專利名稱：4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2h)-萘酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備已知4，4-二苯基丁酸衍生物的新穎有效方法。更具體地說，本發(fā)明涉及制備4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的三步法。所述化合物是由4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮制備抗抑郁劑順式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(sertraline)時用的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明還包括4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮等的新穎化合物，它們在上述新穎的三步法中用作中間體。本發(fā)明另外包括將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉(zhuǎn)化成上述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法。
按照先有技術(shù)，W.M.Welch，Jr.等人的美國專利第4，536，518號和W.M.Welch.Jr.等人在Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P1508(1984)上發(fā)表的論文中介紹了制備一類4-(取代苯基)-4-(任選地取代的苯基)丁酸(其中任選地取代基始終不是烷氧基)的方法。這些特殊的4，4-二苯基丁酸衍生物可用作中間體，以產(chǎn)生順式-4-苯基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的各種抗抑郁劑衍生物，包括在此系列中最佳的具體實例順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(sertraline)。W.M.Welch，Jr.等人在上述出版物中公開的先有技術(shù)方法涉及用眾多步驟，由相應(yīng)的二苯酮開始合成所期望的4，4-二苯基丁酸中間體。例如，首先使適當(dāng)取代的二苯酮起始物料與丁二酸二乙酯進行堿催化的斯滔布(Stobbe)縮合反應(yīng)，然后進行水解和與48%氫溴酸水溶液脫羧反應(yīng)，得到相應(yīng)的4，4-二苯基丁-3-烯酸，隨后進行催化氫化還原，或利用氫碘酸和紅磷，最終得到所期望的4，4-二苯基丁酸中間體。
本發(fā)明提供了制備上述用作中間體的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的新穎改良方法，如后面所討論的通過新穎的三步法，由4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸開始，以高的收率，方便地制得純凈的最終產(chǎn)物。更具體地說，本發(fā)明的新穎三步法是指制備如下化合物的方法， 式中Z為3，4-二氯苯基，即該化合物是4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，所述的方法包括以下步驟(a)于0℃至100℃的溫度下，在極性質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞溶劑中，用羰基還原劑選擇性地作用于式(Ⅱ)的4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸，直至還原反應(yīng)基本完成，形成所期望的中間體4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸，式(Ⅱ)如下 (b)將步驟(a)中形成的中間體羥基酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅲ)的二氫-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z的定義如上所述;
(c)于0℃至100℃，在弗瑞德-克來福特型催化劑的存在下，在過量的作為溶劑的所述試劑中，或在反應(yīng)惰性有機溶劑中，將步驟(b)中形成的γ-丁內(nèi)酯化合物同苯進行反應(yīng)，直到經(jīng)上述式(Ⅲ)γ-丁內(nèi)酯化合物進行的苯的烷基化反應(yīng)基本完成，形成所期望的最終產(chǎn)物式(Ⅰ)的化合物。
用這種方法，分別通過新穎的中間體4-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮，就十分容易地將諸如4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸的化合物轉(zhuǎn)化成了4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。如前所述，以后者為命名的最終產(chǎn)物是制備抗抑郁劑sertraline時用的有價值的中間體。所述的抗抑郁劑sertraline也就是順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺[見美國專利第4，536，518號以及Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。
