專利名稱：新穎苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷，它們的制備方法及其在治療上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新穎工業(yè)產(chǎn)品的，具下面式Ⅰ的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物。進一步地，它還涉及制備這些化合物的方法以及它們在醫(yī)療上作為抗靜脈血栓形成劑的應(yīng)用。
EP-B-O 051 023專利公開了作為潰瘍抑制劑，血小板凝集抑制劑，抗血栓形成劑及大腦供氧劑的苯甲?；交擒占唉?羥基芐基苯基糖苷衍生物。
另外，EP-A-O-133 103專利公開了芐基苯基糖苷，它們可用作降血膽固醇藥和降血脂藥，其中一些，特別是實例1中的產(chǎn)物，還具有抗血栓的效應(yīng)。
最后，HP-A-O-133 103專利公開了芐基苯基糖苷，它們可用作降血膽固醇藥和降血脂藥，其中一些，特別是實例1中的產(chǎn)物，還具有抗血栓的效應(yīng)。
最后，EP-A-O290 321專利已公開苯甲?；交虼咎擒?，α-羥基芐基苯基硫代木糖苷以及芐基苯基硫代木糖苷衍生物，它們?yōu)榭寡ㄋ帯?br> 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷在治療和預(yù)防與循環(huán)功能紊亂相關(guān)的疾病上是有用的，特別是可用作抗靜脈血栓形成劑。這些化合物在結(jié)構(gòu)上與前面專利中的已知化合物是不同的。
本發(fā)明的新穎產(chǎn)物是從由具式(Ⅰ)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷類組成的一組化合物中選出的，
其中-取代基R或R′之一為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，另一個為基團R1，-符號
表示與由R或R′取代基中的一個所提供的CO基團相共軛的雙鍵，-X為硫原子或氧原子，-R1和R2(它們既可相同也可不同)，各自分別為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1與R2同它們所連接的苯并吡喃酮基一起形成7、8、9、10-四氫二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1、2、3、4-四氫-9H-呫噸-9-酮基，
-5-，6-，7-和8-位是原子X可與苯并吡喃酮環(huán)相連接的位置，且-Y是氫原子或脂肪?；?。
換言之，本發(fā)明的新穎化合物是從由具式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物所組成的一組化合物中選出的，
其中X，R，R2和Y定義同上。
本發(fā)明中的可取化合物是具式(Ⅰ)的產(chǎn)物，其中X是與苯并吡喃酮環(huán)在7位上相連的，且R1和R2，它們既可相同也可不同，分別為氫原子，C1-C4烷基，鹵素原子或苯基。
在適合于本發(fā)明的脂肪?；?，它們總共可含有2至5個碳原子，更可取的脂肪?；鶠镃H3CO。
在本文中，C1-C4烷基可理解為表示直鏈或支鏈的，含有1至4個碳原子的烴基，更可取的烷基為甲基。
在本文中，鹵素原子可理解為表示氯，氟或溴原子，氯原子更可取。
式(Ⅰ)化合物及相應(yīng)的乙?；衔锟捎锰腔磻?yīng)來制備，該反應(yīng)包括(ⅰ)式(Ⅱ)化合物，
(其中X，R，R′及R2定義同上)與硫代木糖衍生物反應(yīng)，該硫代木糖衍生物選自下列一組化合物(ⅰ)具式Ⅲ的?；虼咎躯u化物;
(ⅱ)具式(Ⅳ)的過酰化硫代木糖;以及，
(ⅲ)具式(Ⅴ)的酰化硫代木糖的三氯乙酰亞氨酯
其中Hal為鹵原子如氯或溴(在此處溴原子較可取)，且Y為?；?，特別是共含2至5個碳原子的脂肪?；?，乙?；扇?。
該反應(yīng)在惰性溶劑中進行，比例為1mol的式Ⅱ化合物對約0.6至1.2mol的式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ化合物，特別是有酸接受體和/或Lewis酸存在時，且(ⅱ)如果需要的話，將所得的式(Ⅰ)化合物(其中Y為C2-C5?；?，進行去?；磻?yīng)，反應(yīng)在0℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度間進行，反應(yīng)溶劑為C1-C4低級醇(甲醇更可取)，并有金屬醇化物存在(甲醇鎂或甲醇鈉更可取)時，給出Y為H的式Ⅰ化合物。
式Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ化合物可以是α或β構(gòu)型，或為兩種構(gòu)型的端基異構(gòu)混合物形式。
式Ⅱ化合物的糖基化反應(yīng)的實施，既可從化合物Ⅲ在催化劑如銀，汞或鋅的鹽或氧化物的存在下開始，也可從化合物Ⅴ在Lewis酸，特別是三氟化硼醚化物或氯化鋅存在下開始，或從式Ⅳ化合物在Lewis酸存在下開始。
根據(jù)實施本發(fā)明的第一種可取的模式，建議用1mol的式Ⅱ化合物與約1.1至1.2mol的酰化硫代木糖鹵化物Ⅲ在惰性溶劑中，在氰化汞存在下進行縮合。溶劑選自極性或非極性溶劑，如二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二噁烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它們的混合物。采用2，3，4-三-0-乙?；?5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在苯/硝基甲烷混合液中(1/1 V/V)或二氯乙烷中，1，1-1.3mol氰化汞存在下，在0℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度間，在約40-50℃更可取，反應(yīng)1小時至4天，是有利的。
