專利名稱：23-(c的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法。LL-F28249這名稱是用來表示一系列化合物，它們是由蘭灰色鏈霉菌(Streptomyces cyaneogriseus)亞種noncyanogenus的發(fā)酵培養(yǎng)液產(chǎn)生的，并保存在美國北部地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)所(NRRL)的收藏中，存取號(hào)為15773。
本發(fā)明的目的是提供一種制造23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，尤其是制造23-(甲基肟)-LL-F28249α(即moxidectin，一種強(qiáng)力的體內(nèi)外殺蟲劑)的方法。
本發(fā)明涉及一種制備23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，這方法包括用對(duì)-硝基苯甲酰氯保護(hù)LL-F28249化合物的5-羥基基團(tuán)以得到對(duì)應(yīng)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物;將該化合物氧化而得到結(jié)晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物;將該衍生物與C1-C6烷氧基胺或其鹽類反應(yīng)得到結(jié)晶態(tài)的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249中間體;在堿存在條件下將該中間體去除保護(hù)基而得到所需的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。另一種可以采用的方法是，將結(jié)晶態(tài)5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物在堿存在的條件下去除保護(hù)基而得到對(duì)應(yīng)的23-氧代-LL-F28249化合物，再將該化合物與C1-C6烷氧基胺或其鹽類反應(yīng)而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。
美國專利U.S.Patent No.4，916，154描述了23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物及其作為腸內(nèi)寄生蟲驅(qū)除劑，殺昆蟲劑，殺線蟲劑，殺外寄生蟲藥劑，殺螨劑等用途。
這里描述的發(fā)明涉及LL-F28249化合物的23-(C1-C6烷基肟)衍生物的制造方法。LL-F28249化合物是用下列結(jié)構(gòu)式來代表的
成份 R1R2R3R7LL-F28249 α CH(CH3)2H CH3CH3LL-F28249 β CH3H CH3CH3LL-F28249 c CH3CH3CH3CH3LL-F28249 ε CH(CH3)2H H CH3LL-F28249 f CH2CH3H CH3CH3LL-F28249 h CH(CH3)2H CH3CH2CH3LL-F28249 i CH(CH3)2H CH2CH3CH3LL-F28249 k CH(CH3)2CH3CH3CH3現(xiàn)提供一種制備23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，該化合物中R2是氫，這方法包括用對(duì)-硝基苯甲酰氫保護(hù)所述的LL-F28249化合物的5-羥基基團(tuán)以得到對(duì)應(yīng)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物;氧化該化合物以得到結(jié)晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物;將該衍生物與C1-C6烷氧基胺或其鹽類反應(yīng)而得到結(jié)晶態(tài)的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249中間體;再在堿存在的條件下將該中間體去除保護(hù)基而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。還進(jìn)一步提供了一種制造23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，其中結(jié)晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物是在堿存在的條件下被去除保護(hù)基而得到對(duì)應(yīng)的23-氧代-LL-F28249化合物，該化合物再與C1-C6烷氧基胺或其鹽類反應(yīng)而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。
用LL-F28249α作為起始材料，而以甲氧基胺氫氯化物作為C1-C6烷氧基胺試劑，本發(fā)明的方法可用流程圖Ⅰ來說明，其中PNB表示對(duì)-硝基苯甲酰官能團(tuán)。
LL-F28249α的5-羥基團(tuán)的保護(hù)，是在一種有機(jī)溶劑(如甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈等，最好是甲苯)和一種有機(jī)堿(如吡啶，三乙胺，N-甲基吡咯烷酮之類，最好是三乙胺)存在的條件下，讓LL-F28249α與對(duì)-硝基苯甲酰氯反應(yīng)而達(dá)到的。
令人驚奇的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物氧化，得到一種結(jié)晶產(chǎn)物，即對(duì)應(yīng)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249化合物。中間體是結(jié)晶態(tài)的，就可能用一種簡單有效的方法來提純?cè)撝虚g體，這就是讓它在一適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中重結(jié)晶，而消除了復(fù)雜費(fèi)時(shí)的柱色譜層析之類的提純方法。5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，可以選用下列氧化劑體系中的一種而成功地獲得重鉻酸吡啶鎓和乙酐;重鉻酸吡啶鎓和二甲基甲酰胺;叔-丁醇鋁和鄰-苯醌;五氧化二磷和二甲亞砜;二環(huán)己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide)和二甲亞砜;二氧化錳;以及乙酐和二甲亞砜。