因此，本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括步驟(b)中產(chǎn)生的新穎的γ-丁內(nèi)酯化合物，在制備上述最終產(chǎn)物時它可以用作中間體。本發(fā)明還包括新穎的式(Ⅲ)的5-(取代苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z為3，4-二氯苯基，即該化合物可命名為5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮。這種特殊的5-(取代苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮是前述專利用來產(chǎn)生4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸并最終形成sertraline的中間體。
此外，本發(fā)明還包括稱為4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸的新穎化合物，它用作步驟(b)中的起始物，以產(chǎn)生上述新穎的γ-丁內(nèi)酯中間體本身。因此，本發(fā)明也包括新穎的式(Ⅳ)羥基酸化合物及其堿金屬和胺加成鹽。(Ⅳ)如下 式中Z為3，4-二氯苯基。這種特殊的酸是步驟(b)中的關(guān)鍵起始物，在最終形成sertraline的合成中，有效地起著中間體的作用。
本發(fā)明還包括將5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉(zhuǎn)化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法，以及包括將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸直接轉(zhuǎn)化為相同關(guān)鍵中間體的替代新穎方法。更具體地說，所述新穎轉(zhuǎn)化方法包括于-20℃至180℃，在質(zhì)子(protic)或斯酸催化劑的存在下，在用作溶劑的過量的所述試劑中，或在反應(yīng)惰性有機溶劑中，將式(Ⅴ)化合物同苯反應(yīng)，直到苯的烷基化反應(yīng)基本完成，形成所期望的最終產(chǎn)物環(huán)酮;該烷基化反應(yīng)是由前述羥基酸或相應(yīng)的γ-丁內(nèi)酯化合物將苯烷化，繼之閉環(huán)而實現(xiàn)的。式(Ⅴ)如下 這樣，通過新穎的中間體，即4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮，就能十分容易地將已知化合物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸(最終起始物)轉(zhuǎn)化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。如前所述，以后者為命名的最終產(chǎn)物在制備抗抑郁劑sertraline時用作有價值的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的方法，于步驟(a)在羧酸或其鹽的存在下，采用能還原酮的羰基還原劑，將4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸還原成4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。這一還原劑的范疇包括堿金屬硼氫化物和有關(guān)試劑、胺硼烷和鋰鋁氫化物衍生的試劑以及二烷基鋁氫化物試劑。一般而言，還原步驟是在0℃至100℃的溫度下，于極性質(zhì)子(protic)或極性非質(zhì)子傳遞溶劑中實施，直至形成所期望的4-羥基化合物的還原反應(yīng)基本完成。為此，所采用的優(yōu)選極性質(zhì)子傳遞溶劑包括水和低級鏈烷醇(C1-C4)，例如甲醇、乙醇和異丙醇等;優(yōu)選的非質(zhì)子傳遞溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、苯以及類似物。當(dāng)采用除了堿金屬硼氫化物類的試劑時非質(zhì)子傳遞溶劑的效果尤其理想。優(yōu)選的實施例包括在50℃至75℃下，于極性質(zhì)子傳遞溶劑中，使用堿金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉等。在這種溶劑介質(zhì)中進行反應(yīng)所需的pH值一般為pH6至pH12。將起始酮酸溶于含足量堿金屬氫氧化物的水中，以便把pH維持在上述理想的范圍內(nèi)。一旦完成反應(yīng)，便按慣用的步驟，很易于從反應(yīng)混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸中間體;或者將該中間體(即在原地)用于下一步反應(yīng)，無需進一步處理。如果反應(yīng)在上述溶劑水溶液介質(zhì)(pH為6)中進行，則最終產(chǎn)物羥基酸一般呈堿金屬鹽的形式。