根據(jù)實施本發(fā)明的第二種可取的模式，建議將1mol的式Ⅱ化合物與約1.1-1.2mol酰化硫代木糖鹵化物Ⅲ，在惰性溶劑中(如，二氯甲烷或乙腈)，咪唑銀及氯化鋅存在下，進行縮合。
采用2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在二氯甲烷或二氯甲烷/乙腈混合液，在1.5-1.7mol咪唑銀及2-2.2mol氯化鋅存在下，在0℃至反應(yīng)液回流溫度間(40-60℃更可取)反應(yīng)24至48小時，將是有利的。
根據(jù)實施本發(fā)明的第三種可取的模式，建議將1mol式Ⅱ化合物與約0.6-1mol?；虼咎躯u化物Ⅲ于惰性溶劑中(如，甲苯和/或乙腈)，在氧化鋅存在下進行縮合。
采用2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在甲苯/乙腈混合劑中，0.5-1.2mol氧化鋅存在下，室溫至反應(yīng)液回流溫度間(40-60℃更可取)反應(yīng)18至48小時，將是有利的。
根據(jù)實施本發(fā)明的第四種可取的模式，建議用1mol式Ⅱ化合物與約1.1至1.3mol?；虼咎腔纫阴啺滨ビ诙栊匀軇?如，二氯甲烷或乙腈)中，在三氟化硼醚化物或氯化鋅存在下，進行縮合。
采用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-α-D-吡喃木糖基三氯乙酰亞氨酯，在二氯甲烷中，0.1-0.4mol三氟化硼醚化物(溶于二氯甲烷或乙腈)的存在下，或氯化鋅存在下，在-40℃至室溫(15-25℃)間(-20℃至0℃更可取)反應(yīng)1至5小時，將是有利的。
在所有情況下，糖基化反應(yīng)得到不同比例的α和β構(gòu)型異構(gòu)體的混合物。
采用精通本學(xué)科人士熟知的方法，將β-構(gòu)型的異構(gòu)體分離出來，例如用分步結(jié)晶或?qū)游?，特別是閃式層析〔即，在硅膠柱上，加壓下，用W.C.STILL等人在J.Org Chem.(1978)42(n014)2923中所述方法進行的層析〕。
將所得的衍生物去?；沁m當?shù)模貏e地是在0℃至反應(yīng)液回流溫度間，于C1-C4低級醇中，相應(yīng)的金屬醇化物存在下進行去酰化反應(yīng)為宜。較可取地是選甲醇作為低級醇，且甲醇鈉或甲醇鎂作為金屬醇化物。
如果需要的話，該去?；磻?yīng)可在糖基化反應(yīng)后直接進行，而不將形成的?；镏虚g體分離出來。
也可以用酶的方法進行該去酰化反應(yīng)，例如采用豬肝酯酶。
為獲得式Ⅱ中間體(其中X＝S)，建議如下(ⅰ)將具式(Ⅵ)的二甲基氨基硫代氨基甲酰氯
與式(Ⅱa)化合物，(其中R，R′及R2定義同上)在強的堿性介質(zhì)中縮合，給出式(Ⅶ)化合物，
(其中R，R′及R2的定義同上)(ⅱ)將所產(chǎn)生的式Ⅶ化合物加熱，使之進行Newmann重排(J.Org.Chem.(1966)31，P.3980)，給出式(Ⅷ)化合物
(其中R，R′和R2的定義同上)，以及(ⅲ)將所產(chǎn)生的式Ⅷ化合物用金屬醇化物處理，以甲醇鈉或甲醇鎂較可取，反應(yīng)在C1～C4低級醇(較可取的是甲醇)，二甲基甲酰胺或二噁烷中進行，給出式Ⅱ化合物(其中X＝S)。
式Ⅱ中間體(其中X＝S，R為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，R′為基團R1，且符號
代表與由取代基R所提供的CO基相共軛的雙鍵)，可采用L.TESTAFERRI在Tetrahedron Letters，Vol.21.P3099-3100(1980)中所述的方法，從適當?shù)柠u代苯并吡喃-2-酮化合物經(jīng)親核性取代反應(yīng)制得。
中間體2-乙基-7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮為新化合物且構(gòu)成本發(fā)明的主題之一。
X＝S的式Ⅱ中間體為新化合物，而7-巰基-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮除外，該物記述于GB-A-1154272。
式Ⅱb化合物
其中-R或R′取代基之一為與相應(yīng)環(huán)上碳原子以雙鍵相連的氧原子，且另一個為R1基團，-符號
表示與由取代基R或R1之一提供的CO基相共軛的雙鍵，-R1及R2(既可相同也可不同)各自為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，當R為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，R1為氫原子，SH基連在7位，且符號
表示與由取代基R所提供的CO基相共軛的雙鍵時，3-苯基則除外，R1，R2可以與它們所連的苯并吡喃酮基一起形成7，8，9，10-四氫-二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氫-9H-呫噸-9-酮基，以及5-，6-，7-，及8-位為硫原子可與苯并吡喃環(huán)相連接的位置，由此構(gòu)成了本發(fā)明的另一個主題。
式Ⅷ中間體為新化合物。
式Ⅷ化合物
