中基本上全部或至少90%的顆粒通過40目篩(420微米)；其中c、所述第一種顆粒組合物均一地分散至遍及所述第二種顆粒組合物中；d、所述干燥的粉末制劑的含濕量低于約10重量％;以及e、所述第二種顆粒組合物的靜電荷量為約2至-3.7nC/g。29、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述粒徑分布跨度在約1.5—2.9范圍內(nèi)。30、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量多于約-2nC/g的負(fù)電荷，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約0至U-1.5范圍內(nèi)。31、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量在約-2至l」-0.5nC/g范圍內(nèi)，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-0.5到-2范圍內(nèi)。32、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第一種顆粒組合物的靜電荷量在約0.5到-0.5nC/g范圍內(nèi)，且所述第二種顆粒組合物的靜電荷量在約-2到2范圍內(nèi)。33、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物是通過將包含SAE-CD的脫水泡沫磨碎而制備。34、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的粒徑分布為其中至少50%的顆粒的直徑低于約80微米。35、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的中值粒徑在約10—300微米、25—300微米或37—125微米范圍內(nèi)。36、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中Carr氏指數(shù)在約10至40%的可壓性范圍內(nèi)。37、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中靜態(tài)休止角在約28至45度范圍內(nèi)。38、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述第二種顆粒組合物的分形維數(shù)分析為約1.00至1.31。39、如權(quán)利要求28所述的粉末，其還在所述第二種顆粒組合物或在第三種顆粒組合物中包含不同的載體。40、如權(quán)利要求39所述的粉末，其中所述不同的載體選自以下組中糖類和氨基酸。41、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述的干燥粉末組合物還包含抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、溶解度促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、電解質(zhì)、芳香劑、葡萄糖、助流劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑、親水性聚合物、水溶性聚合物或其組合。42、如權(quán)利要求28所述的粉末，其中所述粉末包含兩種不同的活性物質(zhì)，其中1)第一種活性物質(zhì)是來自第一種治療類別而不同的第二種活性物質(zhì)是來自相同的治療類別；2)第一種活性物質(zhì)是來自第一種治療類別而不同的第二種活性物質(zhì)是來自不同的治療類別；3)第一種活性物質(zhì)具有第一類生物活性而不同的第二種活性物質(zhì)具有大致相同的生物活性；和/或4)第一種活性物質(zhì)具有第一類生物活性而不同的第二種活性物質(zhì)具有不同的第二類生物活性。43、如權(quán)利要求42所述的粉末，其中所述第一種和第二種活性物質(zhì)分布于所述第一種顆粒組合物中；或所述第一種活性物質(zhì)分布于所述第一種顆粒組合物中，而所述第二種顆粒組合物分布于第三種顆粒組合物中。44、如權(quán)利要求42所述的粉末，其中所述第一種活性物質(zhì)為皮質(zhì)甾類，而所述第二種活性物質(zhì)選自以下組中p2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、D2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、IL-5抑制劑、IL-5反義調(diào)節(jié)劑、類胰蛋白酶抑制劑、速激肽受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、抗-IgE抗體以及不同的皮質(zhì)甾類。45、一種包含通式1或通式2的SAE-CD和任選的一種或多種賦形劑的干燥的粉末狀顆粒載體組合物，其中所述載體組合物具有下列性質(zhì)a)中值粒徑低于420微米，和/或中值粒徑在約37至125或約10至300微米范圍內(nèi)；b)靜電荷量為2至-3.7nC/g;c)含濕量為10重量％或更低；以及d)任選地，粒徑分布跨度在約1.5到2.9范圍內(nèi)；e)任選地，Carr氏指數(shù)為約10%到40%的可壓性；f)任選地，靜態(tài)休止角為約28到45度；并且g)任選地，分形維數(shù)分析為約1.00到1.31。46、一種適用于DPI裝置中向?qū)ο髠鬟f活性物質(zhì)的干燥的粉末載體組合物的制備方法，所述方法包括以下步驟a、提供包含水、SAE-CD和任選的一種或多種其他材料的水溶液；b、將所述溶液轉(zhuǎn)化為泡沫，并任選地將泡沬冷凍；c、將所述泡沫脫水形成易碎的多孔玻璃，它可能是或者可能不是顆粒狀；d、將所述多孔玻璃磨碎形成微粒；以及e、將所述微粒過篩從而形成干燥的粉末載體。47、如權(quán)利要求46所述的方法，其中將所述干燥的粉末載體過篩直至基本上所有的載體都通過40目篩。48、如權(quán)利要求46所述的方法，其中通過用惰性氣體對溶液鼓泡從而將所述溶液轉(zhuǎn)化為泡沫。49、如權(quán)利要求46所述的方法，其中通過冷凍干燥或凍干將所述泡沫脫水。50、如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述微粒直徑的中值粒徑分布低于420微米。51、如權(quán)利要求46所述的方法，其中在低能量磨碎機(jī)中將泡沫磨碎。52、如前述任一權(quán)利要求所述的發(fā)明，其中所述SAE-CD是通式2的化合物或其混合物-SAEx-R-CD通式2其中CD為環(huán)糊精；SAE是磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、磺基戊基醚、或磺基己基醚；以及當(dāng)R分別是a、P或Y時(shí)，x分別是l-18、1-21、1-24。53、如前述任一權(quán)利要求所述的發(fā)明，其中所述SAE-CD是通式1的化合物或其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>n是4、5或6;R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和119各自獨(dú)立地是-O-或-0-(C2-C6亞垸基)-S03-基團(tuán)，其中RrR9中至少之一獨(dú)立地為-0-(CrC6亞烷基)-SCV基團(tuán)、其中m為2至6的-0-(CH2)mS(V基、-0(^2<:120"12503-或-OCH2CH2CH2CH2SO30;并且S,、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地是藥物學(xué)可接受的陽離子。54、如前述任一權(quán)利要求所述的發(fā)明，其還包含不同的環(huán)糊精。55、如權(quán)利要求54所述的發(fā)明，其中所述不同的環(huán)糊精為a-CD、(3-CD、，CD、或其衍生物。全文摘要本發(fā)明提供一種包含SAE-CD和活性物質(zhì)的可吸入的干燥粉末制劑。該制劑適于通過DPI給藥。該SAE-CD充當(dāng)載體而不是吸收促進(jìn)劑。SAE-CD的平均粒徑要足夠大以避免(大部分)其肺部沉積。從DPI裝置中釋放之后，含SAE-CD的顆粒在口腔或咽喉從含活性物質(zhì)的顆粒中分離，之后，含活性物質(zhì)的顆粒繼續(xù)深入呼吸道。所述SAE-CD的物理化學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)容易改變以優(yōu)化活性物質(zhì)與載體的相互作用。當(dāng)SAE-CD用作載體時(shí)，帶正電荷、電中性或帶負(fù)電荷的藥物均可以通過DPI傳遞。文檔編號C08B37/16GK101098678SQ200580021269公開日2008年1月2日申請日期2005年4月22日優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日發(fā)明者休·D.·C.·史密斯,安東尼·J.·?；?戴安娜·O.·湯普森,詹姆斯·D.·皮普金,魯珀特·O.·齊默勒申請人:錫德克斯公司