首先從反應(yīng)混合物中如上所述的分離出羥基酸，然后于55℃至100℃下，在芳族烴溶劑中，將所述的酸加熱，直至向上述內(nèi)酯化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)基本完成，從而將步驟(a)中形成的中間體羥基酸轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式為式(Ⅲ)相應(yīng)的γ-丁內(nèi)酯化合物。用于此目的的優(yōu)選的芳族烴溶劑包括具有六至八個碳原子的芳族烴溶劑，如苯、甲苯、二甲苯以及類似物。在反應(yīng)混合物可直接用于下一反應(yīng)步驟，即步驟(c)的弗瑞德-克來福特型烷基化反應(yīng)而無需分離中間體內(nèi)酯化合物時苯是尤其理想的溶劑。
另一方面，于20℃至100℃的溫度下，在酸性溶劑的水溶液介質(zhì)中，在原處直接加熱羥基酸，將步驟(a)中形成的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的步驟(b)中形成的、γ-丁內(nèi)酯化合物，直至向結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)內(nèi)酯化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)基本完成。較為理想的是，將步驟(a)中獲得的溫?zé)岬膲A性溶劑水溶液介質(zhì)酸化，制得含水的酸性溶劑介質(zhì);所述的堿性溶劑介質(zhì)還含有先前在原處形成的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的中間體羥基酸起始物。就此而論，用于酸化的優(yōu)擇的酸是鹽酸或硫酸，并且步驟b的加熱最好于55℃至80℃的溫度下進行，直至內(nèi)酯化反應(yīng)基本完成。一旦完成這一步驟后，便緩慢地將最終的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并按慣用的方式?；?然而隨后最好通過抽吸過濾等手段，或利用溶劑(如二氯甲烷)萃取，從混合物中分離出所期望的化合物5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮。該溶劑也適用于下一步反應(yīng)。
本發(fā)明多步法的第三和最終步驟包括于0℃至100℃的溫度下，在弗瑞德-克來福特型催化劑的存在下，于過量的所述試劑或反應(yīng)惰性有機溶劑中，將步驟(b)中獲得的γ-內(nèi)酯化合物同苯反應(yīng)，直到通過式(Ⅲ)γ-內(nèi)酯化合物進行的苯的烷基化反應(yīng)本完成，形成所期望的式(Ⅰ)最終產(chǎn)物。用于該烷基化步驟的優(yōu)選反應(yīng)惰性有機溶劑包括二硫化碳、硝基苯、各種低級硝基烷烴，如硝基甲烷和硝基乙烷，以及鹵代苯化合物，如鄰二氯苯和溴苯，還有各種鹵代低級烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、S-四氯乙烷和四氯化碳等。用于步驟(c)反應(yīng)的優(yōu)選弗瑞德-克萊福特型催化劑是氯化鋁。在這一步的優(yōu)選實施例中，用作起始物的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的γ-丁內(nèi)酯化合物同苯試劑和氯化鋁催化劑之間摩爾比分別約為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.5至1.0∶10.0;最佳摩爾比的優(yōu)選范圍分別約是1.0∶2.0至1.0∶15.0(γ-丁內(nèi)酯/苯)和1.0∶1.0至1.0∶2.0(γ-丁內(nèi)酯/氯化鋁)。這樣，就γ-丁內(nèi)酯/苯而言，最佳的摩爾比約為1.0∶2.5;γ-丁內(nèi)酯/氯化鋁組分的最佳比率約為1.0∶1.0。當(dāng)然，應(yīng)該理解到苯的使用量取決于苯是用作反應(yīng)溶劑，還是僅僅作為與其他先前討論過的類型的惰性有機溶劑(如二氯甲烷)結(jié)合在一起的試劑使用。因此，作為此用途的最理想的溶劑是苯或二氯甲烷一類的鹵代低級烴溶劑，并且弗瑞德-克萊福特烷基化反應(yīng)[步驟(c)]最好在10℃至30℃的溫度下進行。這步反應(yīng)完成后，以弗瑞德-克萊福特型反應(yīng)所共有的慣用方式，即首先將混合物倒在攪拌下含濃鹽酸一類無機酸的冰上，然后進一步攪拌，使兩相分離，接著從有機相中分離產(chǎn)物;后面這一步，最好從中蒸發(fā)溶劑并對形成的殘留物結(jié)晶來完成，從而由反應(yīng)混合物中回收到所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。這樣，就完成了本發(fā)明的新穎三步法，從4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸制得有價值的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
