專(zhuān)利名稱(chēng)：6－氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為醫(yī)藥使用的6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及可用于治療和預(yù)防諸如精神分裂癥、不安及其相關(guān)疾病、抑郁癥、二極性障礙、癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙，以及藥物依賴(lài)癥、認(rèn)識(shí)障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌強(qiáng)直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦機(jī)能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病的新型2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，繼谷氨酸受體基因的克隆之后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體有數(shù)目令人驚異的亞型存在。現(xiàn)在，谷氨酸受體大體上分為兩類(lèi)，即受體具有離子通道型構(gòu)造的“離子型”，和受體與G-蛋白質(zhì)共軛的“代謝型”。進(jìn)而，離子型受體在藥理學(xué)上又分成三類(lèi)，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異 唑-4-丙酸鹽(AMPA)和紅藻氨酸鹽(Science，258，597-603，1992)；代謝型受體又分成8類(lèi)，即1型～8型(J.Neurosci.，13，1372-1378，1993；Neuropharmacol.，34，1-26，1995)。
又，代謝型谷氨酸受體在藥理學(xué)上可以分成3組。其中，第2組(mGluR2/mGluR3)能與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，從而抑制環(huán)化腺苷1磷酸(cAMP)的Forskolin刺激(Trends Pharmacol，Sci.，14，13(1993))，因而，能作用于第2組代謝型谷氨酸受體的化合物，應(yīng)能有效地治療或預(yù)防急性和慢性的精神醫(yī)學(xué)疾病和神經(jīng)學(xué)疾病。因此，作為能作用于第2組代謝型谷氨酸受體的物質(zhì)，特開(kāi)平8-188561號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，而EP 878,463號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了(1S*，2S*，5R*，6R*)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，(1S*，2S*，4S*，5R*，6R*)-2-氨基-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸和(1S*，2R*，4S*，5S*，6S*)-2-氨基-4-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
可是，氟原子有能賦予強(qiáng)電子吸引性和高脂溶性的趨勢(shì)，導(dǎo)入了氟原子的化合物使物理性質(zhì)大大改變。因此，氟原子的導(dǎo)入有對(duì)化合物的吸收性、代謝的穩(wěn)定性和藥理作用產(chǎn)生很大影響的可能性。然而，氟原子的導(dǎo)入決不是容易的事。實(shí)際上，特開(kāi)平8-188561號(hào)公報(bào)中完全沒(méi)有探討氟原子向(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸中的導(dǎo)入。進(jìn)而，EP 878,463號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的(1S*，2R*，4S*，5S*，6S*)-2-氨基-4-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸只不過(guò)是用常用氟化試劑以氟原子取代(1S*，2S*，4S*，5R*，6R*)-2-氨基-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的羥基。
發(fā)明公開(kāi)鑒于上述背景技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的是對(duì)諸如精神分裂癥、不安及其相關(guān)疾病、抑郁癥、二極性障礙、癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙，以及藥物依賴(lài)癥、認(rèn)識(shí)障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌強(qiáng)直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦機(jī)能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病有治療效果和預(yù)防效果的藥物，特別是提供能以經(jīng)口給藥方式作用于第2組代謝型谷氨酸受體的藥物。
本發(fā)明者等人對(duì)于在(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸、(1S*，2S*，5R*，6R*)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸和(1S*，2S*，4S*，5R*，6R*)-2-氨基-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的6位導(dǎo)入了氟原子的2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)能以經(jīng)口給藥方式對(duì)第2組代謝型谷氨酸受體產(chǎn)生影響的新型2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷二羧酸衍生物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是式〔I〕所示6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷基；Y1和Y2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷硫基、C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基，或者一方表示氫原子而另一方表示羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基，或者Y1和Y2合在一起表示氧原子或-X(CH2)nX-基(X是氧原子或硫原子，n是2或3)。
本發(fā)明中，C1-10烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如，是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。C3-8環(huán)烷基是諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。C3-8環(huán)烷基C1-5烷基是諸如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。C1-10烷硫基表示直鏈狀或支鏈狀的烷硫基，是諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、異己硫基、1-乙基丁硫基、庚硫基、異庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基等。C3-8環(huán)烷基硫基是諸如環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基等。C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基是諸如環(huán)丙基甲硫基、環(huán)丁基甲硫基、環(huán)戊基甲硫基、環(huán)己基甲硫基等。C1-5烷氧基表示直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，是諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、1-乙基丙氧基等。C3-8環(huán)烷氧基是諸如環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán)戊烷氧基等。C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基是諸如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基等。
又，本發(fā)明中醫(yī)藥上可接受的鹽，可以列舉諸如與硫酸、鹽酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸的鹽，與三甲胺，甲胺等胺的鹽，或與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子的鹽等。此外，本發(fā)明化合物也能以各種溶劑合物的形式存在，但從作為醫(yī)藥的適應(yīng)性方面來(lái)看，較好的是水合物。
式〔I〕所示化合物中Y1和Y2都表示氫原子、合在一起表示氧原子或-X(CH2)nX-基(X是氧原子或硫原子，n是2或3)，或者在都表示同一種C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷基硫基、C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基的情況下，1、2、5和6位上有不對(duì)稱(chēng)碳原子存在。因此，這種情況下的本發(fā)明化合物可以作為旋光異構(gòu)體、其對(duì)映體或其外消旋體存在。