其中-R1和R2(既可相同也可不同)各自為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，R1和R2可以與它們所連接的苯并吡喃酮一起形成7，8，9，10-四氫二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氫-9H-呫噸-9-酮基，以及5-，6-，7-及8-位為硫原子可與苯并吡喃酮環(huán)相連接的位置，由此構(gòu)成了本發(fā)明的進一步的主題。
根據(jù)本發(fā)明，建議在用于治療的組合物中含有，與生理學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的，至少一種由式Ⅰ產(chǎn)物組成的一組中選出的化合物。當然在這類組合物，活性成份是以治療有效量存在的。
式Ⅰ化合物作為抗血栓形成藥在治療上是有用的，尤其是在預(yù)防和治療靜脈循環(huán)障礙特別有用。
根據(jù)本發(fā)明，建議采用屬于式Ⅰ化合物組成的一組物質(zhì)，以獲得抗血栓形成藥，去治療靜脈循環(huán)障礙。
本發(fā)明進一步的特點和優(yōu)點將更清楚地從下面描述的制備實例中理解，該制備實例決不意味對本發(fā)明加以限制，而是舉例說明并給出藥理實驗的結(jié)果。
在下列制備實例中，α或β構(gòu)型已標明在所述的，構(gòu)型已被測得的化合物的名稱中。在未標明構(gòu)型時，表示相應(yīng)的化合物為端基異構(gòu)混合物，其α和β構(gòu)型的比例尚未測定。
制備實例14-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的制備(實例1a)于避光且惰氣氛中，將2.28g(12×10-3mol)4-乙基-7-羥-2H-1-苯并吡喃-2-酮，4.7g(13.2×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙?；?5-硫-D-吡喃木糖及存在于125ml甲苯中的0.4nm分子篩以及120ml乙腈組成的懸浮液在3.28g(24×10-3mol)氯化鋅和4.2g(14×10-3mol)咪唑銀的存在下進行攪拌。待上述混合物于55℃加熱24小時后，將其徑Célite
(即用于過濾的硅藻土)在乙酸乙酯中過濾。濾液依次用1N鹽酸，1N氫氧化鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。以乙酸乙酯/甲苯混合物(1/6V/V)作洗脫液對其進行硅膠層析純化，并用乙醚進行沉淀，得0.93g(產(chǎn)率17%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝189℃〔α〕D20＝-73.8°(C＝0.25;CHCl3)用相似的方法可制備下列產(chǎn)品4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例2a)M.P.＝179-184℃〔α〕D20＝-47.9°(C＝0.33;CHCl3)4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例3a)M.P.＝184℃〔α〕D20＝+29.2°(C＝0.55;CHCl3)
4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例4a)M.P.＝220-223℃〔α〕D23＝-121.9°(C＝0.21;CHCl3)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例5a)M.P＝165-167℃〔α〕D20＝-71.2°(C＝0.11;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例6a)M.P.＝167℃〔α〕D22＝-81°(C＝0.15;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例16a)M.P.＝193℃〔α〕D20＝-72°(C＝0.5;CHCl3)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例17a)M.P.＝227℃
〔α〕D20＝-50.7°(C＝0.27;CHCl3)4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例18a)M.P.＝210℃〔α〕D27.5＝-56.5°(C＝0.1;CHCl3)4-(1-甲基乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例19a)M.P.＝144-145℃〔α〕D30＝-26.4°(C＝0.1;CH3OH)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例20a)M.P.＝188℃〔α〕D23＝-77.4°(C＝0.47;CHCl3)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例21a)M.P.＝150-151℃〔α〕D21＝-64°(C＝0.54;CHCl3)