根據(jù)本發(fā)明方法的更為優(yōu)選的另一種步驟，于-20℃至180℃的溫度下，在質(zhì)子傳遞或路易斯酸催化劑的存在下，于過量作溶劑的所述試劑或反應(yīng)惰性有機溶劑中，將步驟(a)中形成的中間體羥基酸[即4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸]或步驟(b)中形成的γ-丁內(nèi)酯化合物[即5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮]分別同苯反應(yīng)，直到經(jīng)上述羥基酸或相應(yīng)的γ-丁內(nèi)酯化合物作用然后通過閉環(huán)進行的苯的烷基化反應(yīng)基本完成，形成所期望的環(huán)酮最終產(chǎn)物，即4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。就此而論，作助溶劑用的優(yōu)選反應(yīng)惰性有機溶劑包括與三步法中步驟(c)所用溶劑相同的溶劑，其中最理想的是二氯甲烷和鄰二氯苯。該反應(yīng)用的優(yōu)選質(zhì)子傳遞或路易斯酸催化劑包括(但不限于)硫酸、三氟甲磺酸、氫氟酸、甲磺酸、聚磷酸、五氧化二磷、氯化鋁、五氯化磷、四氯化鈦和各種酸性離子交換樹脂，其中最理想的是前面四種質(zhì)子傳遞酸。在該具體反應(yīng)的優(yōu)選實施例中，羥基酸或γ-丁內(nèi)酯起始物同苯試劑和酸性催化劑之間的摩爾比分別約為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0，γ-丁內(nèi)酯/苯/酸性催化劑間的優(yōu)選摩爾比約為1.0∶5.0∶0.1至1.0∶10.0∶90.0。實踐中，較理想的是在15℃至145℃、最好是15～100℃的溫度下實施反應(yīng)。如果采用的酸性催化劑是質(zhì)子傳遞酸，如硫酸、三氟甲磺酸或甲磺酸，則優(yōu)選的溫度范圍一般為15～100℃(如上所述)，最理想的是在20～100℃。如果采用的質(zhì)子傳遞酸是氫氟酸，則優(yōu)選溫度范圍一般為15℃至100℃(如上所述)，最理想的是15℃至30℃。這步反應(yīng)完成之后，按前面三步法的步驟(c)中詳述的為這類反應(yīng)所共有的慣用方法，可方便地從反應(yīng)混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。這樣，這完成了本發(fā)明的替代法-新穎的一步法，從5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮或4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸制備得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。
為實施本發(fā)明方法所需的最終起始物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸是已知的化合物，專業(yè)人員利用慣用的有機合成方法，從普通的化學(xué)試劑開始，可容易地合成之。例如，可按照J(rèn)ournal of the American Chemical Society，Vol.75，P.1117(1953)中介紹的E.A.Steck等人的方法，制備所述的化合物。
如前所述，根據(jù)本發(fā)明方法制得的最終產(chǎn)物4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸是有價值的中間體，通過它最終可得到先有技術(shù)所述的抗抑郁劑，稱為sertraline或順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。更具體的做法是按W.M.Welch，Jr.等人在美國專利第4，536，518號和Journal of Medicinal Chemistry.Vol.27，No.11，P.1508(1984)中所述的多步法先有技術(shù)，先將4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸轉(zhuǎn)化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，然后轉(zhuǎn)化成外消旋的順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，最后轉(zhuǎn)化成所期望的順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。此外，這種替代方法只需一步便可將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉(zhuǎn)化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，然后，如前所述，轉(zhuǎn)化成sertraline。
因此，本發(fā)明的新穎方法通過獨特的三步法，以高純度和高收率，提供了上述有價值的所需的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，這意味著可使合成變得簡易，大大降低成本。此外，所述的替代法意味著可進一步節(jié)省時間和費用，由本發(fā)明的兩種新穎中間體之間直接得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例1在反應(yīng)燒瓶中，用772ml水處理193g(0.781摩爾)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸試樣[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]，使之成淤漿，并加熱至70～80℃，同時，在半小時內(nèi)，向混合物中緩慢加入70ml 15N氫氧化鈉水溶液(1.05摩爾)，使整個系統(tǒng)的pH維持在10.7～11.9。當(dāng)形成的暗褐色溶液的pH值為pH11.7(75℃)時，于半小時的時間內(nèi)，將一種溶液加到該混合物中。所述溶液由10.35g(0.272摩爾)溶于52.2ml水的硼氫化鈉和0.53ml 15N的氫氧化鈉水溶液(0.008摩爾)組成。這步反應(yīng)完成后，即在同一溫度下，將形成的反應(yīng)混合物進一步攪拌45分鐘。此時，對試樣所進行的薄層色譜(T.L.C.)分析顯示完全不存在酮酸起始物。該溶液此時含呈鈉鹽形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。