對(duì)于5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，一種較好的氧化體系是在一種如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯之類(最好是乙酸乙酯)溶劑存在的條件下的二氧化錳。
對(duì)于5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，更好的氧化體系是在吡啶和下列的一種酸存在條件下的乙酐和二甲亞砜乙酸，三氟乙酸，二氯乙酸，一氯代乙酸等(最好是-氯代乙酸)。令人驚異的是，發(fā)現(xiàn)在吡啶和一種酸存在的條件下使用乙酐和二甲亞砜，比單獨(dú)使用乙酐和二甲亞砜，大大增加了5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物的產(chǎn)率。例如，乙酐和二甲亞砜氧化反應(yīng)是在吡啶和一氯代乙酸存在的條件下進(jìn)行的，5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α的產(chǎn)率為76%;而在沒有吡啶和一氯代乙酸存在的條件下進(jìn)行同一氧化反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率為2-4%。
晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物也可以在去除保護(hù)基(即去除對(duì)硝基苯甲?；?之前或在與C1-C6烷氧基胺氫氯化物反應(yīng)之前通過在一種適當(dāng)溶劑(最好是正丙醇)中重結(jié)晶而純化。
更可取的方法是，將反應(yīng)的粗產(chǎn)物，即5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249化合物，在一種有機(jī)溶劑(如甲苯)中的溶液，與C1-C6烷氧基胺氫氯化物和乙酸鈉的水溶液反應(yīng)，并且攪拌直到肟的生成完全。再將這樣生成的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249中間體分離出來，讓它在一種適當(dāng)?shù)娜軇?最好是正丙醇)中重結(jié)晶而純化。
重結(jié)晶的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物，在0°-25℃通過與氫氧化鈉反應(yīng)去除保護(hù)基而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249產(chǎn)物。去除保護(hù)基是這樣來達(dá)到的將23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物在一種有機(jī)溶劑(如甲苯，二噁烷，正丁醇之類，最好是二噁烷)中的溶液，在0°-25℃與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，并利用濃縮、過濾或去除溶劑等標(biāo)準(zhǔn)方法將產(chǎn)物23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249從有機(jī)相中分離出來。
下面各實(shí)施例的目的是說明本發(fā)明的一些更具體的細(xì)節(jié)，以幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。除了在權(quán)利要求中所規(guī)定的，本發(fā)明并不因這些實(shí)施例而受到限制。
除非另作說明，所有的百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)，所有的高壓液相色譜分析都稱為HPLC分析，而所有的質(zhì)子核磁共振分析均稱為HNMR分析。
實(shí)施例15-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α的制備。
將LL-F28249α(6.36克，10.4毫摩爾)在二氯甲烷中的溶液在攪拌下于20°-25℃用吡啶(1.98克，25.0毫摩爾)和對(duì)-硝基苯甲酰氯(2.45克，13.2毫摩爾)處理。在20°-25℃保持4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷處理并攪拌直至溶解完全。將各相分離，有機(jī)相相繼地用飽和碳酸氫鈉，5%鹽酸，和飽和氯化鈉洗滌，并在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，它是一種固態(tài)泡沫，7.9克(定量產(chǎn)率)。并由液相色譜，HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例25-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α的制備。
LL-F28249α(6.13克，10.0毫摩爾)在甲苯中的溶液在攪拌下用三乙胺(2.53克，25毫摩爾)處理，冷卻至15℃，分批地用對(duì)-硝基苯甲酰氯(2.60克，14毫摩爾)在溫度范圍15°-22℃下處理，并在20°-24℃攪拌6小時(shí)。用水處理反應(yīng)混合物，攪拌10分鐘并過濾。將濾液分離，有機(jī)相相繼地用飽和碳酸氫鈉，3N鹽酸和水洗滌，然后在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是一種固態(tài)泡沫，7.55克。
