一種(e)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，具體涉及一種(Ε)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (Ε)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯是一種新化合物，目前尚 未有任何文獻(xiàn)報(bào)道，可用作制藥和精細(xì)化工中的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
該化合物可用于合成(Ε)-叔丁基-5-(2-氨基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲 9 酸叔丁酯、叔丁基-5-(2-氨基乙基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯等一系列組胺衍生物，如下所 示
[0004] 目前對(duì)于組胺衍生物的合成，主要有以下文獻(xiàn)報(bào)道：
[0005] 1.專利(植物膜抑制劑和咪唑衍生物，W02009070304A1，2009)通過氰胺與1，4_二 氨基-2-丁酮二鹽酸鹽反應(yīng)制得2-氨基組胺-二鹽酸鹽，如下所示。但按照此專利所給的條 件進(jìn)行，反應(yīng)是不完全的，而且產(chǎn)品的分離純化困難。
[0007] 2.文獻(xiàn)(含新型P1針對(duì)TF/Wa因子的抑制劑吡嗪的設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià).生物有 機(jī)與藥物化學(xué)快報(bào).2007.17(16) ,4568-4574)通過N-乙?；M胺、4-溴苯胺和亞硝酸鈉反 應(yīng)，經(jīng)還原、脫保護(hù)制得2-氨基組胺-二鹽酸鹽，如下所示。該反應(yīng)路線較長，且原料價(jià)格較 貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 3.專利（由腸桿菌菌株與TolC外孔蛋白基因的減毒表達(dá)生產(chǎn)的發(fā)酵L-氨基酸.TO 2008096837A1，2008)以D-葡萄糖為原料合成L-組氨酸，如下所示。該反應(yīng)收率較低，而且純 化困難，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯 基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯化合物及其制備方法。
[0012]本發(fā)明提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0014] 本發(fā)明還提供了上述的一種(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔 丁酯的制備方法，包括如下步驟：
[0015] 1)在堿的作用下，4-咪唑甲醛與二碳酸二叔丁酯在第一有機(jī)溶劑中進(jìn)行?；?應(yīng)，在溫度為〇-l〇〇°C攪拌條件下反應(yīng)0.1_32h，所得的反應(yīng)液經(jīng)濃縮旋除有機(jī)溶劑后加入 飽和碳酸鈉溶液，然后用第二有機(jī)溶劑萃取1~5次，合并萃取所得的有機(jī)相，干燥、濃縮后 即得叔丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-羧酸酯；上述的縮合反應(yīng)所用的4-咪唑甲醛、堿與二碳 酸二叔丁酯的摩爾比為1: 〇. 01-20:0.1-50;縮合反應(yīng)所用的第一有機(jī)溶劑為鹵代烷烴類有 機(jī)溶劑、醚類有機(jī)溶劑、或者醇類有機(jī)溶劑;所述的堿為碳酸鹽、醋酸鹽、醇鈉或胺;所述的 第一有機(jī)溶劑與4-咪唑甲醛的質(zhì)量比為0.5-100:1;
[0016] 2)在堿的催化作用下，將步驟（1)所得的叔丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-羧酸酯與 硝基甲烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，在溫度為0_500°C攪拌條件下反應(yīng)0.l_30h，所得的反應(yīng)液經(jīng)濃縮 旋除硝基甲烷后加入第三有機(jī)溶劑，經(jīng)硅膠層快速減壓抽濾，濾餅層用第三有機(jī)溶劑洗滌1 ~5次，合并濾液濃縮即得(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯，上述的 縮合反應(yīng)所用的叔丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-羧酸酯、堿與硝基甲烷的摩爾比為1:0.01-30:0.1-500;所述的堿為碳酸鹽、醋酸鹽、醇鈉或胺。
[0017] 進(jìn)一步的，步驟（1)中?；磻?yīng)所用的4-咪唑甲醛、堿與二碳酸二叔丁酯的摩爾比 為1:0.05-10:0.4-20;酰化反應(yīng)所用的第一有機(jī)溶劑中，鹵代烷烴類有機(jī)溶劑為二氯甲烷、 氯仿或二氯乙烷，醚類有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)，醇類有機(jī)溶劑為乙醇或甲醇； ?；磻?yīng)所用堿中，碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，醋酸鹽為醋酸鈉、醋酸鉀或醋酸銨， 醇鈉類堿為甲醇鈉或乙醇鈉，胺為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶;所述的第一有機(jī)溶劑與 4-咪唑甲醛的質(zhì)量比為1-50:1;酰化反應(yīng)的溫度為4-50°C，時(shí)間為0.5-12h。
