專利名稱：生產(chǎn)芐基溴衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)芐基溴衍生物的方法。
美國專利5563159介紹的由式(Ⅰ)所示的二硫碳酰亞胺(dithiocarbonimide)化合物具有良好的控制植物病害的活性，
(其中R2和R3為相同或不同，并代表氫原子、C1-C6烷基、鹵原子、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或R2和R3共同為氟原子任意取代的亞甲基二氧基。Z代表CH基或氮原子)。所述的專利說明書顯示通過使用式(Ⅱ)的芐基溴衍生物作為中間體生產(chǎn)所述二硫碳酰亞胺化合物的方法
EP-254426-A和EP-398692-A顯示了通過式(Ⅲ)的2-甲基苯基乙酸衍生物
與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)生產(chǎn)式(Ⅱ)芐基溴衍生物的方法。而且美國專利5047408表示了通過式(Ⅲ)的2-甲基苯乙酸衍生物在汞燈(mercury lump)照射下與溴反應(yīng)生產(chǎn)式(Ⅱ)的芐基溴衍生物的方法。然而，使用NBS的溴化方法在工業(yè)上無法實(shí)施和在汞燈照射下的溴化反應(yīng)需要光反應(yīng)設(shè)施。因此，希望開發(fā)一種便于工業(yè)上生產(chǎn)式(Ⅱ)的芐基溴衍生物的方法。
本發(fā)明者認(rèn)真研究了在上述條件下生產(chǎn)式(Ⅱ)芐基溴衍生物的方法。其結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在堿金屬鹽存在下有助于2-甲基苯基乙酸衍生物(如下式(Ⅴ)所示)與溴反應(yīng)而獲得式(Ⅳ)芐基溴衍生物并完成本發(fā)明。
換句話說，本發(fā)明提供生產(chǎn)式(Ⅳ)芐基溴衍生物的方法
(其中R1代表C1-C5烷基)，包括式Ⅴ的2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1代表上述相同的意義)，與溴在堿金屬鹽存在下的反應(yīng)。
進(jìn)一步講，也發(fā)現(xiàn)了從脂族烴溶液中重結(jié)晶反應(yīng)產(chǎn)物可有效地和高純度獲得式(Ⅳ)芐基溴衍生物，在該情況下R1代表乙基或異丙基。
本發(fā)明詳細(xì)說明如下。
在本發(fā)明中所使用的堿金屬鹽具體實(shí)例為，例如，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等；磷酸鹽如磷酸鈉、磷酸鉀等等；羧酸鹽如醋酸鈉、醋酸鉀等等。優(yōu)選使用鈉鹽。
所述反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，具體所用溶劑為鹵代芳烴如氯苯、二氯苯等等；和鹵代脂族烴如氯仿、二氯乙烷等。
反應(yīng)溫度通常在50-110℃范圍內(nèi)，優(yōu)選75-100℃，更優(yōu)選80-95℃。反應(yīng)時(shí)間通常在0.5-10小時(shí)范圍內(nèi)。
至于反應(yīng)中所使用的試劑用量，堿金屬鹽的用量為1.5-5.0摩爾，每一摩爾的2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)的溴用量為0.7-1.5摩爾，優(yōu)選0.9-1.2摩爾。然而，在回收和循環(huán)的2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)的情況下，每一摩爾2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)需要溴的用量為0.4-0.8摩爾。
可使用溴本身或溶劑稀釋使用。優(yōu)選使用加熱蒸發(fā)的溴進(jìn)行反應(yīng)。
可以使用市場(chǎng)購得的堿金屬鹽，但優(yōu)選使用前經(jīng)過精細(xì)粉碎。
優(yōu)選加入自由基引發(fā)劑，盡管反應(yīng)進(jìn)行時(shí)不需要它。所述的自由基引發(fā)劑的實(shí)例為苯甲酰過氧化物，2,2’-偶氮雙異丁腈、1,1’-偶氮雙(1-環(huán)己腈等。對(duì)每一摩爾式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物而言，反應(yīng)所使用的自由基引發(fā)劑的用量是0.005-0.2摩爾，優(yōu)選0.01-0.1摩爾。
反應(yīng)完成之后，通常濾去堿金屬鹽，用水或稀鹽酸洗滌有機(jī)層并濃縮至得到目的產(chǎn)物。
在R’為乙基或異丙基的情況下，上述得到的產(chǎn)物容易用脂族烴重結(jié)晶純化。本發(fā)明中用于重結(jié)晶的“脂族烴”指非芳族烴，它也包括脂環(huán)烴。所述的脂族烴通常為C5-12烴，具體實(shí)例為正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、石油醚和其混合物。特別是優(yōu)選使用正-己烷、正-庚烷、正-辛烷或其混合物。