進(jìn)而，Y1和Y2可以不同，各自表示氫原子、C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷硫基、C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基，或者在Y1和Y2中一方表示氫原子而另一方表示羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基的情況下，1、2、4、5和6位有不對(duì)稱(chēng)碳原子存在。因此，這種情況下的本發(fā)明化合物可以作為旋光異構(gòu)體、其對(duì)映體、其外消旋體、或基于4位的Y1和Y2的非對(duì)映體混合物存在。
式〔I〕所示化合物較好的是有式〔I′〕所示如下相對(duì)立體配置。 作為式〔I′〕中特別好的化合物，可以具體地列舉(+)或(-)-(1R*，2S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-取代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
式〔I〕所示化合物中較好的另一種Y1和Y2的組合，有時(shí)是均為氫原子、合在一起表示氧原子、或一方為氫原子而另一方為羥基，可以分別用以下式〔II〕、〔III〕和〔IV〕表示。 此外，式〔II〕、〔III〕和〔IV〕所示化合物更好的是分別具有式〔II′〕、〔III′〕和〔IV′〕所示如下相對(duì)立體配置。
作為式〔II′〕、〔III′〕和〔IV′〕中特別好的化合物，可以列舉分別為旋光異構(gòu)體的(-)-(1R*，2S*，5R*，6R*)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸、(+)-(1R*，2S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸、和(+)或(-)-(1R*，2S*，4S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
式〔I〕、〔II〕、〔III〕和〔IV〕(包括式〔I′〕、〔II′〕、〔III′〕和〔IV′〕的情況)中R1和R2之一方或兩方表示氫原子以外的情況，即酯化合物，對(duì)第2組代謝向型谷氨酸受體不產(chǎn)生影響。但這種酯化合物在生物體內(nèi)發(fā)生水解，變成對(duì)第2組代謝向型谷氨酸受體有影響的羧酸。這樣，本發(fā)明化合物中所包含的酯化合物有作為藥物前體的功能，是極有用的化合物。
式〔I〕化合物可以按照以下所示反應(yīng)來(lái)制造。以下反應(yīng)式中，R1、R2、Y1、Y2同上述一樣，R3和R4分別表示除氫原子外的R2和R1。X′表示氯原子、溴原子或碘原子。Y3和Y4合在一起表示-X(CH2)nX-基(X表示氧原子或硫原子，n表示2或3)，或者兩者相同或不同，各自表示C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷硫基、C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基。Ar表示苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基等芳基。Z1表示一般的羥基保護(hù)基，Z2表示一般的羥基保護(hù)基或氫原子，Z3表示一般的氨基保護(hù)基。關(guān)于羥基和氨基的一般保護(hù)基，詳見(jiàn)Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，此文獻(xiàn)的公開(kāi)文本納入本說(shuō)明書(shū)中。 首先，如上述反應(yīng)式中所示，以氟丙烯酸衍生物的Z異構(gòu)體(1)、E異構(gòu)體(2)或兩者的混合物的羧酸部位為活性體，與重氮甲烷反應(yīng)，然后在金屬催化劑的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，可以得到外消旋的酮化合物(3)、外消旋的酮化合物(4)或兩者的非對(duì)映體混合物。
這里，所謂羧酸部位的活性體，表示酰鹵或混合酸酐。酰鹵可以通過(guò)使諸如亞硫酰二氯、草酰氯、四氯化碳-三苯膦等一般的羧羥基鹵化試劑與氟丙烯酸衍生物的Z異構(gòu)體(1)、E異構(gòu)體(2)或兩者的混合物反應(yīng)來(lái)得到。混合酸酐可以通過(guò)使諸如氯碳酸異丁酯、氯碳酸乙酯等鹵碳酸酯，或者乙酸酐、三氟乙酸酐等有機(jī)酸酐，在諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)堿類(lèi)或諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿類(lèi)的存在下或不存在下，與氟丙烯酸衍生物的Z異構(gòu)體(1)、E異構(gòu)體(2)或兩者的混合物反應(yīng)來(lái)制得。
又，作為金屬催化劑，可以使用諸如碘化銅(I)、硫酸銅(II)、乙酸銅(II)、二(乙酰丙酮)銅(II)、二(N-叔丁基サリチラル二亞胺酸)銅(II)等銅試劑，諸如乙酸銠(II)、三氟乙酸銠(II)等銠試劑，諸如乙酸鈀(II)、二(芐腈)二氯化鈀(II)等鈀試劑等。作為惰性溶劑，可以列舉諸如四氫呋喃、二噁烷、二乙醚等醚類(lèi)，諸如甲苯、苯等烴類(lèi)，諸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
外消旋的酮化合物(3)或外消旋的酮化合物(4)可以采用有諸如氨基甲酸纖維素酯衍生物、氨基甲酸直鏈淀粉酯衍生物等手性擔(dān)體的HPLC法進(jìn)行直接光學(xué)分離。進(jìn)而，外消旋的酮化合物(3)或外消旋的酮化合物(4)的酯部位用通常的水解條件轉(zhuǎn)化成羧酸后，制成與諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-丙氨酸醇、番木鱉堿、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、脫氫樅胺等旋光性胺類(lèi)的鹽，也可以進(jìn)行光學(xué)分離。此外，還可以用諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)丙氨酸醇等一級(jí)或二級(jí)旋光性胺類(lèi)，和諸如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等一般的酰胺化試劑，以酰胺化合物形式分離。 如以上反應(yīng)式中所示，以旋光異構(gòu)體，對(duì)映體或外消旋體形式存在的酮化合物(3)，可以通過(guò)諸如在堿的存在下與甲硅烷化劑反應(yīng)而制成甲硅烷基烯醇醚化合物之后，與諸如乙酸鈀(II)反應(yīng)，從而導(dǎo)致旋光異構(gòu)體，對(duì)映體或外消旋體形式的烯酮化合物(5)。烯酮化合物(5)與諸如氫過(guò)氧化叔丁基、間氯過(guò)苯甲酸等過(guò)氧化物反應(yīng)生成過(guò)氧化物(6)之后，在諸如硫醇類(lèi)的存在下用二苯基二硒醚(J.Org.Chem.，59，5179-5183(1994))還原，可以得到旋光異構(gòu)體，對(duì)映體或外消旋體形式的酮醇化合物(7)。
這里，作為堿，可以使用諸如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類(lèi)，諸如二異丙基氨化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀等亞胺堿類(lèi)，諸如氫化鈉等無(wú)機(jī)堿類(lèi)。作為甲硅烷基化劑，可以使用諸如氯化三甲基甲硅烷、碘化三甲基甲硅烷、氯化叔丁基二甲基甲硅烷等甲硅烷化合物。作為反應(yīng)溶劑，可以列舉諸如苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈等惰性溶劑。
旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的酮-醇化合物(7)可以以其原樣，或必要時(shí)用一般的羥基保護(hù)基保護(hù)酮-醇化合物(7)的羥基而轉(zhuǎn)化成旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的酮化合物(酮-醇化合物(7)及其羥基保護(hù)型的組合，用式(8)表示)之后，在諸如三氟化硼-二乙醚絡(luò)合物等路易斯酸的存在下，與諸如醇或硫醇反應(yīng)，制成化合物(9)。然后，在Z2為一般的羥基保護(hù)基的情況下進(jìn)行脫保護(hù)，就可以得到Z2為氫原子的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的縮酮或硫代縮酮化合物(9)。Z2為氫原子的縮酮或硫代縮酮化合物(9)可以通過(guò)羥基的氧化而轉(zhuǎn)化成旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的化合物(10)。
這里，關(guān)于羥基的保護(hù)和脫保護(hù)以及羰基的縮酮和硫代縮酮化，可以采用Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》一書(shū)中記載的方法，此外，所謂氧化，可以列舉采用諸如瓊斯氧化或科林氧化等中的代表性鉻系氧化劑，諸如高錳酸鉀、二氧化錳等錳系氧化劑，諸如用草酰氯、乙酸酐、五氧化二磷、三氧化硫吡啶、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等作為活化劑的二甲基亞砜系氧化劑，諸如硝酸二銨鈰、硫酸鈰等鈰系氧化劑，諸如過(guò)釕酸四丙銨、氧化釕等釕系氧化劑，Dess-Martin試劑等(參照Milos Hudlicky著《有機(jī)化學(xué)中的氧化》，美國(guó)化學(xué)會(huì)，哥倫比亞特區(qū)華盛頓，1990年)進(jìn)行的氧化，或者用諸如鈀、鉑等作為催化劑的氧氣氧化；而且可以在諸如四氫呋喃、二乙醚等醚類(lèi)，諸如甲苯、苯等烴類(lèi)，諸如二氯甲烷、氯仿等鹵代溶劑，諸如丙酮、甲乙酮等酮系溶劑，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、吡啶、水、或這些的混合溶劑等惰性溶劑中進(jìn)行。