[0018] 進(jìn)一步的，步驟（1)中酰化反應(yīng)所用的4-咪唑甲醛、堿與二碳酸二叔丁酯的摩爾比 為1:0.08-2:0.7-3;?；磻?yīng)所用的第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃;?；磻?yīng) 所用堿為碳酸鈉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；所述的有機(jī)溶劑與4-咪唑甲醛的質(zhì)量比為5-20:1;?；磻?yīng)的溫度為25°C，時(shí)間為4h。
[0019] 進(jìn)一步的，步驟(2)中，上述的縮合反應(yīng)所用的叔丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-羧酸 酯、堿與硝基甲烷的摩爾比為1:0.05-10:10-200;縮合反應(yīng)所用堿中，碳酸鹽為碳酸鈉、碳 酸鉀或碳酸銫，醋酸鹽為醋酸鈉、醋酸鉀或醋酸銨，醇鈉類堿為甲醇鈉或乙醇鈉，胺為三乙 胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶;縮合反應(yīng)的溫度為20-300°C，時(shí)間為0.5-12h。
[0020] 進(jìn)一步的，步驟(2)中，上述的縮合反應(yīng)所用的叔丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-羧酸 酯、堿與硝基甲烷的摩爾比為1:0.1-5:15-40;縮合反應(yīng)所用堿為碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸銨； 縮合反應(yīng)的溫度為l〇〇°C，時(shí)間為4h。
[0021] 進(jìn)一步的，所述的第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷，所述的第三有機(jī)溶劑為二氯甲烷。 [0022] 上述的一種(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯的合成方法， 其合成路線如下所示：
[0024]即首先，在堿的作用下，4-咪唑甲醛與二碳酸二叔丁酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行?；?應(yīng)制得叔丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-羧酸酯;然后叔丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-羧酸酯與 硝基甲烷在堿性條件下反應(yīng)，得到(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基）-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁 酯。上述的硝基甲烷既是反應(yīng)物又是反應(yīng)溶劑，簡化了反應(yīng)條件。
[0025] 本發(fā)明的一種(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯化合物的 合成方法，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，收率較高，容易控制和操作、后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)，收率 較高，便于規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明。
[0027] 本發(fā)明的各實(shí)施例中所用的核磁共振儀為BrukerAvanceIII500M。
[0028]本發(fā)明的各實(shí)施例中所述原材料如無特殊說明，均能從公開商業(yè)途徑購買得到。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 一種(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1Η-咪唑-1-甲酸叔丁酯化合物的合成方法， 具體包括如下步驟：
[0031] (1)4-咪唑甲醛（10g)和三乙胺（2.89mL)溶于100mL有機(jī)溶劑四氫呋喃中，再加入 二碳酸二叔丁酯（28.9mL)，在30°C攪拌條件下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束旋蒸去除有機(jī)溶劑后加入 50mL飽和碳酸鈉溶液，然后用20mL二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取所得的有機(jī)相后用硫 酸鈉干燥、過濾、濃縮得白色固體；
[0032]上述?；磻?yīng)所用的4-咪唑甲醛、三乙胺與二碳酸二叔丁酯的量，按摩爾比計(jì)算， 即4-咪唑甲醛:三乙胺:二碳酸二叔丁酯為1: 〇. 2:1.3;
[0033]上述所得的白色固體經(jīng)核磁共振儀進(jìn)行檢測，其1H-NMR的結(jié)果如下所示：
[0034] 4-匪1?(0)(：13,25。〇:1.64(8,9!〇,8.02(8，1!〇,8.13(8，1!〇,9.92(8，1!〇;
[0035]通過上述的檢測結(jié)果可以得出，上述所得的白色固體為叔丁基-5-甲?；?1H-咪 唑-1-羧酸酯；
[0036] (2)將步驟（1)所得的叔丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-羧酸酯（20g)、硝基甲烷 (164mL)和碳酸鈉(8.64g)加入到150mL茄形瓶，在90°C攪拌條件下反應(yīng)4h后，所得的反應(yīng)液 經(jīng)濃縮旋除硝基甲烷后加入二氯甲烷(20mL)溶解，經(jīng)硅膠層快速減壓抽濾，濾餅層用二氯 甲烷(1OOmL)洗滌三次，合并濾液濃縮得23.9g橙黃色固體；
[0037] 上述縮合反應(yīng)所用的叔丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-羧酸酯、醋酸銨與硝基甲烷的 量，按摩爾比計(jì)算，即叔丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-羧酸酯:碳酸鈉:硝基甲烷為1:0.8:30;
[0038] 上述所得的橙黃色固體經(jīng)核磁共振儀進(jìn)行檢測，其1H-NMR的結(jié)果如下所示：