然后，將50ml上述堿性溶液(5%體積)等分試樣從反應(yīng)燒瓶中除去，并用冰冷卻至0～10℃，同時加入5N鹽酸，將pH調(diào)整在1.0(在滴加鹽酸整個過程中，將溫度始終保持在10℃以下)。這一步驟完成后，即用二氯甲烷萃取所形成的溶液，隨后將有機提取物合并起來，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑以及減壓蒸發(fā)除去溶劑后，得到10g呈褐桔色殘留油狀的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。隨后，將后者溶于40ml二乙醚，將一份含9.05g(0.05摩爾)二環(huán)己基胺和30ml二乙醚的溶液加到該混合物中。然后，對形成的結(jié)晶淤漿進行攪拌，冷卻至10℃，時間持續(xù)一小時。這樣，便方便地得到相應(yīng)的結(jié)晶二環(huán)己基胺鹽，隨后，抽吸過濾，回收所述的鹽，用二乙醚洗滌，真空干燥恒重，得到9.6g純的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸(系二環(huán)己基胺鹽)，m.p.152～154℃。將后者(9.4g)從乙酸乙酯(300ml)中再結(jié)晶后，未使熔點升高。
實施例2對含有370.62g(1.5摩爾)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]和1.505升軟化水的混合物進行攪拌，并于70～80℃下加熱;同時，按等分地逐漸將130ml 15N氫氧化鈉水溶液和47.5ml 1.5N氫氧化鈉水溶液加到上述混合物。得到完全溶液所需的時間大約為一小時，所形成的暗褐色溶液的pH值為pH10.73(78℃)。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到5升的凸緣燒瓶中，并將溫度維持在約65℃(±3℃)，同時，在44分鐘內(nèi)，將19.86g(0.525摩爾)硼氫化鈉、溶于含1.03ml 15N氫氧化鈉的100.3ml軟化水溶液滴加到上述混合物中。完成這步后，在同一溫度下，將所形成的反應(yīng)混合物進一步攪拌約兩小時。在滴加步驟完成后，對試樣所作的六分鐘的薄層色譜(T.L.C.)分析表明，完全不存在酮酸起始物。這樣，得到的溶液含呈鈉鹽的形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸，可將其(直接)用于本方法的下一步驟，無需對該產(chǎn)物進行分離。
實施例3對含例2所述的4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸的溫?zé)釅A性水溶液于57～62℃下進行加熱攪拌;同時在65分鐘內(nèi)，緩慢地將5.8N鹽酸(436ml)滴加到上述混合物中，并且在滴加開始的半小時內(nèi)應(yīng)特別小心，因為會形成泡沫。完成上述步驟后，對形成的由油和酸化水組成的混合物進行強烈攪拌，并于65℃～70℃下加熱四小時，然后使之冷卻至室溫(約20℃)。在最后的加熱步驟開始后，于1、2、2.5和3.5小時時取試樣進行薄層色譜(T.L.C.)分析，結(jié)果顯示3.5小時后羥基酸完全轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯。將最后得到的混合物逐漸冷卻并?；^液(約16小時)，由此得到白色固體沉淀物，隨后用抽吸過濾法回收之，兩次用80ml軟化水洗滌。在過濾漏斗上風(fēng)干，干46℃下用真空爐真空干燥過液(約16小時)，最后得到320g(92%)純的5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮，m.p.64～65℃。
實施例4將含有23.1g(0.10摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)和22.5ml)二氯甲烷的溶液滴加到經(jīng)過充分?jǐn)嚢璧挠贊{中。所述的淤漿由19.5g(0.25摩爾)苯、13.5g(0.10摩爾)氯化鋁和22.5ml二氯甲烷組成。滴加步驟于15分鐘內(nèi)完成。在這段時間里，反應(yīng)混合物的溫度由23℃升至35℃。這一步驟完成后，即于室溫下(約20℃)，將反應(yīng)混合物攪拌兩小時。其間，生成暗褐色溶液。于1.5小時時對混合物試樣所作的薄層色譜(T.L.C.)分析明顯顯示，此時不存在起始物。接著，攪拌下將該混合物倒在100g含20ml濃鹽酸的冰上，將生成的酸性混合物水溶液攪拌15分鐘。然后，將形成的兩相系統(tǒng)中的有機相分離，用水充分洗滌，接著經(jīng)過常壓，蒸餾，除去二氯甲烷。然后，以滴加方法，用己烷處理殘留液體，使之冷卻到室溫，沉淀出淺褐色固體。于室溫下，將后者?；恍r，最后用抽吸過濾法從混合物中回收，用一小部分新鮮己烷洗滌。直空干燥至恒重后，最終得到28.0g(91%)4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，m.p.121～122℃。[文獻記載m.p.為118～120℃，見W.M.Welch，Jr等人的美國專利第4，536，518號或Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。材料的核磁共振光譜顯示，它與上述先有技術(shù)中按W.M.Welch，Jr等人所述方法制備的真正的試樣相同。