外消旋體形式的(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)可以采用有諸如氨基甲酸纖維素酯衍生物、氨基甲酸直鏈淀粉酯衍生物等手性載體的HPLC法進(jìn)行直接光學(xué)分離。此外，外消旋體形式的(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)的酯部位用一般的堿性條件下或酸性條件下的酯水解條件進(jìn)行水解制成羧酸后，制成與諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-丙氨酸醇、番木鱉堿、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、脫氫樅胺等旋光性胺類(lèi)的鹽，也可以進(jìn)行光學(xué)分離。此外，還可以用諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)丙氨酸醇等一級(jí)或二級(jí)旋光性胺類(lèi)，和諸如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等一般的酰胺化試劑，以酰胺化合物形式進(jìn)行光學(xué)分離。 包括化合物(3)、(7)和(10)在內(nèi)的酮化合物(11)可以用來(lái)作為本發(fā)明化合物合成用中間體。即，旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的酮化合物(11)可以通過(guò)Strecker氨基酸合成(Ann.，75，27(1850)；91，349(1850))、Bucherer-Bergs反應(yīng)(J.Prakt.Chem.，140，69(1934))或這些方法的變種，制成乙內(nèi)酰脲衍生物(12)或氨基腈衍生物(13)。
乙內(nèi)酰脲衍生物(12)和氨基腈衍生物(13)，通過(guò)在使用諸如氫氧化鈉、氫氧化鋇等的堿性條件下的水解，就可以導(dǎo)致本發(fā)明化合物，即旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的4-取代-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(14)。
即，在諸如乙內(nèi)酰脲衍生物(12)或氨基腈衍生物(13)的Y1和Y2表示-S(CH2)nS-基或者表示相同或不同的C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷硫基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基的情況下，通過(guò)對(duì)化合物(12)或(13)用氫氧化鈉、氫氧化鉀等實(shí)施堿性條件下的水解，就可以得到本發(fā)明化合物(14)之一的、旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體的2-氨基-6-氟-4，4-二烷硫基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。另一方面，乙內(nèi)酰脲衍生物(12)和氨基腈衍生物(13)，通過(guò)用諸如硫酸等進(jìn)行酸性條件下的水解，就可以得到本發(fā)明化合物之一的、旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。此外，旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸也可以通過(guò)諸如旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體的2-氨基-6-氟-4，4-二烷硫基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸中二烷硫基的脫除(參照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》)來(lái)得到。又，旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸還可以通過(guò)諸如旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體的2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸中羥基的氧化(參照Milos Hudlicky著《有機(jī)化學(xué)中的氧化》，美國(guó)化學(xué)會(huì)，哥倫比亞特區(qū)華盛頓，1990年)來(lái)得到。此時(shí)，化合物(14)的羧基和氨基較好進(jìn)行必要的保護(hù)(參照Theodora W.Greene著，John Willey父子公司出版的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》)。 式(15)的外消旋體可以用有諸如氨基甲酸纖維素酯衍生物、氨基甲酸直鏈淀粉酯衍生物等手性擔(dān)體的HPLC法進(jìn)行直接光學(xué)分離。又，外消旋體(15)還可以用一般堿性條件下或酸性條件下的酯水解條件使酯水解生成羧酸(16)后，制成與諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-丙氨酸醇、番木鱉堿、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、脫氫樅胺等旋光性胺類(lèi)的鹽，也可以進(jìn)行光學(xué)分離。此外，還可以用諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)丙氨酸醇等一級(jí)或二級(jí)旋光性胺類(lèi)，和諸如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等一般的酰胺化試劑，以酰胺化合物形式進(jìn)行光學(xué)分離。 如以上反應(yīng)式中所示，本發(fā)明化合物即旋光異構(gòu)體。對(duì)映體或外消旋體的4-取代-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(14)可以按照一般方法用R3-OH或R4-OH所示醇進(jìn)行酯化，或者用Z3所示保護(hù)基保護(hù)氨基而生成式(18)化合物之后，用R3-X′或R4-X′所示烷基鹵或R3-OH或R4-OH所示醇按照一般方法進(jìn)行酯化，轉(zhuǎn)化成式(19)所示化合物，隨后脫除氨基的保護(hù)基，衍生成式(17)所示的本發(fā)明化合物的、旋光異構(gòu)體、對(duì)映體或外消旋體形式的4-取代-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的酯。
這里，氨基的保護(hù)、酯化和氨基的脫保護(hù)可以按照一般的方法(參照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》)實(shí)施。
在式(17)化合物為外消旋體的情況下，可以用酸性手性分離劑按照一般光學(xué)分離方法進(jìn)行光學(xué)分離，在式(18)化合物為外消旋體的情況下，可以用堿性手性分離劑按照一般光學(xué)分離方法進(jìn)行光學(xué)分離。
這里，作為酸性手性分離劑，可以使用諸如(+)或(-)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸、(+)或(-)-二苯甲酰酒石酸、(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)-樟腦酸、或者(+)或(-)-樟腦磺酸等旋光性有機(jī)酸類(lèi)；作為堿性分離劑，可以使用諸如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-丙氨酸醇、番木鱉堿、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、脫氫樅胺等旋光性胺類(lèi)。 可是，如上述反應(yīng)式中所示，氟丙烯酸衍生物的Z異構(gòu)體(1)、E異構(gòu)體(2)或式(23)所示Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的混合物，可以通過(guò)使γ-丁內(nèi)酯醇(20)與膦酰乙酸衍生物(21)反應(yīng)制成式(22)化合物，進(jìn)而使羥基直接氧化或羥基保護(hù)后氧化成羧酸來(lái)得到。
這里，羥基的保護(hù)可以按照一般的羥基保護(hù)方法(參照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》)實(shí)施。又，作為氧化的具體形態(tài)，可以列舉諸如瓊斯氧化，使用重鉻酸吡啶鎓)PDC等鉻系氧化劑或諸如高錳酸鉀等錳系氧化劑直接轉(zhuǎn)化成羧酸的氧化，或者通過(guò)諸如Swern氧化等的二甲基亞砜氧化等制成醛之后，用諸如次氯酸鈉等氧化成羧酸的分階段氧化(參照Milos Hudlicky著《有機(jī)化學(xué)中的氧化》，美國(guó)化學(xué)會(huì)，哥倫比亞特區(qū)華盛頓，1990年)。
又，Z2為諸如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的情況下的化合物(22)，可以用硅膠柱色譜法等分離Z異構(gòu)體和E異構(gòu)體這兩種異構(gòu)體。 又，如以上反應(yīng)式中所示，氟丙烯酸衍生物的Z異構(gòu)體(1)，也可以通過(guò)使式(24)所示鹵化物與亞砜衍生物(25)反應(yīng)生成式(26)化合物之后，在羥基的保護(hù)基Z1脫除后氧化或以羥基受保護(hù)的方式氧化來(lái)得到。