每1g式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物作為反應(yīng)原料，所使用脂族烴的用量通常為1-20g，優(yōu)選4-6g。
重結(jié)晶方法包括將溶劑加入粗產(chǎn)物中，加熱混合物，冷卻并過濾。加熱溫度通常是在40℃至所用溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)，優(yōu)選50℃～90℃。冷卻重結(jié)晶常在-20℃～20℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-5℃～10℃。冷卻速率取決于生產(chǎn)規(guī)模和其它因素，但通常為0.01～1.0℃/分，優(yōu)選0.1～0.6℃/分。
例如根據(jù)以下圖示可以生產(chǎn)式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物
其中R1與上述定義相同。
在所述的圖示中，例如用Tetrahedron Letters[Vol.21,3539頁(1980)]、Synthetic Communication[Vol.11,943頁(1981)]等中所示方法可以制備2-甲基苯甲酰甲酸酯。以下用生產(chǎn)實(shí)施例更詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。生產(chǎn)實(shí)施例1將用離心粉碎機(jī)精制粉碎的6.36g碳酸鈉(60mmol)、5.53g的(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸乙酯(25mmol)和14.97g的氯苯的混合物在劇烈攪拌下加熱至85℃。在用1小時(shí)以上的相同時(shí)間向混合物滴加含0.61g的1,1’-偶氮雙(1-環(huán)己腈)的6.00g的氯苯溶液和含4.80g溴(30mmol)的2.00g的氯苯溶液。加入完畢后，保持反應(yīng)混合物在86-88℃兩小時(shí)，然后冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物加50ml水后，回收有機(jī)層，用25ml水洗滌兩次，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到6.77g粗品。經(jīng)氣相層析分析證實(shí)粗品含有75.4％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸乙酯目的物，4.5％的原料和13.7％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸乙酯(下文稱“Et-二溴化合物”)。(％指面積百分?jǐn)?shù))。
將25.00g的正-己烷加進(jìn)6.04g的粗品中并加熱混合物至73-75℃形成均勻溶液。冷卻該溶液至3-5℃3.5小時(shí)以上并維持在相同溫度1小時(shí)熟化沉淀結(jié)晶。真空濾出結(jié)晶。用12.00g冷的正-己烷洗滌兩次并干燥得3.87g(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸乙酯。經(jīng)氣相層析分析證實(shí)該純化產(chǎn)物含95.8％的目的產(chǎn)物，0.6％的原料和2.3％的Et-二溴化合物。 mp 80.0-81.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.33(3H,t,J=7Hz),4.05(3H,s),4.34(2H,s),4.35(2H,q,J=7Hz),7.15(1H,dd,J=8,1Hz),7.20-7.40(3H,m)生產(chǎn)實(shí)施例2將用離心粉碎機(jī)精制粉碎的6.36g的碳酸鈉(60mmol)、5.88g的(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(25mmol)和14.97g的氯苯的混合物在劇烈攪拌下加熱至85℃。在氮?dú)饬飨拢?小時(shí)以上將4.80g汽化溴氣體(30mmol)吹入混合物中，同時(shí)在90-100℃向混合物滴加含0.6lg的1,1’-偶氮雙(1-環(huán)己腈)的6.00g的氯苯溶液。吹入后，保持反應(yīng)溶液在86-88℃兩小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入50ml水到反應(yīng)溶液后，回收有機(jī)層，用25ml水洗滌兩次并在減壓下蒸除溶劑得7.13g粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品證實(shí)含有76.3％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸異丙酯目的化合物、4.8％的原料和13.5％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸異丙酯(下文稱“ipr-二溴化合物”)。