2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫-β-D-吡喃木糖苷(實例22a)M.P.＝203-205℃〔α〕D21＝-65°(C＝0.6;CHCl3)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例24a)M.P.＝168-180℃〔α〕D25＝-81.9°(C＝0.3;CHCl3)4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例25a)M.P.＝215℃〔α〕D24＝-62°(C＝0.51;CHCl3)3-溴-2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例28a)M.P.＝192-194℃〔α〕D21＝-54°(C＝0.54;CHCl3)制備實例Ⅱ4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例7a)的制備于45℃惰氣氛中，將420mg(2.2×10-3mol)5-巰基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，970mg(2.7×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖，550mg(2.2×10-3mol)氰化汞，存在于50ml硝基甲烷中的0.4nm的分子篩以及50ml苯組成的懸浮液一起攪拌24小時。然后使反應(yīng)混合物經(jīng)Celite 在乙酸乙酯中過濾。濾液依次用1N鹽酸，1N氫氧化鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮。以乙酸乙酯/甲苯的混合物(1/5V/V)作洗脫液，使之經(jīng)硅膠層析純化，然后加乙醚使之沉淀，得250mg(產(chǎn)率25%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝187℃〔α〕D22＝+34.5°(C＝0.11;CHCl3)用相似的方法可以制備下列化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例9a)M.P.＝205℃〔α〕D23＝+86.25°(C＝0.3;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例10a)M.P.＝139-140℃〔α〕D23＝-66.13°(C＝0.3;CHCl3)
7.8.9.10-四氫-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-3-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例15a)M.P.＝191℃〔α〕D23＝+14.5°(C＝0.3;CHCl3)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例23a)M.P.＝171℃〔α〕D21＝+54.3°(C＝0.14;CHCl3)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例26a)M.P.＝169-173℃〔α〕D30＝+55.5°(C＝0.38;CHCl3)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例27a)M.P.＝85-90℃〔α〕D20＝+58°(C＝0.5;CHCl3)制備實例Ⅲ4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制備(實例8a)將8g(41.6×10-3mol)7-巰基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，17.7g(50×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-α-D-吡喃木糖，3.4g(42×10-3mol)存在于180ml甲苯中的氧化鋅及180ml乙腈組成的混合物一起于45℃下加熱12小時。經(jīng)Celite
過濾后，殘渣用乙酸乙酯洗滌，有機相依次用1N鹽酸，1N氫氧化鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮，然后加入乙醚使之沉淀，得14.2g(產(chǎn)率73%)黃色粉末狀產(chǎn)品。
M.P.＝168℃〔α〕D22＝46.4°(C＝0.7;CHCl3)用相似的方法可制得下列產(chǎn)品4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例11a)M.P.＝184℃〔α〕D23＝+80.25°(C＝0.5;CHCl3)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例12a)
M.P.＝160-162℃〔α〕D23＝+70.2°(C＝0.5;CHCl3)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例13a)M.P.＝153℃〔α〕D23＝+28.11°(C＝0.5;CHCl3)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例14a)M.P.＝137℃〔α〕D23＝+31.17°(C＝0.5;CHCl3)制備實例Ⅳ4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的制備(實例1)將60μl甲醇鈉(8%Na/MeOH(W/V))溶液加到溶于5ml甲醇的0.45g(0.97×10-3mol)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的溶液中，混合物于室溫下攪拌24小時后，向其中加入Amberlite