這里，保護(hù)基Z1的脫保護(hù)可以按照一般的方法(參照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》)實(shí)施。又，作為氧化的具體形態(tài)，可以列舉諸如瓊斯氧化，使用重鉻酸吡啶鎓)PDC等鉻系氧化劑或諸如高錳酸鉀等錳系氧化劑直接轉(zhuǎn)化成羧酸的氧化，或者通過(guò)諸如Swern氧化等的二甲基亞砜氧化等制成醛之后，用諸如次氯酸鈉等氧化成羧酸的分階段氧化。
本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上醫(yī)藥上可接受的載體。賦形劑或稀釋劑組合而制成醫(yī)藥制劑。所述載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、樹(shù)膠、明膠、藻酸酯、硅酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、對(duì)羥基苯甲酸烷酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等。
本發(fā)明化合物可以與這些載體、賦形劑或稀釋劑，以及必要時(shí)一般使用的增量劑、粘結(jié)劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑等添加劑混合，然后用常用制劑技術(shù)制備成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸浮液劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等經(jīng)口或非經(jīng)口用醫(yī)藥，特別是第2組代謝向型谷氨酸受體作用藥，或者精神疾病或神經(jīng)疾病的治療劑乃至預(yù)防劑。本發(fā)明化合物，對(duì)于成人患者，可以0.01～500mg一日一次或分?jǐn)?shù)次經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。此外，這一給藥量可以根據(jù)作為治療對(duì)象的疾病的具體種類(lèi)、患者的年齡、體重、癥狀等適當(dāng)增減。
實(shí)施本發(fā)明的最佳形態(tài)以下用實(shí)施例和試驗(yàn)例具體地說(shuō)明本發(fā)明。但不能據(jù)此將本發(fā)明僅限定于這些例子。
實(shí)施例1(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1)在氮?dú)饬飨?，向二乙基膦酰氟乙酸乙?8.9g的四氫呋喃75ml溶液中，在冰冷下用40分鐘時(shí)間滴加1.00M二(三甲基甲硅烷基)胺化鈉的四氫呋喃溶液78.0ml，進(jìn)一步攪拌45分鐘。向此反應(yīng)溶液中，用30分鐘時(shí)間滴加事先配制的γ-丁內(nèi)酯醇溶液(在氮?dú)饬飨?，?78℃，向γ-丁內(nèi)酯6.1g的四氫呋喃75ml溶液中，用1.5小時(shí)時(shí)間滴加1.01M氫化二異丙基鋁的甲苯溶液70.3ml，在此溫度進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí))，滴加結(jié)束后撤出冰浴。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)、進(jìn)一步在30℃攪拌3小時(shí)，然后用6N鹽酸120ml猝滅。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)，洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)精制，得到Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體之比約1∶3的混合物的2-氟-6-羥基-2-己烯酸乙酯7.9g。
所得到的化合物的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H×1/4，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H×3/4，t，J＝7.1Hz)，1.73(2H，quint.，J＝6.6Hz)，2.01(1H，br.s)，2.30-2.41(2H×1/4，m)，2.56-2.68(2H×3/4，m)，3.63-3.73(2H，m)，4.30(2H×1/4，q，J＝7.1Hz)，4.32(2H×3/4，q，J＝7.1Hz)，5.94(1H×3/4，dt，J＝21.3，8.7Hz)，6.16(1H×1/4，dt，J＝33.2，8.1Hz)(2)2-氟-6-羥基-2-己烯酸丁酯的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體之比約1∶3的混合物7.8g和叔丁基二苯基氯甲硅烷14.6g溶解在N，N-二甲基甲酰胺40ml中，在冰冷下添加咪唑4.5g。反應(yīng)液升溫至室溫后，用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層依次用水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠MSG D-40-60A(洞?；瘜W(xué)公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝50∶1)分離、精制幾何異構(gòu)體，分別得到2-氟-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2(Z)-己烯酸乙酯2.4g，和2-氟-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2(E)-己烯酸乙酯7.1g。
2-氟-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2(Z)-己烯酸乙酯的質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.05(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.76(2H，m)，2.31-2.43(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.14(1H，dt，J＝33.4，7.8Hz)，7.33-7.48(6H，m)，7.62-7.70(4H，m)MS(CI)(Pos)m/e；415(M++1)，357(M+-57)，337(M+-77，100％)2-氟-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2(E)-己烯酸乙酯的質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.05(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.77(2H，m)，2.56-2.69(2H，m)，3.69(2H，t，J＝6.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.92(1H，dt，J＝21.8，8.1Hz)，7.33-7.48(6H，m)，7.62-7.70(4H，m)MS(CI)(Pos)m/e；415(M++1)，357(M+-57)，337(M+-77，100％)(3)2-氟-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2(Z)-己烯酸乙酯2.3g溶解在丙酮12ml中，在冰冷下添加8N瓊斯試劑9ml。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在冰冷下向反應(yīng)液中添加2-丙醇使過(guò)剩試劑猝滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋、用水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取、合并有機(jī)層、用水洗滌2次再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到2-氟-5-羧基-2(Z)-戊烯酸乙酯970mg。
質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.46-2.60(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.03-6.27(1H，m)MS(CI)(Pos)m/e；191(M++1，100％)以同樣方式進(jìn)行，得到2-氟-5-羧基-2(E)-戊烯酸乙酯。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78-2.90(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.98(1H，dt，J＝20.5，8.2Hz)MS(CI)(Pos)m/e；191(M++1)，173(M+-17，100％)(4)2-氟-5-羧基-2(Z)-戊烯酸乙酯920mg和草酰氯1.3ml在己烷中加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用真空泵干燥。在冰冷下向所得到的殘?jiān)械渭舆^(guò)量重氮甲烷的乙醚溶液，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓濃縮。所得到的殘?jiān)芙庠诒?0ml中，在加熱回流下用30分鐘時(shí)間滴加到二(N-叔丁基サリチラル二亞胺酸)銅(II)40mg的苯120ml溶液中。反應(yīng)液冷卻到室溫，減壓下濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)，洗脫溶劑己烷-丙酮＝9∶1)精制，得到(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯263mg。