實(shí)施例3應(yīng)用重鉻酸吡啶鎓和二甲基甲酰胺制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(3.12克，4.10毫摩爾)在二甲基甲酰胺中的溶液在攪拌下一次加入重鉻酸吡啶鎓(18.8克，50毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌6小時(shí)然后倒入水中。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并過濾。用水洗滌濾餅，空氣干燥，并使溶于乙酸乙酯中。得到的混合物在回流溫度加熱15分鐘，用硅藻土處理然后過濾。濾液在真空中濃縮得到一種紅棕色的固體，將它從丙醇中重結(jié)晶就得到標(biāo)題產(chǎn)物，這是白色的結(jié)晶3.33克(由LL-F28249α的總產(chǎn)率為52%)，熔點(diǎn)217-221℃。并由HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例4用重鉻酸吡啶鎓和乙酐制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
在劇烈攪拌下將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.38克，0.5毫摩爾)在二氯甲烷中的溶液加入到新鮮配制的重鉻酸吡啶鎓(0.19克，0.5毫摩爾)和乙酐(0.3克，3.0毫摩爾)混合物中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，在回流溫度加熱6-8小時(shí)，冷卻至室溫，然后用水處理。在劇烈攪拌后，將各相分離，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并在真空中濃縮得到一種殘余物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用硅膠和乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行色譜層析分離，得到一種淡黃灰色的固體。將這固體與乙酸乙酯己烷(55∶45V/V)一起攪拌，過濾;濾液在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，它是淡黃色固體，0.26克，并由HNMR和HPLC分析確定。
實(shí)施例5用五氧化二磷和二甲亞砜制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.38克，0.50毫摩爾)叔丁醇鋁(0.184克，0.75毫摩爾)和鄰-苯酰(0.216克，2.0毫摩爾)在甲苯中的混合物經(jīng)攪拌后在回流溫度加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，用甲苯和稀硫酸(16%)處理，攪拌5分鐘并過濾。將濾液分離，有機(jī)相用水洗滌，然后在真空中濃縮得到玻璃狀的固態(tài)殘余物。將這殘余物溶于乙酸乙酯中并通過中性氧化鋁過濾。濾液在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是白色的固體，0.324克，(HPLC分析產(chǎn)率為71%)。
實(shí)施例6用五氧化二磷和二甲亞砜制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.38克，0.50毫摩爾)和二甲亞砜(0.75克，9.6毫摩爾)在二氯甲烷中的溶液用粉狀五氧化二磷(0.107克，0.75毫摩爾)一次加入處理，在20°-25℃攪拌19小時(shí)，并滴加三乙胺(0.30克，3.0毫摩爾)處理，攪拌30分鐘，進(jìn)一步以二氯甲烷和水處理并攪拌5分鐘。將各相分離，有機(jī)相用稀鹽酸(7%)洗滌，并在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是白色的固體，0.28克(由HPLC分析純度為47%)。
實(shí)施例7通過二氧化錳使用二氯甲烷作為溶劑來制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.19克，0.25毫摩爾)在二氯甲烷中的溶液用二氧化錳(8.0克，92毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌2小時(shí)，進(jìn)一步以二氯甲烷處理，攪拌5分鐘并過濾。濾液在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，它是白色固體，0.08克，HPLC分析純度為51%。
實(shí)施例8通過二氧化錳用乙腈作為溶劑來制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.19克，0.25毫摩爾)在乙腈中的溶液用二氧化錳(8.0克，92毫摩爾)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，進(jìn)一步用乙腈處理，攪拌5分鐘并過濾。濾餅在二氯甲烷中調(diào)成淤漿狀并過濾。將乙腈濾液和二氯甲烷濾液合并起來，用水洗滌，然后在真空中濃縮得到標(biāo)題的化合物，它是白色固體，0.14克，HPLC分析純度為69%。
實(shí)施例9通過二氧化錳用乙酸乙酯作為溶劑來制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(1.0克，1.3毫摩爾)在乙酸乙酯中的溶液用二氧化錳(20.0克，230毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌3小時(shí)并過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅。將濾洗液合并。并再用二氧化錳(8.0克，92毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌3小時(shí)并過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌;將濾洗液合并。然后在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是白色的固體，0.8克，(HPLC分析純度為70%)。將這固體從正丙醇中重結(jié)晶就得到白色的晶體，熔點(diǎn)218-222℃。