實施例5充氮下，于18℃時，緩慢地將含149.6g(0.648摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)的800ml苯的溶液滴加到2升的四頸圓底的反應(yīng)燒瓶中。所述的燒瓶中本身含經(jīng)過充分?jǐn)嚢?、?26.4g(1.49摩爾)苯和86.4g(0.640摩爾)氯化鋁組成的淤漿。在50分鐘內(nèi)完成滴加步驟。期間，借助于冰浴，使反應(yīng)混合物的溫度維持在15～20℃。這一步完成后，即于室溫(約20℃)下將反應(yīng)混合物攪拌兩小時。期間，生成褐色溶液。接著，攪拌下將混合物倒入648ml含129.6ml濃鹽酸的冰/水中(1℃)，將形成的酸性混合物水溶液攪拌半小時。然后，將形成的兩相系統(tǒng)中的有機相與水相分離;將水相保留，兩次用100ml苯萃取，接著對合并的苯層過濾，經(jīng)真空蒸餾除去苯。然后，將留下的灰白和金褐色的固體殘留物同500ml己烷一起?；?5分鐘，過濾，接著分三次，每次用100ml新鮮己烷洗滌。隨后將固體產(chǎn)物和己烷洗滌物轉(zhuǎn)移到2000ml的三頸圓底燒瓶中，?；s16小時。過濾并再次用100ml新鮮己烷對回收產(chǎn)物進行洗滌，其進行三次，接著約在50℃下真空干燥，最后得到154.7g(77%)呈灰的固體粉末狀的純的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。該產(chǎn)物與例4的產(chǎn)物完全相同。
實施例6充氮下，于7℃時，緩慢地將149.6g(0.648摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)和600ml鄰二氯苯組成的溶液滴加到2升的四頸圓底反應(yīng)燒瓶中;所述燒瓶本身已含有由126.22g(1.49摩爾)苯(146.3ml)、86.4g(0.640摩爾)氯化鋁和186ml鄰二氯苯組成的經(jīng)過充分?jǐn)嚢璧挠贊{。滴加步驟于2.5小時內(nèi)完成。期間，借助于冰浴，使反應(yīng)混合物的溫度維持在約7～9℃。完成這一步后，將反應(yīng)混合物于室溫(約20℃)下攪拌35分鐘，然后用650ml水和130ml濃鹽酸的混合物于-4℃下使反應(yīng)驟停。在整個使反應(yīng)驟停的過程中，所生成的酸性混合物水溶液的溫度始終維持在28℃以下。將酸性混合物(白色淤漿)攪拌十分鐘，接著將其分離為兩層。用相等體積的溫水兩次對保留下的有機層洗滌，然后將550ml所述洗滌層的等分液試樣移至備有500ml水和60ml 50%氫氧化鈉水溶液的3升四頸圓底燒瓶中，繼之以攪拌十分鐘。接著，將形成的有機層同堿性水層分離，并用500ml 50%氫氧化鈉水溶液再萃取。然后用300ml二氯甲烷對匯合的堿性水層進行萃取，將后者有機層分離，保留下來，經(jīng)真空蒸餾，除去大部分二氯甲烷。用微量真實的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸(按實例4方法制得)對殘留的濃厚液體材料接種，繼之以攪拌(大約)半小時，得到極厚的結(jié)晶淤漿，此后將其同400ml庚烷混合。然后將生成的混合物攪拌16小時(即過液)，過濾，用抽吸過濾法回收結(jié)晶產(chǎn)物，用一份新鮮的庚烷洗滌，得到白色固體物質(zhì)。用500ml己烷將后者產(chǎn)物再漿化，然后過濾，用真空爐干燥成恒重，最后得到82.0g(41%)純的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，它與例4的產(chǎn)物完全相同。
實施例7將8.0g(0.083摩爾)甲磺酸放入25ml的圓底反應(yīng)燒瓶(備有回流冷凝器)中。將甲磺酸加熱至95℃，在20分鐘的時間內(nèi)，將含有1.0g(0.004摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)和2ml(0.022摩爾)苯的溶液滴加到上述物質(zhì)中。完成這步后，于95℃下，將反應(yīng)混合物攪拌七小時，然后冷卻，將其倒在60g冰上，使反應(yīng)驟停。當(dāng)驟停后的反應(yīng)混合物升溫至室溫(約20℃)時，周30ml二乙醚萃取三次。隨后，將分離的醚層匯合起來，用飽和的碳酸氫鈉水溶液回洗，接著用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到殘留油，即粗制的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。隨后，用20g 70～230目的硅膠對后者產(chǎn)物進行層析，用25%乙酸乙酯/己烷作洗脫劑。這樣，得到724mg(62%)純的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，它與美國專利第4，536，518號中例1的產(chǎn)物完全相同。