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.55(4H，m)，2.59(1H，d，J＝6.6Hz)，2.70-2.77(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)MS(離子噴射)(Pos)m/e187(M++1)，204(M++18)，209(M++23，100％)以同樣方式進(jìn)行，得到(1RS，5RS，6SR)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.80(6H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)MS(離子噴射)(Pos)m/e187(M++1，100％)實(shí)施例2(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1)60％氫化鈉(油性)3.7g懸浮在N，N-二甲基甲酰胺85ml中，在冰冷下用30分鐘時(shí)間向其中滴加苯亞磺酰氟乙酸乙酯19.6g的N，N-二甲基甲酰胺35ml溶液。滴加結(jié)束后，繼續(xù)在冰冷下攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰冷下一次性添加1-溴-4-四氫吡喃氧基丁烷20.2g之后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)、在95～110℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后傾入冰中，用10％己烷-乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)，洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝15∶1)，隨后用(硅膠MSG D-40-60A(洞?；瘜W(xué)公司制)；洗脫溶劑己烷-丙酮＝20∶1)精制，得到2-氟-6-四氫吡喃氧基-2(Z)-己烯酸乙酯7.4g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.90(8H，m)，2.30-2.41(2H，m)，3.33-3.57(2H，m)，3.72-3.90(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57-4.60(1H，m)，6.17(1H，dt，J＝33.3，7.8Hz)MS(CI)(Pos)m/e；261(M++1)，85(M+-175，100％)(2)同實(shí)施例1的(3)一樣進(jìn)行，得到2-氟-5-羧基-2(Z)-戊烯酸乙酯4.7g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.46-2.60(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.03-6.27(1H，m)MS(CI)(Pos)m/e；191(M++1，100％)
(3)同實(shí)施例1的(4)一樣進(jìn)行，得到(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.8g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.55(4H，m)，2.59(1H，d，J＝6.6Hz)，2.70-2.77(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)MS(離子噴射)(Pos)m/e187(M++1)，204(M++18)，209(M++23，100％)實(shí)施例3(1R*，5R*，6R*)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成同實(shí)施例1的(4)一樣進(jìn)行得到的(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯919mg借助于使用CHIRALPAKAD(ダイセル化學(xué)工業(yè)公司；2.0×25cm；洗脫劑正己烷/2-丙醇＝3∶1；流量率5.0ml/分鐘；溫度室溫；檢測(cè)UV 210nm)的HPLC進(jìn)行分離，得到(+)-(1R*，5R*，6R*)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯423mg和(-)-(1R*，5R*，6R*)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯405mg(+)-(1R*，5R*，6R*)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.55(4H，m)，2.59(1H，d，J＝6.6Hz)，2.70-2.77(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)MS(離子噴射)(Pos)m/e187(M++1)，204(M++18)，209(M++23，100％)tR＝5.56min(CHIRALPAK AD 0.46×25cm，洗脫劑正己烷/2-丙醇＝3∶1，流動(dòng)速率1.0mL/min，Temp.；rt.，檢測(cè)UV 210nm)[α]D27＝+27.98(c＝0.13、CHCl3)(-)-(1R*，5R*，6R*)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.55(4H，m)，2.59(1H，d，J＝6.6Hz)，2.70-2.77(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)MS(離子噴射)(Pos)m/z187(M++1)，204(M++18)，209(M++23，100％)tR＝9.13min(CHIRALPAK AD 0.46×25cm，洗脫劑正己烷/2-丙醇＝3∶1，流動(dòng)速率1.0mL/min，Temp.；rt.，檢測(cè)UV 210nm)[α]D27＝30.33(c＝0.16、CHCl3)實(shí)施例4(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸的合成(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯256mg溶解在乙醇2.5ml中，在冰冷下滴加1N氫氧化鈉水溶液1.4ml，在此溫度再攪拌10分鐘。反應(yīng)液用1N鹽酸調(diào)至酸性(pH1)后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吐然c水溶液洗滌。水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮。得到的殘?jiān)芙庥谒?乙醇(1∶1)混合溶液2ml中，添加碳酸銨796mg和氰化鉀277mg，在55℃攪拌8.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰冷卻，加濃鹽酸，以使反應(yīng)液中和。用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)；洗脫溶劑水)精制，得到(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸320mg。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.49-1.70(1H，m)，1.93-2.40(5H，m)，8.08(1H，s)，10.71(1H，s)MS(CI)(Pos)m/e；229(M++1，100％)以同樣方式進(jìn)行，得到下列化合物，同時(shí)列出各自的物性數(shù)據(jù)。
(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.80-2.38(6H，m)，7.34(1H，s)，10.74(1H，s)MS(CI)(Pos)m/e；229(M++1，100％)(+)-(1R*，2S*，5R*，6R*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.49-1.70(1H，m)，1.93-2.40(5H，m)，8.08(1H，s)，10.71(1H，s)MS(CI)(Pos)m/e；229(M++1，100％)[α]D25.5＝+77.87(c＝0.43、1N NaOH)(-)-(1R*，2S*，5R*，6R*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.49-1.70(1H，m)，1.93-2.40(5H，m)，8.08(1H，s)，10.71(1H，s)MS(CI)(Pos)m/e；229(M++1，100％)[α]D25.5＝-77.30(c＝0.41、1N NaOH)實(shí)施例5(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸200mg在60％硫酸3.0ml中，于140℃攪拌6日。反應(yīng)溶液用冰冷卻，用5N氫氧化鈉水溶液中和后，用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)；洗脫溶劑水-50％THF/水-10％吡啶/水)精制，得到(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸61mg。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；2.15-2.28(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝13.5，8.6Hz)，2.67-2.94(4H，m)MS(離子噴射)(Nega)m/e；202(M+-1，100％)以同樣方式進(jìn)行，得到下列化合物，同時(shí)列出各自的物性數(shù)據(jù)。