實(shí)施例10通過二環(huán)己基碳化二亞胺和二甲亞砜制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.38克，0.50毫摩爾)在苯中的溶液依次地用二甲亞砜(0.78克，10毫摩爾)，吡啶(0.04克，0.5毫摩爾)，三氟乙酸(0.03克，0.25毫摩爾)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.31克，1.5毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌21小時(shí)，進(jìn)一步以苯處理過濾。用苯洗滌濾餅。將合并起來的濾液用水洗滌，然后在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，它是淺桔棕色的固體，0.34克，由HPLC分析產(chǎn)率為75%。
實(shí)施例11通過乙酐和二甲亞砜在三氟乙酸吡啶鎓鹽存在的條件下制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(0.38克，0.5毫摩爾)，二甲亞砜(0.78克，10毫摩爾)，和三氟乙酸吡啶鎓鹽(0.97克，0.5毫摩爾)在乙酸乙酯中的混合物用滴加乙酐(0.26克，2.5毫摩爾)處理，在20°-25℃攪拌24小時(shí)然后用乙酸乙酯和水處理。將各相分離;有機(jī)相用水洗滌并在真空中濃縮得到一種粘滯的油狀殘余物。將這殘余物在二氯甲烷中溶出，然后在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是黃色的固體，0.36克，由HPLC分析確定。
實(shí)施例12通過乙酐和二甲亞砜在吡啶和二氯乙酸存在的條件下制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(7.26克，10毫摩爾)，和吡啶(31.6克，400毫摩爾)的混合物用二甲亞砜(15.6克，200毫摩爾)和二氯乙酸(1.29克10毫摩爾)處理，冷卻至2°-3℃，用乙酐(5.1克，50毫摩爾)在3°-7℃滴加處理，再用二氯甲烷和水處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5-30分鐘，然后將各相分離。有機(jī)相用冷的稀鹽酸(5%)和5%氯化鈉溶液洗滌，并在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是黃色的固態(tài)泡沫，7.47克，由HPLC分析純度為73%。
采用基本上相同的過程，但改變所用的酸試劑，得到以下的產(chǎn)率并報(bào)導(dǎo)在表Ⅰ中。
實(shí)施例13通過乙酐和二甲亞砜在吡啶和一氯代乙酸存在的條件下制備5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α(1.52克，2.0毫摩爾)和吡啶(3.16克，40毫摩爾)在甲苯中的混合物用二甲亞砜(3.12克，40毫摩爾)和一氯代乙酸(0.19克，2.0毫摩爾)處理，冷卻至2°-3℃，用滴加乙酐(0.82克，8.0毫摩爾)在3°-5℃處理，在2°-3℃攪拌7小時(shí)并進(jìn)一步以甲苯和水處理。將反應(yīng)混合物在15°-20℃攪拌10分鐘后，將各相分離。有機(jī)相依次用冷的2.4N鹽酸和水在15°-20℃洗滌，然后在真空中濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，它是黃色固態(tài)泡沫，1.4克，由HPLC分析純度為71%。
實(shí)施例14使用各種氧化劑將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α生成5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α?xí)r氧化作用的評(píng)價(jià)。
對(duì)各種氧化體系使5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249α轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α的情況作了評(píng)價(jià)。使用的試劑，反應(yīng)條件，以及由HPLC分析所測得的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α的百分?jǐn)?shù)報(bào)導(dǎo)于表Ⅱ。

實(shí)施例155-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-甲基肟-LL-F28249α的制備將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α(10.67克，14.0毫摩爾)在正丁醇中的溶液用甲氧基胺氫氯化物(methoxylamine hydrochloride，2.34克，28.1毫摩爾)和無水乙酸鈉(2.30克，28.1毫摩爾)的水溶液在20°-22℃處理，在20°-22℃攪拌2小時(shí)并過濾。濾餅在空氣中干燥并從正丁醇中重結(jié)晶(趁熱過濾)得到標(biāo)題的產(chǎn)物，它是無色的固體，3.6克，由HPLC分析純度為91%。
實(shí)施例165-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-(甲基肟)-LL-F28249α的制備。
將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α(1.5克，2.0毫摩爾)在甲苯中的溶液用甲氧基胺氫氯化物(0.25克，3.0毫摩爾)和無水乙酸鈉(0.25克，3.0毫摩爾)的水溶液處理并在20°-25℃攪拌10小時(shí)。將甲苯相分離出來，用水洗滌并在真空中濃縮得到一種固態(tài)殘余物。將這固體從正丁醇中重結(jié)晶就得到標(biāo)題產(chǎn)物，0.65克，由HPLC分析確定。