實施例8于室溫(約20℃)下，將1.0g(0.004摩勻)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)、4ml(0.045摩爾)苯和5ml96%硫酸(0.094摩爾)裝入20ml的圓底反應(yīng)燒瓶(備有回流冷凝器)中。然后在95℃下將形成的反應(yīng)混合物加熱一小時，在140℃下加熱1.5小時。完成這一步后，將反應(yīng)混合冷卻至室溫，然后倒在40g冰上，使反應(yīng)驟停。室溫下，將形成的含水混合物攪拌18小時后，采用抽吸過濾法回收淺綠色固體產(chǎn)物，并將其風(fēng)干至恒重。這樣，最后得到740mg(63%)高質(zhì)量的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，經(jīng)薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質(zhì)子和碳核磁共振數(shù)據(jù)證實，該化合物僅含微量4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
實施例9室溫(約20℃)下，將10g(0.04摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)、20ml(0.22摩爾)苯和80g(0.830摩爾)甲磺酸置于備有回流冷凝器的250ml圓底反應(yīng)燒瓶中。然后于100℃下，將反應(yīng)混合物加熱20小時。完成這一步后，即將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒在200g冰上，使反應(yīng)驟停。此時，加入50ml二氯甲烷，用167ml 20%的氫氧化鈉水溶液將水相的pH值調(diào)整成pH11.3。接著將另外50ml二氯甲烷加到經(jīng)堿化的含水混合物中，并對水相進行萃取。再次用50ml二氯甲烷對分離的水層進行萃取，接著用無水硫酸鎂將匯合的有機提取物干燥，過濾，并經(jīng)常壓蒸餾除去溶劑。在蒸餾過程中，由50ml己烷和75ml異丙醚取代二氯甲烷。當(dāng)殘余蒸餾液體積減至約90ml時，通過恒定的攪拌，使反應(yīng)溶液冷卻至室溫。此時(即于20℃時)，攪拌18小時，然后采用抽吸過濾法回收得到淺黃色固體產(chǎn)物，風(fēng)干至恒重。這樣，最后得到7.24g(62%)優(yōu)質(zhì)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例10重復(fù)例7所述的步驟，只是用聚磷酸作酸催化劑，代替甲磺酸，采用的摩爾比與前面相同。在此情況下，最后得到的相應(yīng)產(chǎn)物還是純的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。分別用五氧化二磷，氯化鋁和四氫化鈦取代甲磺酸，采用的摩爾比仍與前面相同，同樣得到相同結(jié)果。
實施例11用25ml二氯甲烷處理25ml含4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸(5.0g，0.018摩爾)的堿性水溶液等分液試樣(按例2的方法制得)，用96%硫酸(1.5ml)將水相的pH值調(diào)整到pH1.0。然后，將兩層分離，將形成的有機萃取物移至備有蒸餾裝置的圓底反應(yīng)燒瓶中。這時，加入25ml(0.28摩爾)苯，經(jīng)常壓蒸餾法除去二氯甲烷溶劑。此后，再次將25ml96%硫酸(0.48摩爾)和5ml(0.056摩爾)苯加到殘余蒸餾液中。移去蒸餾裝置后，用回流冷凝器裝備反應(yīng)燒瓶(含同樣的物質(zhì))。然后，于95℃下，將燒瓶中的反應(yīng)混合物加熱一小時，在135℃下加熱三小時。完成這一步驟后，將形成的混合物冷卻至室溫(約20℃)，然后倒在200g冰上，使反應(yīng)驟停。接著，用二氯甲烷(50ml/10ml)兩次萃取所形成的水相，隨后用無水硫酸鎂對匯合的有機萃取物干燥，過濾。濾除干燥劑，減壓蒸發(fā)溶劑，最后得到2.89g呈黃色泡沫狀的殘留物。薄層色譜分(T.L.C.)和高場質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)顯示，泡沫物中的主要成分是4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例12將溶有3.0g(0.012摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)的6ml(0.067摩爾)本裝入125ml的聚丙烯反應(yīng)容器中。然后將反應(yīng)容器與聚丙烯導(dǎo)管相接，并于-78℃將20ml(1.0摩爾)無水氫氟酸(氟化氫)蒸餾入含上述苯溶液的容器內(nèi)。然后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫(約20℃)，此后，在此溫度下攪拌18小時。完成這一步后，通過真空蒸餾，從混合物中除去過量氫氟酸和苯，此后用氧化鈣對回收的氫氟酸進行凈化。然后，用氮氣對該系統(tǒng)進行驅(qū)氣，將氫氟酸導(dǎo)管與反應(yīng)容器分離。此時，將30ml二氯甲烷和5ml水加到聚丙烯反應(yīng)容器中，將容器中的混合物冷卻至0℃。此后，將氫氧化鈉水溶液(1.0N)加到反應(yīng)系統(tǒng)中，直到水溶液的pH值調(diào)整至pH12.0(這需要加入13ml堿)。