(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)2.36-2.54(2H，m)，2.58-2.87(4H，m)，MS(離子噴射)(Nega)m/e；202(M+-1，100％)(-)-(1R*，2S*，5R*，6R*)2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)2.15-2.28(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝13.5，8.6Hz)，2.67-2.94(4H，m)，MS(離子噴射)(Nega)m/e；202(M+-1，100％)[α]D26＝-58.81(c＝0.14、H2O)(+)-(1R*，2S*，5R*，6R*)2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)2.15-2.28(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝13.5，8.6Hz)，2.67-2.94(4H，m)，MS(離子噴射)(Nega)m/e；202(M+-1，100％)[α]D26＝+57.49(c＝0.16、H2O)實(shí)施例6(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯的合成在氮?dú)夥諊拢驈恼』?8ml(1.61M己烷溶液)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷20.3g調(diào)制的二(三甲基甲硅烷基)胺化鋰的四氫呋喃230ml溶液中，在-78℃滴加溶解于四氫呋喃230ml中的(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯19.5g。在此溫度攪拌1小時(shí)之后，加入氯化三甲基甲硅烷19.8ml，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘?jiān)刑砑訜o(wú)水己烷，將無(wú)機(jī)鹽濾出，濾液減壓濃縮。殘?jiān)芙庥谝译?40ml中，添加乙酸鈀25.9g，在室溫?cái)嚢枰粫円?。反?yīng)液用二乙醚240ml稀釋?zhuān)霉柙逋翞V出鈀，濾液減壓濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)精制，得到(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯17.1g，質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，dt，J＝0.6，5.8Hz)，3.22(1H，dd，J＝2.9，5.8Hz)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，6.07(1H，dd，J＝0.6，5.6Hz)，7.42(1H，ddd，J＝0.6，2.9，5.6Hz)MS(CI)(Pos)m/e；185(M++1，100％)實(shí)施例7(1RS，3RS，4RS，5SR，6RS)-3，4-環(huán)氧-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1RS，5RS，6RS)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯16.9g溶解甲苯100ml中，添加70％氫過(guò)氧化叔丁基水溶液30.6ml和10％氫氧化芐基三甲銨/甲醇溶液11.5ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)精制，得到(1RS，3RS，4RS，5SR，6RS)-3，4-環(huán)氧-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯13.4g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，2.50(1H，ddt，J＝0.8，2.4，6.0Hz)，3.19(1H，dt，J＝0.8，6.0Hz)，3.53(1H，dt，J＝0.8，2.4Hz)，4.02(1H，tt，J＝0.8，2.4Hz)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)MS(EI)(Pos)m/e；99(M+-101，100％)，200(M+)實(shí)施例8(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-羥基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成在氮?dú)夥諊拢瑢-乙?；?L-半胱氨酸23.2g、四硼酸鈉十水合物54.3g和二苯基二硒醚0.7g懸浮于脫氣的水-乙醇(1∶1)混合溶液450ml中，添加溶解于四氫呋喃225ml中的(1RS，3RS，4RS，5SR，6RS)-3，4-環(huán)氧-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯9.5g，在室溫?cái)嚢枰粫円?、?8℃攪拌12小時(shí)、在85℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后傾入水中，用二乙醚萃取3次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制，得到(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-羥基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3.9g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(1H，d，J＝5.1Hz)，2.30(1H，dd，J＝3.5，19.2Hz)，2.63(1H，dt，J＝5.9，19.2Hz)，2.72(1H，d，J＝5.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝2.1，5.9Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(1H，t，J＝5.1Hz)MS(EI)(Pos)m/e；129(M+-73，100％)，202(M+)實(shí)施例9(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-羥基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.8g和叔丁基二甲基氯甲硅烷2.5g一起溶解于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，在冰冷下添加咪唑1.0g，在室溫?cái)嚢枰粫円埂７磻?yīng)液傾入水中，用正己烷-乙酸乙酯(1∶9)萃取，有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3.8g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.11(3H，s)，0.13(3H，s)，0.90(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(1H，dd，J＝4.0，19.1Hz)，2.57(1H，dt，J＝5.6，19.1Hz)，2.60-2.72(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(1H，d，J＝5.6Hz)MS(CI)(Pos)m/e；259(M+-57，100％)，317(M++1)實(shí)施例10(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-乙二硫基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3.7g和1，2-乙二硫醇1.2ml溶解于氯仿37ml中，滴加三氟化硼二乙醚絡(luò)合物，在室溫?cái)嚢枰粫円?。反?yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-乙二硫基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3.2g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(1H，d，J＝7.1Hz)，2.38-2.69(4H，m)，3.33-3.45(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(1H，dd，J＝5.5，7.1Hz)MS(EI)(Pos)m/e；131(M+-147，100％)，278(M+)實(shí)施例11(1RS，5RS，6SR)-4，4-乙二硫基-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-乙二硫基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3.1g和二環(huán)己基碳化二亞胺9.0g溶解于二甲基亞砜116ml中，依次滴加吡啶1.2ml和三氟乙酸0.6ml，在室溫?cái)嚢枰粫円?。將生成的脲濾出、用乙酸乙酯洗滌后，濾液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈烊?、用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠和光膠C200(和光純藥公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到(1RS，5RS，6SR)-4，4-乙二硫基-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.79(1H，d，J＝6.3Hz)，2.86-3.08(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝1.9，6.3Hz)，3.38-3.53(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)MS(EI)(Pos)m/e；131(M+-145，100％)，276(M+)