IR120H+樹脂使之中和，用四氫呋喃加溶，過濾，并用動物炭進行處理。減壓蒸除溶劑，冷凍干燥后得0.285g(產(chǎn)率87%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝192℃〔α〕D20＝-69°(C＝0.21;二甲亞砜)用相似的方法可制得下列化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例2)M.P.＝109-113℃〔α〕D20＝-63.3°(C＝0.24;二甲基亞砜)4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例3)M.P.＝210-213℃〔α〕D20＝+34.1°(C＝0.5;CH3OH)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例4)M.P.＝120-125℃〔α〕D20＝-16°(C＝0.12;二甲亞砜)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例5)M.P.＝192℃〔α〕D24＝-61.3°(C＝0.15;二甲亞砜)
4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例6)M.P.＝184-188℃〔α〕D23＝-85.2°(C＝0.11;二甲亞砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基1.5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例7)M.P.＝203℃〔α〕D22＝+28.3°(C＝0.12;CH3OH)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例8)M.P.＝216℃〔α〕D23＝-19.4°(C＝0.3;二甲亞砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例9)M.P.＝178℃〔α〕D23＝-61.5°(C＝0.2;二甲亞砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例10)M.P.＝182℃〔α〕D20＝+6.9°(C＝0.6;四氫呋喃)
4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例11)M.P.＝178-180℃〔α〕D25＝+40.8°(C＝0.26;CH3OH)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例12)M.P.＝230℃〔α〕D22＝+32.7°(C＝0.3;二甲亞砜)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例13)M.P.＝184℃〔α〕D25＝+0.6°(C＝0.3;四氫呋喃)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例14)M.P.＝176-178℃〔α〕D25＝+3.0°(C＝0.3;四氫呋喃)7，8，9，10-四氫-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-3-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例15)M.P.＝182-183℃〔α〕D22＝+20.6°(C＝0.3;二甲基亞砜)
4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例16)M.P.＝190-206℃〔α〕D20＝-72°(C＝0.5;二甲亞砜)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例17)M.P.＝208-210℃〔α〕D20＝-22.9°(C＝0.24;二甲亞砜)4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例18)M.P.＝188-200℃〔α〕D22＝-59.2°(C＝0.12;CH3OH)4-(1-甲乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例19)M.P.＝186-190℃〔α〕D22＝-74.3°(C＝0.14;CH3OH)2-甲基-4-氧代-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例20)M.P.＝193-195℃〔α〕D22＝-92°(C＝0.5;甲醇)
2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例21)M.P.＝130-137℃〔α〕D21＝-84°(C＝0.54;甲醇)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例22)M.P.＝177-194℃〔α〕D21＝-88.6°(C＝0.45;四氫呋喃)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例23)M.P.＝194-196℃〔α〕D22＝+19.1°(C＝0.2;二甲基亞砜)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例24)M.P.＝108°(分解200-240℃)〔α〕D25＝-107.7°(C＝0.3;甲醇)4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例25)M.P.＝222℃〔α〕D20＝-90°(C＝0.5;四氫呋喃)