將25.00g的正-己烷加進(jìn)6.53g粗品中，并加熱混合物至73-75℃形成均勻溶液。用3.5小時(shí)以上冷卻溶液至3-5℃并保持相同溫度1小時(shí)熟化沉淀結(jié)晶。真空濾出結(jié)晶。用10.00g冷正-己烷洗滌兩次并干燥得4.00g(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸異丙酯。經(jīng)氣相層析分析純化產(chǎn)物證實(shí)含有96.4％的目的產(chǎn)物，0.9％的原料和3.2％的ipr-二溴代化合物。
mp 76.0-77.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.30(6H,d,J=5Hz),4.04(3H,s),4.34(2H,s),5.18(1H,sept,J=5Hz),7.14(1H,m),7.15-7.35(3H,m)生產(chǎn)實(shí)施例3將用離心粉碎機(jī)粉碎的12.72g的碳酸鈉(120mmol)、10.36g的(E)-α-甲氧亞氨-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和29.94g的氯苯的混合物在劇烈攪拌下加熱至85℃。在氮?dú)饬飨?，?小時(shí)將9.59g的汽化溴氣體(60mmol)吹進(jìn)混合物中。吹入后，將反應(yīng)溶液保持在86-88℃兩小時(shí)，并冷卻至室溫。在加入100ml水到反應(yīng)溶液后，回收有機(jī)層，用50ml水洗滌兩次并在減壓下蒸出溶劑得13.21g粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品證實(shí)含有79.5％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸甲酯目的物，5.1％的原料和13.7％的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸甲酯(下文稱“Me-二溴代化合物”)。
將25.00g的正-己烷加進(jìn)6.00g的粗品中，加熱混合物至73-75℃形成均勻溶液。冷卻該溶液至3-5℃3.5小時(shí)以上，在相同溫度保持1小時(shí)并通過重結(jié)晶試純化目的產(chǎn)物。然而，(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸甲酯的結(jié)晶不沉淀。生產(chǎn)實(shí)施例4除了使用11.76g(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(50mmol)和9.84g的乙酸鈉(120mmol)代替10.36g(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和12.72g碳酸鈉(120mmol)外，進(jìn)行上述生產(chǎn)實(shí)施例3的相同操作程序得到13.96g的粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品實(shí)證含有78.5％的目的產(chǎn)物(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸異丙酯。6.1％的原料和13.0％的ipr-二溴代化合物。生產(chǎn)實(shí)施例5除了使用11.76g(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(50mmol)和10.08g的碳酸氫鈉(120mmol)代替10.36g(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和12.72g碳酸鈉(120mmol)外，進(jìn)行上述生產(chǎn)實(shí)施例3的相同操作程序得到12.35g的粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品證實(shí)含75.2％目的產(chǎn)物(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸異丙酯。17.2％的原料和6.1％的ipr-二溴代化合物。參考實(shí)施例1除省略碳酸鈉外，進(jìn)行上述生產(chǎn)實(shí)施例1的相同操作程序得7.23g粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品證實(shí)含有4.8％的目的產(chǎn)物和84.5％的原料。參考實(shí)施例2除省略碳酸鈉外，進(jìn)行上述生產(chǎn)實(shí)施例2的相同操作程序得5.65g粗品。經(jīng)氣相層析分析粗品證實(shí)含有25.7％的目的產(chǎn)物和60.8％的原料。
式(Ⅳ)2-甲基苯乙酸衍生物的生產(chǎn)實(shí)施例如下所示。參考實(shí)施例3(1)向含有19.2g甲基苯甲酰甲酸乙酯(0.1mol)和100ml乙醇溶液中加入7.6g鹽酸羥胺(0.11mol)，然后在回流下加熱得到的混合物5小時(shí)。此后，減壓蒸出溶劑得到固體物。對(duì)固體物加入己烷粉碎，濾出14.1g的(E)-α-羥亞氨基-O-甲苯乙酸乙酯(收率68％)。
