專利名稱：新化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及合成抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)的中間體及其制備方法 技術領域。
背景技術：
普拉格雷的化學名為2-乙酰氧基-5- ( ct _環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結構式如下式(l)所示，由日本Sankyo和禮來共同開 發(fā)，用于治療血栓，目前已完成的III期臨床結果表明普拉格雷與市場中最暢銷的 抗血小板藥物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更強、更有效。式(1)<formula>formula see original document page 4</formula>文獻EP542411公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下:該方法存在如下缺點和不足制備化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，環(huán)境污染很大，勞動防護要求高；反應產(chǎn)生的強酸性副產(chǎn)物溴化氫對設備腐蝕很大；而且由A 和2縮合的收率僅30%，從而使得整個合成收率不高。因此該方法不適于工業(yè) 化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一就在于提供一種新化合物，即新的藥物中間體，用于合成 普拉格雷。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述中間體化合物的制備方法。為達上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案如下如下式的化合物1 _環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-2-羥基乙酮上述化合物l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，包括如下步驟步驟(a)化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合物步驟(b)將式3化合物在氧化劑的作用下反應得到目標化合物，即式4 化合物上述的步驟(a)中，所說的催化劑包括有機酸和無機酸，有機酸如甲磺酸、 對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽、醋酸等；無機酸如鹽酸、硫酸等。優(yōu)選甲 磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。反應溫度一般在25 — 12(TC。上述的步驟(b)中，所說的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧 乙酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉等。必要時還可以加入催化劑以加快反應速度，如 Mn、 Fe等離子與配體形成的金屬配合物，配合物結構如式(7)所示<formula>formula see original document page 6</formula>等。步驟(b)反應的溫度在-40—6(TC均可，優(yōu)選-30—(TC;所用的溶劑為一般 的有機溶劑，如二氯甲垸、甲苯、乙腈等。利用本發(fā)明的新化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮制備普拉格 雷，其步驟是經(jīng)磺?；?、縮合以及烯醇乙酰化最終合成的，反應路線如下本發(fā)明的有益效果和已有的方法相比較，利用本發(fā)明的藥物中間體l-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-2_羥基乙酮制備普拉格雷所用原料及試劑均低毒而且價廉易得，產(chǎn)生的三廢較少，同時操作簡單，收率較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何 限制。熔點用毛細管法測定，溫度計未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內(nèi)標TMS， 溶劑CDCl3); Finnign-MAT212型質譜儀；Polarimeter341型旋光儀。 實施例1制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 將17. 8g (0. lmol)環(huán)丙基-2-氟芐基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸異丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反應瓶中，加熱回流反應，不斷蒸出丙酮，反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得紅棕色油狀物20. 9g，收率95.0%。力醒R (CDC13) S :7.00—7.59 ( m， 4H )， 6.28 ( s， 1H ), 2.05—2.23 (m，3H ), 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI(m/z): 243. 0 ( M+Na)。 實施例2制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_2-羥基乙酮(式4化合物) 將15g (0.068mol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷卻至一1(TC后，分批加入16.6g (0.082mol)間氯過氧苯甲酸，攪拌反應5h反應完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗漆(50mL*4)， 無水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油狀物，可直接投下一步反應。收率75%。力麗R (CDC13) S :7. 10 — 7.35 ( m， 4H ), 5.60 ( s, 1H )， 4.33 (s， 1H )， 1.89 — 1.94 ( m， 1H), 0.73 — 0.79 ( m, 2H)， 0.62 — 0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 217.0 ( M+Na)。實施例3制備l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮將5g C0.023mo1) 1-環(huán)丙基_2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入200mg [((Phen)2(H20)Fem)2U-0)](C104)4催化劑，冷卻至一18。C后再加入 25mL過氧乙酸，攪拌反應5分鐘；反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有 機相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，旋蒸得3. 2g油狀物可直接 投下一步反應。收率72%。實施例4制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮室溫下將5g (0. 023mol) 1_環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL甲苯 中，加入100mg [Mn"(bipy)2](CF3S03)2催化劑和7g (0.035mol)間氯過氧苯甲 酸后，室溫攪拌2小時后再于60。C反應10小時；反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得4. lg 油，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.0g目標物(y=45%)。實施例5制備l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮室溫下將5g (0. 023mol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL乙腈 中，冷卻至0。C后加入200mg [((n^P)(H20)Fem)2U-0)](C104)4催化劑和2. 3g(0.035mol) 30%雙氧水后，同溫攪拌0.5小時；反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20raL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得4. 2g 油，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.9g目標物(y=65%)。 實施例6制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮將5g (0.023mol) 1_環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入150mg [Mn" (phen)2] (CF3S03) 2催化劑，冷卻至一18。