2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1.5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例26)M.P.＝204-208℃〔α〕D30＝+28.3°(C＝0.35;甲醇)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例27)M.P.＝155℃〔α〕D20＝+26.2(C＝0.53;甲醇)3-溴-2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(實例28)M.P.＝135-138℃〔α〕D21＝-43°(C＝0.5;二甲亞砜)制備實例ⅤO-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的制備在惰氣氛中，將410mg(7.3×10-3mol)的氫氧化鉀加到由1g(5.7.10-3mol)5-羥基-4甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(溶于10ml水)及10ml丙酮組成的懸浮液中。室溫放置10分鐘后，于0℃下，將770mg(6.2×10-3mol)溶于10ml丙酮的二甲基硫代氨基甲酰氯加入其中，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時后，蒸除丙酮，所期的衍生物于水中沉淀，得1.35g(產(chǎn)率90%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝166-168℃列于表Ⅲ和表Ⅳ的產(chǎn)品是用相類似的方法制備的。
制備實例ⅥS-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的制備使含有3.7g(14×10-3mol)O-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的50ml 1，2，3，4-四氫萘溶液于220℃下保溫14小時。冷卻，加乙醚使所期產(chǎn)品沉淀，用環(huán)己烷對所得結(jié)晶進行淋洗，得2.95g(產(chǎn)率80%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝129℃列于表Ⅴ和表Ⅵ的產(chǎn)品是用相類似的方法制得的。
制備實例Ⅶ3-(2-羥基-6-(二甲氨基羰基硫代)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制備于惰氣氛中，將4.4ml甲醇鈉(8%Na/甲醇(W/V))加入20ml含有2g(7.6×10-3mol)S-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的甲醇溶液。室溫放置4小時后，使反應(yīng)混合物于冰/鹽酸混合物中水解，濾集生成的沉淀，得1.7g(產(chǎn)率76%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝152℃
制備實例Ⅷ7-巰基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制備于60℃下，將4ml甲醇鈉(8%Na/甲醇(W/V))加到10ml含有1g(3.4×10-3mol)3-(2-羥基-6-(二甲基氨基羰基硫代)苯基)丁-2-烯酸甲酯的無水二甲基甲酰胺中。于60℃放置6小時，使反應(yīng)混合物于鹽酸/冰的混合物中水解，得0.5.50g(產(chǎn)率85%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝136℃制備實例Ⅸ7-巰基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制備于氮氣中，將26.3g(0.1mol)S-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)二甲基硫代氨基甲酸酯懸浮于300ml甲醇中。室溫下，將0.2mol甲醇鈉(8%Na/甲醇(W/V)加到混合物中，并使之于45℃下加熱4小時。以乙酸乙酯/甲苯混合物(1/4V/V)作洗脫液用薄層色譜法檢查起始物是否消失。冷卻后，使反應(yīng)混合物于冰/濃鹽酸的混合物中水解，然后攪拌30分鐘，濾集沉淀，用水洗滌，經(jīng)P2O5干燥，得19.2g(產(chǎn)率≈100%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝132℃表Ⅶ和Ⅷ所列產(chǎn)品是用相類似的方法制得的。
制備實例Ⅹ2-乙基-7-(1-氧代丙氧基)-3-(1-氧代丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備使含有5g(32.2×10-3mol)1-(2，4-二羥苯基)乙酮及40ml溶有4g(48.8×10-3mol)乙酸鈉的丙酸酐的溶液于惰性氣體存在下在170℃加熱20小時。在有碳酸氫鈉存在下使反應(yīng)混合物水解，產(chǎn)品用乙酸乙酯提取，并用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。向其中加入甲苯后，再次減壓蒸除剩余的溶劑。經(jīng)硅膠層析純化(以己烷/乙酸乙酯(6/1，V/V)混合物為洗脫液)得2g(產(chǎn)率20%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝84℃制備實例Ⅺ2-乙基-7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將由6.5g(21.5×10-3mol)2-乙基-7-(1-氧代丙氧基)-3-(1-氧代丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮及5g(47×10-3mol)碳酸鈉(溶于65ml水)組成的懸浮液于150℃下加熱9小時。用1N鹽酸對反應(yīng)混合物進行水解，產(chǎn)品用乙酸乙酯進行提取，經(jīng)硅膠層析純化(以乙醚/二氯甲烷(1/2，V/V)的混合物作洗脫液)后，得2.45g(產(chǎn)率61%)所期產(chǎn)品。