再進(jìn)一步向?yàn)V液的濃縮殘留物加入乙醇和催化量的亞硫酰氯，加熱回流5小時(shí)。使用上述所示的相同操作程序得到4.5g的目的產(chǎn)物(收率21％) mp 88.0-89.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.25(3H,t,J=8Hz),2.21(3H,s),4.28(2H,q,J=8Hz),7.15(1H,dd,J=8,1Hz),7.20-7.40(3H,m),10.25(1H,brs)使用2-甲基苯甲?；姿岙惐?20.6g,0.1mmol)的2-丙醇溶液按上述相同操作程序得到14.9g的(E)-α-羥亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(收率68％)。mp 77.0-78.0 ℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.2 7(6H,d,J=6Hz),2.23(3H,s),5.16(1H,sept,J=6Hz),7.15(1H,dd,J=8.1Hz),7.2-7.4(3H,m),9.78(1H,brs)(2)冷凍下向10.0g的(E)-α-羥亞氨基-O-甲苯乙酸乙酯(48mmol)的50ml THF溶液中加入2.2g60％氫化鈉(53mmol)并攪拌溶液30分鐘。向溶液滴加6.7g的硫酸二甲酯(53mmol)并在室溫下攪拌1小時(shí)以上。向該反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯，并用水洗有機(jī)層。經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮得到10.4g的(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸乙酯(收率98％)。1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm)),1.33(3H,t,J=8Hz),2.19(3H,s),4.04(3H,s),4.33(2H,q,J=8Hz),7.12(1H,dd,J=8.1Hz),7.15-7.40(3H,m),使用10.0g(E)-α-羥亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(46mmol)按上述相同的操作程序得到10.1g(E)-α-甲氧基亞氨基-O-甲苯乙酸異丙酯(收率 75％)。1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.28(6H,d,J=6Hz),2.19(3H,s),4.02(3H,s),5.17(1H,sept,J=6Hz),7.09(1H,dd,J=8.1Hz),7.15-7.35(3H,m)
使用在本發(fā)明中得到的芐基溴衍生物生產(chǎn)美國專利5563159所描述的二硫碳酰亞胺化合物的實(shí)施例如下所示。
參考實(shí)施例4(1)劇烈攪拌6.0g(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴甲基)苯乙酸乙酯(含量95.8％,19mmol)、4.05g 4-乙基苯基二硫代氨基甲酸甲酯(19mmol)、0.33g的四正-丁基溴化銨(1mmol)和20ml甲苯的混合物，將2.50ml的8M氫氧化鈉(20mmol)水溶液滴加到該混合物中并保持混合物溫度在10℃以下。滴加后，在20℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)以上。滴加后，在20℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)以上。向混合物加水20ml,并回收有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。濾出無水硫酸鎂之后，減壓蒸出溶劑得油狀物。向油狀物中加入少量乙醇。在冰冷下固化油狀物，粉碎并過濾得到6.63gS-[2-((E)-α-甲氧基亞氨基-α-乙氧基羰基)甲基]苯甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亞胺(收率 81％)。mp 69.0-70.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.21(3H,t,J=6Hz),1.28(3H,t,J=6Hz),2.42(3H,s),2.61(2H,q,J=6Hz),4.02(3H,s),4.21(2H,s),4.25(2H,q,J=6Hz),6.78(2H,d,J=8Hz),7.0-7.6(6H,m)(2)將4.65g的40％甲胺水溶液(60mmol)加入25ml乙醇的5.0g的S-[2-((E)-α-甲氧基亞氨基-α-乙氧基羰基)甲基]苯甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亞胺(12mmol)稀釋液中并在室溫下攪拌混合物7小時(shí)。完成反應(yīng)后，將水加入該混合物中。