隨后，將形成的有機層同兩相系統(tǒng)分離，再次用30ml二氯甲烷萃取水層。接著，用無水硫酸鎂將匯合的有機層干燥，過濾，將形成的有機濾液移至125ml的圓底燒瓶中進行常壓蒸餾濃縮。在體積減至約30ml后，加入己烷(40ml)。繼續(xù)蒸餾，直至餾出液達到67℃。此時，移去加熱罩，五分鐘內(nèi)白色沉淀物開始形成。將生成的白色懸浮體攪拌16小時，過濾回收已完全沉淀的白色固體產(chǎn)物，隨后用真空爐將其干燥成恒重。這樣，最終得到3.43g(97%)優(yōu)質(zhì)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，m.p.102～103℃。薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質(zhì)子和碳核磁共振數(shù)據(jù)進一步顯示出所得純凈產(chǎn)物的特性。
實施例13將溶有3.0g(0.012摩爾)5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產(chǎn)物)的6ml同(0.067摩爾)苯置于25ml備有回流冷凝器的圓底反應(yīng)燒瓶中。然后攪拌下將5.34ml(0.060摩爾)三氟甲磺酸于室溫(約20℃)下加到苯溶液中，接著在此溫度下繼續(xù)攪拌五分鐘。然后于75℃下，將形成的反應(yīng)混合物加熱1.5小時，最后冷卻成室溫。這一步完成后，即將混合物倒在20g冰上，使反應(yīng)驟停。此后，用30ml二氯甲烷處理。接著用15ml 4N氫氧化鈉水溶液將驟停后的反應(yīng)混合物堿化，使水介質(zhì)的pH值調(diào)整至pH9.0。此時，將兩層分離，再次用30ml二氯甲烷萃取水層。然后將有機層合并，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并將形成的濾液移入125ml的圓底蒸餾燒瓶。經(jīng)常壓蒸餾，將二氯甲烷溶劑除去，直至燒瓶中蒸餾液體的體積減至約40ml，此時，加入40ml己烷，繼續(xù)蒸餾，直至餾出液的溫度達到67℃。這時，移去加熱罩，五分鐘內(nèi)白色沉淀物開始形成。將形成的白色懸浮液攪拌16小時后，采用過濾法，回收已完全沉淀的白色固體產(chǎn)物，用真空爐將其干燥至恒重。這樣，最終得到3.22g(91%)優(yōu)質(zhì)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，m.p.103～1.4℃。薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質(zhì)子和碳核磁共振數(shù)據(jù)進一步證實了所述高純度產(chǎn)物的性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.制備4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的方法，該方法包括將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮于-20℃至180℃的溫度下，在質(zhì)子或路易斯酸催化劑的存在下，在作溶劑用的過量的苯或在反應(yīng)惰性有機溶劑中，與苯反應(yīng)，直至通過前述羥基酸或相應(yīng)的γ-丁內(nèi)酯化合物將苯烷基化，繼之閉環(huán)，以得到所期望的最終產(chǎn)物環(huán)酮。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中，用作催化劑的質(zhì)子傳遞酸是硫酸、三氟甲磺酸、氫氟酸或甲磺酸。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中，羥基酸或γ-丁內(nèi)酯起始物與苯試劑和酸催化劑的摩爾比分別為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中，反應(yīng)于15℃至145℃的溫度下進行。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中，采用過量的苯作溶劑，進行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的步法。它包括將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3，4-二氯苯)-二氫-2(3H)-呋喃酮與苯反應(yīng)，直至苯的烷基化基本完成，得到所期望的最終產(chǎn)物環(huán)酮。本發(fā)明還公開了一種將5-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉(zhuǎn)化為4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法，以及將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁酸直接轉(zhuǎn)化為與上述相同的關(guān)鍵中間體的另一新穎的方法。
文檔編號C07B61/00GK1100086SQ9312077
公開日1995年3月15日 申請日期1993年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月11日
發(fā)明者喬治·約瑟夫·奎理治, 邁克爾·特拉維里恩·威廉斯 申請人:美國輝瑞有限公司