C后再加入25mL過氧化氫， 攪拌反應5min;反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水 洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得3. 0g油狀物(y=70%)。制備2-環(huán)丙基-l-(2-氟苯基〉-2-羰乙基甲磺酸酯將1.94g (O.Olmol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于20mL二氯甲 烷，加入2. 02g(0.02mol)三乙胺。降溫至0。C，慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲烷，滴加完，自然升至室溫反應0.5h。反應完全，反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得產(chǎn)品2.9g，收率95%。lHNMR(CDCl3) S :7. 10 — 7.43 ( ra' 4H ), 6. 36 ( s， 1H ) ， 3.07 (s, 3H )， 2.00 -2.04 ( m， 1H ), 0.89 — 1.19 ( m， 4H ) 。 MS—ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。實施例8制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 口比啶氬 氣保護下，將19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6, 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)無水碳酸氫鉀， 加熱到4(TC，滴加30g (0. llmol) 2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)_2-羰乙基甲磺酸酯，保溫反應20h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結晶 得固體23. 8g，收率72. 0%。熔點123—125'C。^NMR(CDCl3) 5 :7. 12 — 7.34 ( m， 4H )， 6.00和6.02 ( d， 1H )， 4.82和 4.86 (d， 1H)， 4. 08—4. 12和3.89 —3. 92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d, 1H)， 2.25 — 2.45 (m， 1H)， 2.47 — 2.62 (m， 1H ), 2.10 — 2.12 (m， 1H), 1.85 _1.94 (m, 1H)， 0.99 — 1.14 ( m， 2H)， 0. 83—0. 89(m, 2H ) 。 MS—ESI (m/z): 354. 0 ( M+Na)。比較例1 (現(xiàn)有合成方法)制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶2.84g (11. 13腿o1)1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11, 13mmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻 吩并[3， 2-c]吡啶鹽酸鹽和3.38g (24.45腸1)無水碳酸鉀，室溫攪拌5h;反應完全后，向反應液中加入甲苯，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物 l.lg,收率30%。 實施例9制備2-乙酰氧基-5-( ct -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶26 g (78腿o1) 5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7, 7a-四氫噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降溫至0 。C加入3.5g (86mmol)氫化鈉，同溫反應20min，自然升溫至室溫再反應3h。反 應完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml飽和食鹽水洗滌4次。分液，有機相用無水硫酸鈉干燥過濾，濾液蒸除溶劑得黃色油狀產(chǎn)物，加入50ml甲苯重結晶得 18. 9g白色固體，收率65o/q。'H麗R(CDC丄3) S :7. 08 — 7. 49 ( m， 4H)， 6.25 ( s， 1H)， 4.81 (s， 1H)， 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2. 75 — 2.940 ( m， 4H)， 2.24 — 2.91 ( m， 3H)， 1.00 — 1.05 (m， 2H )， 0.81—0.86 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 396.0 ( M+Na)。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的 技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述 的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各 種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保 護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.如下式的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮
2.權利要求1所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法， 包括如下步驟步驟(a)化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合物步驟(b)將式3化合物在氧化劑的作用下反應得到目標化合物4
3. 如權利要求2所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(a)中所說的催化劑為有機酸和無機酸，有機酸包括 甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽和醋酸；無機酸包括鹽酸和硫 酸。
4. 如權利要求3所述的化合物卜環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或 醋酸。
5. 如權利要求2所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(a)的反應溫度為25 — 12(TC。
6. 如權利要求2所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(b)所說的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、 過氧乙酸、次氯酸鈉和高氯酸鈉。
7. 如權利要求2所述的化合物l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(b)還可以加入催化劑[M"(Ux(H20)y]，其中M二Fe， Mn; n二2，3; x二l一4; y=0—2; L=m印 bipy phen terPy
8. 如權利要求2所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(b)的反應溫度在-40—6(TC。
9. 如權利要求8所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(b)的反應溫度為0 -3(TC。
10. 如權利要求2所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方 法，其特征在于步驟(b)所用的溶劑包括二氯甲烷、甲苯和乙腈。
11. 權利要求1所述的化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮用于制備普拉 格雷。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血栓藥物普拉格雷的中間體及其制備方法技術領域。本發(fā)明所述的中間體為化合物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮。和已有的方法相比較，利用本發(fā)明的藥物中間體制備普拉格雷所用原料及試劑均低毒而且價廉易得，產(chǎn)生的三廢較少，同時操作簡單，收率較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/04GK101402556SQ20081020254
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權日2008年11月11日
發(fā)明者于振鵬, 建 侯, 孫志國, 王國平, 強 鄒 申請人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院