實(shí)施例12(1R*，2S*，5R*，6S*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟-N-((R)-1-苯基乙基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺的合成(1)(1RS，5RS，6SR)-4，4-乙二硫基-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1.3g溶解于乙醇5.0ml中，在冰冷下滴加1N氫氧化鈉水溶液5.0ml，在此溫度再攪拌15分鐘。反應(yīng)液升溫至室溫后，添加碳酸銨1.1g和氰化鉀350mg，在37℃攪拌3日。反應(yīng)混合物用冰冷卻，添加濃鹽酸，將反應(yīng)液的pH調(diào)至1之后，添加乙醇5ml，在此溫度攪拌1小時(shí)。生成的結(jié)晶濾出，用乙醇-水(2∶1)混合溶液洗滌后，在80℃干燥，得到(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1.1g。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.37-2.50(2H，m)，2.68(1H，dd，J＝1.9，6.9Hz)，2.76(1H，dd，J＝4.2，15.4Hz)，3.28-3.50(4H，m)，8.10(1H，s)，10.78(1H，s)MS(ES)(Nega)m/e；317(M+-1，100％)(2)(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸5.7g和(R)-(+)-1-苯基乙胺2.6g溶解在二甲基甲酰胺240ml中，在冰冷下添加1-羥基苯并三唑一水合物3.4g和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽4.1g，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)溶液添加到1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取4次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，將干燥劑濾出后，減壓下濃縮。殘?jiān)弥V法(硅膠MSG D-40-60A(洞?；瘜W(xué)公司制)；洗脫溶劑氯仿-甲醇＝50∶1)精制，得到(1R*，2S*，5R*，6S*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟-N-((R)-1-苯基乙基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺的低極性非對(duì)映體(Rf值0.74(TLC硅膠60F254(Merck公司制)；洗脫溶劑氯仿-甲醇＝9∶1))3.5g和(1R*，2S*，5R*，6S*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟-N-((R)-1-苯基乙基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺的極性非對(duì)映體(Rf值0.69(TLC硅膠60F254(Merck公司制)；洗脫溶劑氯仿-甲醇＝9∶1))3.5g。各該化合物的熔點(diǎn)和比旋光度如下低極性非對(duì)映體m.p.288-289℃[α]D26＝+62.55(c＝0.21、MeOH)。
極性非對(duì)映體m.p.315-316℃[α]D26＝+52.58(c＝0.24、MeOH)。
實(shí)施例13(1RS，2SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸500mg在60％硫酸(重量/體積比)12ml中于145℃攪拌4日。反應(yīng)溶液用冰冷卻，用5N氫氧化鈉水溶液中和后，用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)，H+型，洗脫溶劑水-50％ THF/水-水-10％ 吡啶/水)精制，然后，所得到的結(jié)晶用四氫呋喃-水混合溶液洗滌，得到(1RS，2SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸41mg。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；3.16(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.46(1H，d，J＝6.6Hz)，3.67(1H，d，J＝6.6Hz)MS(ES)(Nega)m/e；216(M+-1)以同樣方式進(jìn)行，從(1R*，2S*，5R*，6S*)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟-N-((R)-1-苯基乙基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺的低極性非對(duì)映體和極性非對(duì)映體得到下列化合物。同時(shí)列出各該化合物的物性數(shù)據(jù)。
(-)-(1R*，2S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸
m.p.175℃(分解)1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；3.16(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.46(1H，d，J＝6.6Hz)，3.67(1H，d，J＝6.6Hz)MS(ES)(Nega)m/e；216(M+-1)[α]D26＝-97.01(c＝0.16、H2O)(+)-(1R*，2S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸m.p.175℃(分解)1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；3.16(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.6，19.5Hz)，3.46(1H，d，J＝6.6Hz)，3.67(1H，d，J＝6.6Hz)MS(ES)(Nega)m/e；216(M+-1)[α]D26＝+99.84(c＝0.13、H2O)實(shí)施例14(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-氨基-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸120mg在2N氫氧化鈉1.4ml中加熱回流1.5日。反應(yīng)液放置冷卻后，用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)，H+型，洗脫溶劑水-50％THF/水-水-10％吡啶/水)精制，得到(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-氨基-4，4-乙二硫基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸75mg。物性數(shù)據(jù)如下。
m.p.230℃(分解)1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；3.07(1H，dd，J＝5.5，16.1Hz)，3.16(1H，d，J＝5.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.7，7.1Hz)，3.38-3.51(5H，m)MS(ES)(Nega)m/e；292(M+-1，100％)
實(shí)施例15(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成(1RS，4SR，5SR，6RS)-6-氟-4-羥基-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1.3g溶解在乙醇3.7ml中，在冰冷下滴加1N氫氧化鈉水溶液3.7ml，并保持在此溫度攪拌15分鐘。反應(yīng)液升溫至室溫后，添加碳酸銨860mg和氰化鉀260mg，在37℃攪拌3日。反應(yīng)混合物用冰冷卻，加濃鹽酸，將反應(yīng)液的pH調(diào)至1。此溶液用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)、H+型，洗脫溶劑水)處理，得到粗的(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸450mg。這種(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸450mg、乙醇90mg和4-二甲胺基吡啶20mg溶解于二甲基甲酰胺3.9ml中，在冰冷下添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽380mg，攪拌一晝夜。反應(yīng)液傾入1N鹽酸中，用氯仿萃取6次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)弥V法(硅膠MSG D-75-60A(洞?；瘜W(xué)公司制)；洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯＝50∶1)精制，得到(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯198mg。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.2)，1.90-2.08(2H，m)，2.26(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，2.45(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，4.75(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，s)，11.00(1H，s)MS(ES)(Nega)m/e；271(M+-1，100％)實(shí)施例16(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-螺-5′-乙內(nèi)酰脲-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯140mg在60％硫酸(重量/體積比)4ml中，于145℃攪拌2.5日。