實(shí)施例1723-(甲基肟)-LL-F28249α的制備將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-(甲基肟)-LL-F28249α(1.58克，2.0毫摩爾)在二噁烷中的溶液用滴加4%氫氧化鈉(3.0克，3.0毫摩爾NaOH)在8°-12℃處理，在8°-12℃攪拌3小時(shí)，用甲苯和水處理，并在室溫?cái)嚢?分鐘。將各相分離，有機(jī)相用10%氯化鈉洗滌，并在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，它是白色固態(tài)泡沫，1.15克，由HPLC分析純度為89%。
實(shí)施例1823-氧代-LL-F28249α的制備將5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α(1.52克，2.0毫摩爾)和4%氫氧化鈉(3.3克，3.3毫摩爾NaOH)在二噁烷中的混合物在23°攪拌2小時(shí)，用甲苯和水處理并搖勻。將各相分離，有機(jī)相用水洗滌并在真空中濃縮得到標(biāo)題的化合物，它是固態(tài)泡沫，0.90克，由HNMR確定。
實(shí)施例1923-(甲基肟)-LL-F28249α的制備將23-氧代-LL-F28249α(0.90克，1.5毫摩爾)，甲氧基胺氫氯化物(0.42克，5.0毫摩爾)，無水乙酸鈉(0.41克，5.0毫摩爾)，乙酸和二噁烷的混合物在20°-25℃攪拌22小時(shí)，用甲苯和水處理并攪拌5分鐘。將各相分離，有機(jī)相用水洗滌并在真空中濃縮得到標(biāo)題的化合物，它是一種固態(tài)泡沫，0.84克，由HPLC分析純度為71%。
權(quán)利要求
1.一種制備23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，其特征為用對(duì)-硝基苯甲酰氯保護(hù)LL-F28249化合物的5-羥基基團(tuán)以生成一種5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物；氧化該化合物而生成一種結(jié)晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物；將該衍生物與C1-C6烷氧基胺(alkoxylamine)或其鹽類反應(yīng)生成一種23-(C1-C6-烷基肟)-5-氧(對(duì)硝基苯甲酰)-LL-F28249中間體；在堿存在的條件下將該中間體去除保護(hù)基而得到產(chǎn)物23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。
2.一種制備23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，其特征為用對(duì)-硝基苯甲酰氯保護(hù)LL-F28249化合物的5-羥基基團(tuán)以生成一種5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物;氧化該化合物而生成一種結(jié)晶態(tài)的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物;在堿存在條件下將該衍生物去除保護(hù)基而生成一種23-氧代-LL-F28249化合物;然后將該化合物與C1-C6烷氧基胺或其鹽類反應(yīng)而得到產(chǎn)物23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中氧化過程是用選自下列一組物質(zhì)的氧化體系來進(jìn)行的乙酐和二甲亞砜;二氧化錳;重鉻酸吡啶鎓和乙酐;叔-丁醇鋁和鄰-苯醌;五氧化二磷和二甲亞砜;以及二環(huán)己基碳化二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide)和二甲亞砜。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中氧化過程是用選自下列一組物質(zhì)的氧化體系來進(jìn)行的乙酐和二甲亞砜;二氧化錳;重鉻酸吡啶鎓和乙酐;叔-丁醇鋁和鄰-苯醌;五氧化二磷和二甲亞砜;以及二環(huán)己基碳化二亞胺和二甲亞砜。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中氧化體系為乙酐和二甲亞砜，而氧化是在吡啶和一種酸存在的條件下進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中氧化體系為二氧化錳，而氧化是在乙酸乙酯存在的條件下進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中氧化體系為重鉻酸吡啶鎓和乙酐。
8.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中的5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物是通過從一種適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶而提純。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中的23-(C-C烷基肟)-5-氧(對(duì)-硝基苯甲酰)-LL-F28249中間體是通過從一種適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶而提純的。
10.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中產(chǎn)品化合物是23-(甲基肟)-LL-F28249α。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過氧化結(jié)晶態(tài)的5-氧-對(duì)-硝基苯甲酰-LL-F28249化合物而制備23-(C
文檔編號(hào)C07H19/01GK1051043SQ9010767
公開日1991年5月1日 申請(qǐng)日期1990年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月11日
發(fā)明者唐納德·羅伊·莫爾丁, 阿尼爾·庫馬爾 申請(qǐng)人:美國氰胺公司