包含氯吡格雷和磺基烷基醚環(huán)糊精的制劑和其使用方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是2008年4月26日提交的發(fā)明名稱為"包含氯吡格雷和磺基烷基醚環(huán)糊 精的制劑和其使用方法"的第200880022506. 5號(hào)中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明人：GeroldL.Mosher、RebeccaL.Wedel、KarenT.Johnson、Stephen G.Machatha、JaneA.Cowee和DanielJ.Cushing
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及包含氯吡格雷和磺基烷基醚環(huán)糊精的組合物及其在治療對(duì)氯吡格雷 有治療反應(yīng)的障礙和疾病中的應(yīng)用，以及其另外的使用方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 氯R比格雷硫酸氫鹽--甲基（+) - (S) -a- (2_氯苯基）_6, 7_二氫噻吩并[3, 2_c] 吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯硫酸鹽（I: 1)--是ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制劑，其通過直接 抑制二磷酸腺苷（ADP)與其受體的結(jié)合和隨后的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的 活化來起作用。氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP)與其血小板受體的結(jié)合和隨后 的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷的生物 轉(zhuǎn)化對(duì)于產(chǎn)生血小板抑制是必需的。已經(jīng)分離出負(fù)責(zé)藥物活性的活性代謝物（Pereillo 等，DrugMetab.Disposition(2002) ,30 (11)，1288-1295)。氯吡格雷還通過阻斷由釋放的 ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，而抑制除ADP外的激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不抑 制磷酸二酯酶的活性。
[0005] 氯吡格雷硫酸氫鹽為白色至灰白色粉末。其在中性pH時(shí)幾乎不溶于水，在pH為1 時(shí)完全溶解。美國專利第4, 847, 265號(hào)公開了右旋形式的氯吡格雷。美國專利第7, 074, 928 號(hào)、第6767, 913號(hào)、第6, 504, 030號(hào)、第6, 429, 210號(hào)和第6, 504, 030號(hào)公開了多晶型氯吡 格雷硫酸氫鹽。美國專利第6, 858, 734號(hào)、第6, 800, 759號(hào)和第6, 737, 411號(hào)公開了用于 制備氯吡格雷的各種方法。在美國授權(quán)前公開第20060154957號(hào)、第20060100231號(hào)、第 20060074242 號(hào)、第 20060047121 號(hào)、第 20060041136 號(hào)、第 20050256152 號(hào)、第 20050228012 號(hào)、第 20050203122 號(hào)、第 20050143414 號(hào)、第 20050049275 號(hào)和第 20050049226 號(hào)中公開 了氯吡格雷的鹽形式、氯吡格雷的多晶型物和用于制備氯吡格雷的方法。PCT國際公布WO 03/66637號(hào)中公開了鹽酸鹽形式的氯吡格雷和其制備方法。
[0006] 氯吡格雷目前在美國以商品名PLAVIX(SanofiAventis)出售。其以含有75mg氯 吡格雷堿等價(jià)物的片劑形式提供，即使藥物以硫酸氫鹽形式存在。其也可以普通片劑形式 (Apotex，Inc.)獲得。美國專利第6, 914, 141號(hào)公開了含有氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑制劑。
[0007]PLAVIX是由美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的抗血小板藥物，用于減少以下患者中的動(dòng) 脈粥樣硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死（MI)、近期腦卒中、或患有已確診的外周動(dòng) 脈疾?。≒AD)病史的患者，和2)具有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（不穩(wěn)定型心絞痛/非Q波MI) 的患者，包括將接受藥物治療的患者，和將接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng) 脈成形術(shù)（PTCA)、支架、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)等）或冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG)的那些患 者。PLAVIX是處方藥，其每天服用能有助于降低今后心臟病或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。美國專利第 5, 576, 328號(hào)公開了在原發(fā)性的缺血性事件發(fā)作后通過給藥氯吡格雷來預(yù)防繼發(fā)的缺血性 事件的方法。美國專利第6, 071，514號(hào)公開了通過向有此需要的患者給藥氯吡格雷來治療 血栓性障礙的方法。
[0008]VonBeckerath等（Circulation(2005)，112, 2946-2950)公開了 比較從粉碎的 Plavixu片劑制備的經(jīng)口服給藥的300mg、600mg和900mg負(fù)載劑量的氯吡格雷在吸收、代 謝和抗血小板作用上的臨床研宄的結(jié)果。他們報(bào)道最大的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集發(fā)生在 約4小時(shí)時(shí)。Plavix對(duì)5uMADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制約為23% (300mg劑量）、34% (600mg劑量）、39% (900mg劑量），其在600至900mg劑量之間具有最小的抗血小板作用差 異。這些時(shí)間周期基本上類似于在完整PLAVIXx片劑給藥后通常觀察到的那些時(shí)間周期(Weerakody等，Am.J.Cardiol. 2007:100:331-336) 〇