反應(yīng)溶液用冰冷卻，用5N氫氧化鈉水溶液中和后，用離子交換色譜法(AG50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Bio-Rad)、H+型，洗脫溶劑水-50％THF/水-水-10％吡啶/水)精制，然后，所得到的結(jié)晶用丙酮-四氫呋喃混合溶液洗滌，得到(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸17mg。物性數(shù)據(jù)如下m.p.220℃(分解)1H-NMR(pyridine-d6/D2O＝1/1)δ(ppm)；2.56-2.75(3H，m)，2.92(1H，dd，J＝1.2，6.9)，4.56(1H，d，J＝5.4Hz)MS(ES)(Nega)m/e；218(M+-1，100％)試驗(yàn)例〔被測(cè)試藥對(duì)cAMP積累的效果〕代謝型谷氨酸受體mGluR2穩(wěn)定表達(dá)的CHO細(xì)胞，用含有10％透析胎馬血清的達(dá)爾貝科改進(jìn)伊格爾培養(yǎng)基〔1％脯氨酸，50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素，2mML-谷氨酰胺(用時(shí)添加)〕，以1.26×104細(xì)胞/孔/0.32cm2/150μl的比例接種到96孔平皿上，在37℃、5％CO2下進(jìn)行2天培養(yǎng)。然后，交換到無(wú)L-谷氨酰胺的培養(yǎng)基上，4小時(shí)后吸取除去上清液，添加150μl PBS(+)-IBMX(10mM PBS(-)，1mM MgCl2，1mM CaCl2，1mM IBMX)，在37℃、5％CO2存在下進(jìn)行20分鐘培養(yǎng)。再次吸取除去上清液，添加60μl 10-5M Forskolin、含有10-10～10-4M被測(cè)物的PBS(+)-IBMX，在37℃、5％CO2存在下進(jìn)行15分鐘培養(yǎng)，進(jìn)行相對(duì)于Forskolin刺激cAMP積累量而言的興奮劑抑制效果探討(對(duì)照組，以不添加Forskolin和化合物為條件。(Tanabe等人，Neuron，8，169-179(1992)))。添加100μl冰冷的乙醇使反應(yīng)停止，上清液全部回收于另一個(gè)平皿上之后，用蒸發(fā)器進(jìn)行常溫干固，在-20℃保持。干固樣品用cAMP EIA試劑盒(アマシヤム公司)定量cAMP數(shù)量。從各cAMP數(shù)量扣除對(duì)照組的值。求出能使以10-5M Forskolin進(jìn)行刺激時(shí)的cAMP積累量抑制50％的被測(cè)試藥物濃度，即ED50值。結(jié)果列于表1中。
表1

化合物1(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸化合物2(-)-(1R*，2S*，5R*，6R*)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.
0]己烷-2，6-二羧酸化合物3(1RS，2SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.
0]己烷-2，6-二羧酸化合物4(+)-(1R*，2S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸化合物5(1RS，2SR，4SR，5SR，6SR)-2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸LY354740(+)-(1S，2S，5S，6S)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸DCGIV(2S，1′R，2′R，3′R)-2-(2′，3′-二羧基環(huán)丙基)甘氨酸(1S，3R)ACPD(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸L-CCG-I(2S，1′S，2′S)-2-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物是可以用作醫(yī)藥、尤其可用作代謝型谷氨酸受體作用藥。因此，本發(fā)明可以用于治療和預(yù)防諸如精神分裂癥、不安及其相關(guān)疾病、抑郁癥、二極性障礙、癲癇等精神醫(yī)學(xué)性障礙，和諸如藥物依賴(lài)癥、認(rèn)識(shí)障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌強(qiáng)直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦機(jī)能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病。
權(quán)利要求
1.式〔I〕所示6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷基；Y1和Y2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷硫基、C3-8環(huán)烷硫基、C3-8環(huán)烷基C1-5烷硫基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基，或者一方表示氫原子而另一方表示羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-5烷氧基，或者Y1和Y2合在一起表示氧原子或-X(CH2)nX-基(X是氧原子或硫原子，n是2或3)。
2.權(quán)利要求1記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，具有式〔I′〕所示相對(duì)立體配置 式〔I′〕中，R1和R2以及Y1和Y2，均同上述式〔I〕的情況一樣。
3.權(quán)利要求2記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，它是(+)或(-)-(1R*，2S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-取代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
4.權(quán)利要求1記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，具有式〔II′〕所示相對(duì)立體配置 式〔II′〕中，R1和R2同上述式〔I〕的情況一樣。
5.權(quán)利要求4記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，它是(-)-(1R*，2S*，5R*，6R*)-2-氨基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
6.權(quán)利要求1記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，具有式〔III′〕所示相對(duì)立體配置 式〔III′〕中，R1和R2同上述式〔I〕的情況一樣。
7.權(quán)利要求6記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，它是(+)-(1R*，2S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
8.權(quán)利要求1記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，具有式〔IV′〕所示相對(duì)立體配置 式〔IV′〕中，R1和R2同上述式〔I〕的情況一樣。
9.權(quán)利要求8記載的衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物，它是(+)或(-)-(1R*，2S*，4S*，5S*，6S*)-2-氨基-6-氟-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
10.藥物制劑，含有權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的化合物，并與一種或一種以上醫(yī)藥上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合。
11.一種以權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的化合物為有效成分的藥物。
12.權(quán)利要求11記載的藥物，它是第2組代謝型谷氨酸受體作用藥。
13.權(quán)利要求11或12記載的藥物，是精神疾病或神經(jīng)疾病的治療乃至預(yù)防劑。
14.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的化合物作為藥物的用途。
15.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的化合物用于制造第2組代謝型谷氨酸受體作用藥的用途。
16.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的化合物用于制造精神疾病或神經(jīng)疾病的治療乃至預(yù)防劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供如式所示氟雙環(huán)[3.1.0]已烷衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其水合物式中,R
文檔編號(hào)C07D317/72GK1383423SQ9981018
公開(kāi)日2002年12月4日 申請(qǐng)日期1999年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月31日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 坂上一成, 冨沢一雪 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社