專利名稱：維生素d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式Ⅰ所示的化合物1α，25(R)，26-三羥基-22-烯-維生素D3和1α，25(S)，26-三羥基-22-烯-維生素D3的制備方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物與式Ⅲ特定差向異構(gòu)體反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅳ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保護(hù)基團(tuán)，
b)使式Ⅳ特定差向異構(gòu)體與式Ⅴ化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅵ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中Y是氧保護(hù)基團(tuán)，
式中X和Y的定義同上，c)將式Ⅵ特定差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的下式Ⅶ特定差向異構(gòu)體
d)將式Ⅶ特定差向異構(gòu)體異構(gòu)化成相應(yīng)的式Ⅰ特定差向異構(gòu)體。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是使式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)，生成式Ⅵ化合物，式中X和Y是含甲硅烷基的氧保護(hù)基團(tuán)。
應(yīng)當(dāng)知道，盡管本發(fā)明逐一制備并討論了C-25差向異構(gòu)體，但C-25差向異構(gòu)體的混合物亦在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氧保護(hù)基團(tuán)"是指醚或甲硅烷基醚基團(tuán)，例如四氫吡喃基或-Si(R1，R2，R3)，式中R1，R2，和R3獨(dú)立地代表烷基或苯基，優(yōu)選三烷基甲硅烷基基團(tuán)。"烷基"一詞是指含有1至10個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。
按照本發(fā)明，將式[Ph3P-CH3]+Z-化合物(式中Z是除氟以外的鹵素)在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑、優(yōu)選醚中用仲丁基鋰或叔丁基鋰處理，生成已知的式Ph3P＝CHLi化合物，使其與式Ⅲ特定差向異構(gòu)體反應(yīng)生成相應(yīng)的式Ⅳ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅲ特定差向異構(gòu)體是已知化合物或可用已知方法制得。該反應(yīng)在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑如THF或優(yōu)選在醚中進(jìn)行。
使式Ⅳ特定差向異構(gòu)體與式Ⅴ化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的式Ⅵ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅴ化合物是已知化合物或可用已知方法制得。該反應(yīng)在如上所述的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃至25℃范圍內(nèi)。
將式Ⅵ特定差向異構(gòu)體在THF中用氟化物鹽如氟化四丁基銨處理，生成相應(yīng)的式Ⅶ特定差向異構(gòu)體。
在甲醇和叔丁基甲基醚中，優(yōu)選使用9-乙?；熳鞔呋瘎故舰魈囟ú钕虍悩?gòu)體光致異構(gòu)化，生成相應(yīng)的式Ⅰ化合物。
下面所述的化合物是新化合物，且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面式Ⅳ化合物
式中X是氧保護(hù)基團(tuán)，特別是-Si(R1，R2，R3)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基;
下式化合物
式中W是氫，或者是相同或不同的氧保護(hù)基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔己基二甲基甲硅烷基，尤其是下列一組化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-斷鏈膽甾(secocholesta)-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將6.48g溴化甲基三苯鏻和65ml無(wú)水乙醚的混懸液在氬氣下冷卻至-30℃，然后滴加30.9ml的1.3M叔丁基鋰環(huán)己烷液。然后將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將生成的橙色混懸液冷卻至5℃后，加入7.11g(R)-二甲基[(2-甲基環(huán)氧乙基)甲氧基](1，1，2-三甲基丙基)硅烷。20分鐘后，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將黃色的懸浮液冷卻至-70℃，加入7.43g(1α，3β，5E，7E，20S)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈孕甾-5，7，10(19)-三烯-20-醛(carboxaldehyde)。將混合物于-70℃攪拌1小時(shí)，然后將其緩慢升至室溫，將反應(yīng)混合物再冷卻至5℃，并通過(guò)加入1.48ml乙酸隨后加水來(lái)終止反應(yīng)?；旌衔镉靡颐烟崛?。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。使殘留物在己烷和95%甲醇間進(jìn)行分配。己烷層用95%甲醇洗滌。甲醇層用己烷提取。將己烷層干燥并濃縮。將殘留物懸浮于甲醇中，并將混合物冷卻以使產(chǎn)物固化。將得到的懸浮液用95%甲醇稀釋并于0℃攪拌，然后過(guò)濾，將固體用95%甲醇洗滌并干燥。將產(chǎn)物懸浮于甲醇中，并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?。?5%甲醇稀釋后，于0℃攪拌該混合物。將沉淀濾出，和95%甲醇洗滌并干燥，得到7.38g(71.0%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，為白色固體mp 82-86℃。
計(jì)算值C47H88O4Si3C，70.44;H，11.07;Si，10.51.