減壓蒸出甲胺和乙醇得到殘留物，加入甲苯?；厥沼袡C(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑得到固體產(chǎn)物。將二異丙醚加入到該固體產(chǎn)物中，研碎并過濾得4.58gS-{2-[(E)-α-甲氧基亞氨基-α-(N-甲基氨基甲?；?]甲基}苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙基苯基)二硫碳酰亞胺(收率 92％)。參考實(shí)施例5(1)在50℃攪拌5.0g的(E)-α-甲氧基亞氨基-2-(溴甲基)苯乙酸異丙酯(含量96.4％,15mmol)、3.25g4-乙基苯基二硫代氨基甲酸甲酯(15mmol)、4.20g的無水碳酸鉀和25ml的2-丙醇的混合物4小時(shí)。通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)并用2-丙醇洗滌。減壓蒸發(fā)除去濾液得到油狀產(chǎn)物。向油狀產(chǎn)物加入甲苯和水?；厥沼袡C(jī)層并用水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾出無水硫酸鎂后，減壓蒸發(fā)除去溶劑獲得油狀產(chǎn)物。將乙醇加入油狀產(chǎn)物中。在冰冷卻溫度下固化油狀產(chǎn)物，研碎并過濾得5.53g的S-[2-(E)-α-甲氧基亞氨基-α-異丙氧羰基)甲基]苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙基苯基)二硫碳酰亞胺(收率87％)。mp 85.0-86.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.21(3H,t,J=6Hz),1.25(6H,d,J=6Hz),2.42(3H,s),2.61(2H,q,J=6Hz),4.02(3H,s),4.22(2H,s),5.12(1H,sept,J=6Hz),6.79(2H,d,J=8Hz),7.0-7.6(6H,m)(2)將4.26g的40％甲胺水溶液(55mmol)加入5.0g的S-[2-((E)-α-甲氧基亞氨基-α-異丙氧基羰基)甲基]苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亞胺(1lmmol)在20ml乙醇和5ml氯苯的稀釋液中并在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。完成反應(yīng)后，將水加入該混合物中。減壓下蒸發(fā)除去甲胺和溶劑得到殘留物，并加入甲苯?；厥沼袡C(jī)層，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑得油狀物。經(jīng)硅膠柱層析純化油狀物得1.40g的原料(收率28％)和2.96g的S-{2-[(E)-α-甲氧基亞氨基-α-(1α-甲基氨基甲?；?]甲基}苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亞胺(收率65％)。
權(quán)利要求
1．生產(chǎn)下式芐基溴衍生物的方法
(其中R1代表C1-C5烷基)，它包括使下式2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1與上述意義相同)在堿金屬鹽的存在下與溴反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的堿金屬鹽至少選自碳酸鹽、磷酸鹽和羧酸鹽中的一種。
3．生產(chǎn)下式芐基溴衍生物的方法
(其中R1代表乙基或異丙基)，它包括使下式的2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1與上述意義相同)在堿金屬鹽存在下，與溴反應(yīng)和然后從脂族烴溶液中重結(jié)晶反應(yīng)產(chǎn)物。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的堿金屬鹽至少為選自碳酸鹽，磷酸鹽和羧酸鹽中的一種。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的脂族烴至少選自正-己烷、正-庚烷和正-辛烷中的一種。
6．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的堿金屬鹽至少為選自碳酸、磷酸鹽和羧酸鹽中的一種；和所述的脂族烴至少為選自正-己烷、正-庚烷和正辛烷中的一種。
全文摘要
生產(chǎn)右式(Ⅱ)的芐基溴衍生物的方法,其中R
文檔編號(hào)C07C251/48GK1218033SQ98121330
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1998年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月8日
發(fā)明者田熊健二, 垣水明子, 草場(chǎng)友之 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社