M.P.＝189℃制備實例Ⅻ7-乙?；?3-溴-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備于惰氣氛中60℃下，將77.5ml 10%溴的醋酸溶液加到溶于80ml乙酸中的8.8g(40×10-3mol)7-乙?；?2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮中。反應(yīng)混合物于60℃下保溫2小時，然后放置12小時。減壓濃縮后，用飽和碳酸氫鈉對殘渣進行中和。經(jīng)乙酸乙酯提取后，有機相用水洗滌，直至pH為中性，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干。以二氯甲烷/甲醇混合物(12/1，V/V)作洗脫液，進行硅膠層析純化，得2.3g(產(chǎn)率19%)所期化合物。
M.P.＝124℃制備實例ⅩⅢ3-溴-7-羥基-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備在惰氣氛下，將2.2ml甲醇鈉(8%Na/甲醇(W/V)加到40ml溶有2.3g(7.7×10-3mol)7-乙?；?3-溴-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的甲醇懸浮液中。30分鐘后，用鹽酸冰溶液使反應(yīng)混合物水解，濾集生成的沉淀，洗滌直至洗出液PH呈中性，得1.9g(產(chǎn)率96%)所期化合物M.P.＝305-310℃(分解)根據(jù)本發(fā)明，相當數(shù)量的化合物被列入表Ⅰ和表Ⅱ，但并不意味限于此。
根據(jù)本發(fā)明，化合物的抗血栓活性可以借助于下列用于靜脈血栓形成的操作方案來證明。
凝固性過高狀態(tài)下的靜脈停滯可根據(jù)WESSLER等人所述的技術(shù)來實現(xiàn)(J.Applied physiol.1959.P.943-946)。正如J.HAUPMAN等人所述的技術(shù)Thrombosis and Haemostasis 43(2)，1980，P，118)，所使用的過凝結(jié)劑是由Flow實驗室提供的活性因子X(Xa)的溶液(每12.5ml等滲溶液中71Knat)。
實驗研究是在未禁食的雄性Wistar大鼠身上進行的，它們的體重為250-280g，將它們分成若干組，每組十只。受試化合物以懸浮液的形式懸浮于PEG400中，口服給藥。給藥后4小時誘導(dǎo)血栓形成，然后將形成的血栓取出，稱重。
經(jīng)口服給藥，劑量為3mg/kg時所得的結(jié)果列于表Ⅰ和表Ⅱ。
表2(續(xù))
注(1)產(chǎn)品在12.5mg/kg時受試，口服給藥(2)產(chǎn)品在3mg/kg時受試，口服給藥
注(1)S-(7，8，9，10-四氫-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕-吡喃-3-基)二甲基硫代氨基甲酸酯
注(1)7，8，9，10-四氫-3-巰基-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮
權(quán)利要求
1.選自具有式(Ⅰ)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物組的一個苷化合物
其中-取代基R或R1之一為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，另一個為基團R1，-符號表示與由R或R1取代基中的一個所提供的CO基團相共軛的雙鍵，-X為硫原子或氧原子，-R1和R2(即可相同也可不同)，各自分別為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1與R2同它們所結(jié)合的苯并吡喃酮基一起形成7，8，9，10-四氫二苯并[b，d]吡喃-6-酮基成1，2，3，4-四氫-9H-
噸-9-酮基，以及-Y為氫原子或C2-C5脂肪?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1，選自具有式(Ⅰa)的苯并吡喃-2-酮-β-D-硫代木糖苷化合物組的苷化合物，
其中-X為硫原子或氧原子，-R1和R2(它們既可相同也可不同)，各自分別為氫原子，C1～C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1與R2同它們所連的苯并吡喃-2-酮基一起形成7，8，9，10-四氫二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基，以及Y為氫原子或脂肪?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，選自具有式(Ⅰb)的苯并吡喃-4-酮-β-D硫代木糖苷化合物組的苷化合物
其中-X為硫原子或氧原子-R1和R2(它們既可相同也可不同)，各自分別為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1與R2同它們所連的苯并吡喃-4-酮基一起形成1，2，3，4-四氫-9H-呫噸-9-酮基，以及-Y為氫原子或C2-C5脂肪?；?。