[0009]在臨床環(huán)境中，在某些干預(yù)性心臟病學(xué)方法如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI)前口 服給藥PLAVIXk片劑，以在該方法期間或之后減少患者的血小板聚集，從而降低再梗塞 或再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。給藥至患者的氯吡格雷的量與用于該患者的方法所計(jì)劃的時(shí)間有關(guān)。通 常，氯吡格雷的給藥量越大，達(dá)到預(yù)期治療作用（如血小板聚集抑制）的時(shí)間越短。對(duì)于平 均劑量（PLAVIX\片劑中300mg氯吡格雷），達(dá)到預(yù)期治療作用（如血小板聚集抑制）的 典型時(shí)間在2至5小時(shí)之間變化。如果立即需要該方法（例如，在小于2至3小時(shí)中需要 PCI)，則氯吡格雷的給藥劑量要大于在2小時(shí)、3小時(shí)或更多小時(shí)后進(jìn)行的該方法的劑量。 舉例來說，對(duì)給藥氯吡格雷之后60-180分鐘內(nèi)進(jìn)行處理的患者可以給藥600mg。對(duì)于在給 藥氯吡格雷后180分鐘或更長時(shí)間后開始的處理，可以向患者給藥300mg。采用此劑量給藥 方案的原因在于有明顯的體內(nèi)劑量飽和作用，由此增加劑量不增加藥物的整體效力，而僅 僅是增加治療起效的速度，即增加給藥藥物后實(shí)現(xiàn)血小板聚集的靶向抑制的速度。所用的 具體方法和所用較大或小劑量之前和之后的時(shí)間在不同機(jī)構(gòu)間不同，但是當(dāng)給藥后更快地 進(jìn)行處理時(shí)，大多數(shù)情況下使用較大劑量。
[0010] 然而，由于其毒理學(xué)特性，不希望給藥不必要的大量的氯吡格雷。氯吡格雷的副作 用包括出血、胃不適/疼痛、腹瀉、便秘、頭痛、眩暈、皮瘆、流感樣癥狀、背部/關(guān)節(jié)疼痛、不 尋常的長時(shí)間出血、不尋常的或易挫傷/出血、黑便、嘔吐、胸痛、腫脹、抑郁、發(fā)燒、持久的 喉嚨痛、異常虛弱、視力變化、口齒不清、精神錯(cuò)亂、嚴(yán)重皮瘆、搔癢、嚴(yán)重眩暈或呼吸困難。
[0011] 此外，如果患者具有嚴(yán)重的心臟事件，如ACS(急性冠狀動(dòng)脈綜合征），需要盡快治 療患者，從而使隨時(shí)間迅速增加的心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)最小化。臨床醫(yī)師必須能盡快診斷患者， 從而盡快決定合適的緊急醫(yī)療。目標(biāo)是能夠治療患有ACS的在就醫(yī)后的九十分鐘內(nèi)就需 要PCI的患者，但是當(dāng)使用PLAVIX?片劑時(shí)，這個(gè)短暫的時(shí)間段是不現(xiàn)實(shí)或不可靠的。此 外，盡管氯吡格雷在大多數(shù)創(chuàng)傷性緊急手術(shù)方法如CABG中是禁忌的，但其被建議用于微創(chuàng) 的緊急方法如PCI。此時(shí)一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案如下：1)確定患者是否患有ACS;2)向?qū)Ч軐?shí) 驗(yàn)室警報(bào)接受患者；3) 口服300-600mg氯吡格雷（以PLAVIX^4^U的形式）；4)將患者 轉(zhuǎn)至導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)室；5)實(shí)施冠狀動(dòng)脈造影；6)確定如果進(jìn)行單獨(dú)的藥物治療、PCI或CABG是 否最合適，以及7)如果需要單獨(dú)的藥物治療，用長期（慢性）氯吡格雷治療來治療患者；或 8)如果需要PCI，實(shí)施PCI并使患者保持長期（慢性）氯吡格雷治療；或8)如果需要CABG， 推遲CABG直至患者的血小板聚集轉(zhuǎn)為正常。如果在患者已接受一劑量的氯吡格雷后7天 內(nèi)實(shí)施CABG，則存在大出血、出血相關(guān)并發(fā)癥和需要輸血的高風(fēng)險(xiǎn)（Pickard等Pharmacot herapy(2008)，23, 376-392)。不幸的是，如果將PLAVIXu片劑的給藥推遲至確定需要PCI 或CABG之后，則存在增加接受PCI的患者發(fā)生再阻塞和再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。另外，難以將口服 片劑給藥至經(jīng)鎮(zhèn)靜的患者，接受冠狀動(dòng)脈造影的對(duì)象就時(shí)常接受鎮(zhèn)靜。
[0012] 因此，對(duì)于本治療領(lǐng)域極其有益的是提供可以提供更快的治療起效而不需要目前 給藥的過度劑量的制劑。
[0013] 氯吡格雷可以與另一種藥一同服用以治療對(duì)象中的障礙或疾病。對(duì)于因心臟相 關(guān)胸痛而住院或患有某一類型的心臟病一一醫(yī)生稱為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS)的病癥 的患者，推薦將氯吡格雷與阿司匹林一同服用。美國專利第7,018, 990號(hào)公開了因子Xa 抑制劑和氯吡格雷的組合給藥。美國專利第6, 509, 348號(hào)公開了ADP-受體阻斷抗血小板 藥和血栓素A2受體拮抗劑的組合給藥以及用該組合抑制血栓形成的方法。美國專利第 6, 248, 729號(hào)公開了ADP-受體阻斷抗血小板藥和抗高血壓藥的組合給藥，用于預(yù)防腦梗 死。美國專利第5, 989, 578號(hào)公開了氯吡格雷和抗血栓劑的組合給藥。在美國授權(quán)前公開 第 20050043382 號(hào)和第 20040067995 號(hào)以及由Wegert等（Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. (2002)，40 (4)，135-141)和Gurbel等（Circulation, (2005)，111 (9) : 11