實(shí)測(cè)值C，70.08;H，11.05;Si，10.24.
實(shí)施例2將7.38g實(shí)施例1的產(chǎn)物和92ml 1M氟化四丁基銨在THF中的溶液于30℃的氬氣下攪拌24小時(shí)，然后倒入攪拌著的300ml水和100ml己烷的混合物中，將得到的懸浮液于室溫?cái)嚢?。濾出沉淀并依次用水和己烷洗滌。干燥后，將固體溶于甲醇，然后用水稀釋，升溫后，將混合物放置冰箱中，濾出沉淀并用50%甲醇洗滌，干燥后，得到3.23g(81.5%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，為白色固體mp163-166℃。
C27H42O4計(jì)算值C，75.31;H，9.83;
實(shí)測(cè)值C，75.06;H，9.73。
實(shí)施例3將3.20g實(shí)施例2的產(chǎn)物、64mg9-乙?；?、1.2L甲醇和0.5L叔丁基甲基醚的溶液在氬氣下冷卻至-20℃，并用450W中壓汞燈通過(guò)鈾玻璃過(guò)濾器照射3小時(shí)。將溶液于室溫濃縮，得白色固體，并將其懸浮于乙酸乙酯中。室溫?cái)嚢韬螅瑢腋∫河眉和橄♂尣⒎胖糜诒渲?。濾出固體并用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗滌。將得到的3.11g粗產(chǎn)物溶于回流著的甲醇中。冷卻后，將溶液用水稀釋，室溫?cái)嚢韬筮^(guò)濾。固體用50%甲醇洗滌并干燥，得2.85g(89.1%)1α，25R，26-三羥基-22E-烯-維生素D3，為白色固體mp176-178℃。
C27H42O2計(jì)算值C，75.31;H，9.83;實(shí)測(cè)值C，75.06;H，9.90.
權(quán)利要求
1.下式化合物
式中W是氫，或者是相同或不同的氧保護(hù)基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔已基二甲基甲硅烷基。
2.下列一組權(quán)利要求1的化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-雙｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-斷鏈膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
3.式Ⅳ化合物
式中X是氧保護(hù)基團(tuán)，特別是-Si(R1，R2，R3，)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基二甲基甲硅烷基。
4.下式Ⅰ特定差向異構(gòu)體的制備方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物與式Ⅲ特定差向異構(gòu)體反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅳ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保護(hù)基團(tuán)，
b)使式Ⅳ特定差向異構(gòu)體與式Ⅴ化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅵ特定差向異構(gòu)體，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中X和Y的定義同上，c)將式Ⅵ特定差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的下式Ⅶ特定差向異構(gòu)體
d)將式Ⅶ特定差向異構(gòu)體異構(gòu)化成相應(yīng)的式Ⅰ特定差向異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的方法，其中X是四氫吡喃基或-Si(R3，R4，R5)，式中R3，R4，R5各自為烷基或苯基。
6.下式Ⅵ化合物的制備方法
式中X和Y是相同的或不同的含甲硅烷基的氧保護(hù)基團(tuán)，所述方法包括使式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)，所述式Ⅳ和式Ⅴ如下
式中X是含甲硅烷基的氧保護(hù)基團(tuán)，
式中Y的定義同上。
全文摘要
由相應(yīng)的5E，7E-異構(gòu)體制備1α，25(R)，26-三羥基-22E-烯-維生素D
文檔編號(hào)C07F7/18GK1096291SQ9410314
公開(kāi)日1994年12月14日 申請(qǐng)日期1994年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月18日
發(fā)明者M·岡部 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司