4.權(quán)利要求1～3中的任何一個苷化合物，其中X與苯并吡喃酮的7位相連，且R1和R2(它們既可以是相同的，也可以是不同的)分別為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子或苯基。
5.權(quán)利要求1～4中的任何一個苷化合物，其中Y為CH3O基團。
6.4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷。
7.3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷。
8.4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。
9.一種用于治療的組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1-8中的苷化合物，以及生理學(xué)上可接受的賦形劑。
10.采用權(quán)利要求1-8中的任何一種物質(zhì)，以獲得抗血栓形成藥物，用于克服靜脈循環(huán)障礙。
11.制備具通式(Ⅰ)的權(quán)利要求1中的苯并的吡喃酮-β-D-硫代木糖苷的方法，其包括〔ⅰ〕使具通式(Ⅱ)的化合物
(其中X，R，R1和R2的定義同上)與選自下列化合物組的硫代木糖衍生物進行反應(yīng)(ⅰ)具有式(Ⅲ)的鹵化酰基硫代木糖，
(ⅱ)具有式(Ⅳ)的過?；虼咎?以及
(ⅲ)具有式(Ⅴ)的酰化硫代木糖的三氯乙酰亞氨酯
其中Hal為鹵原子如cl或Br(此處溴原子較可取)，且Y為C2-C5脂肪?；摲磻?yīng)在惰性溶劑中進行，比例為1mol的式Ⅱ化合物比約0.6-1.2mol的式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ化合物，且有酸受體和/或Lewis酸存在，且〔ⅱ〕如果需要的話，將所得的式(Ⅰ)化合物(其中Y為C2-C5脂肪?；?進行去酰化反應(yīng)，反應(yīng)在0℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度間進行，反應(yīng)溶劑為C1-C4低級醇(甲醇更可取)，并有金屬醇化物存在(甲醇鎂或甲醇鈉更可取)，給出Y為H的式Ⅰ化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中的方法，步驟(ⅰ)中的具式Ⅱ的化合物(其中X為S原子)可以用下列步驟來制備a)將具式(Ⅵ)的二甲氨基硫代氨基甲酰氯
在強的堿性介質(zhì)中與式(Ⅱa)化合物(其中R，R′和R2的定義同上)
進行縮合，給出式(Ⅶ)化合物(其中R，R′和R2的定義同上)，
b)加熱所產(chǎn)生的式Ⅶ化合物使之進行重排，給出式(Ⅷ)化合物(其中R，R′和R2的定義同上)，且
c)用金屬醇化物處理所產(chǎn)生的式Ⅷ化合物，以甲醇鈉或甲醇鎂較可取，反應(yīng)在C1～C4低級醇，二甲基甲酰胺或二噁烷中進行，給出式Ⅱ化合物(其中X＝S)。
13.權(quán)利要求1-3中任何一個，式Ⅰ化合物苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷(其中X為硫原子)合成過程中涉及的新的中間體，該中間體選自具式(Ⅱb)化合物組成的化合物組
其中-R或R′取代基之一為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，且另一個為R1基團，-符號表示與由取代基R或R′之一提供的CO基相共軛的雙鍵，以及-R1及R2(它們既可以相同也可不同)各自為氫原子，C1～C4烷基，鹵素原子，三氟甲基或苯基，當R為與相應(yīng)環(huán)碳原子以雙鍵相連的氧原子，R′為氫原子，SH基連在7-位，且符號表示與由取代基R所提供的CO基相共軛的雙鍵時，3-苯基除外，R1，R2可以與它們所連的苯并吡喃基一起形成7，8，9，10-四氫二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氫-9H-呫噸-9-酮基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3，式Ⅰ化合物苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷(其中X為硫原子)合成過程中所涉及的新的中間體，該中間體選自具式Ⅷ的化合物組成的化合物組
其中-R1和R2(既可以相同也可不同)各自為氫原子，C1-C4烷基，鹵原子，三氟甲基或苯基，R1和R2可以與它們所連的苯并吡喃一起形成7，8，9，10-四氫二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氫-9H-呫噸-9-酮基。
15.在具式Ⅰb的化合物合成過程中涉及的中間體2-乙基-7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為新穎工業(yè)產(chǎn)品的，具式(I)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物這些化合物在醫(yī)療上，特別是作為抗靜脈血栓形成劑是有用的。
文檔編號C07D311/86GK1050544SQ9010785
公開日1991年4月10日 申請日期1990年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月22日
發(fā)明者索絲·沙墨里思, 維羅尼可·巴比落絲, 帕特萊絲·里納特, 富蘭考斯·比拉米, 簡·密里特 申請人:富民埃衛(wèi)生工業(yè)公司