一種n-(3-氯丙基)哌啶精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，具體為：它是將N-(3-氯丙基)哌啶粗品先用堿性或者是中性干燥劑干燥過夜，然后將干燥后的粗品進(jìn)行加熱高真空精餾，除去低沸點(diǎn)和高沸點(diǎn)的雜質(zhì)，收集所需要溫度范圍的餾分，即可得到N-(3-氯丙基)哌啶的精品，本發(fā)明能夠高效地除去N-(3-氯丙基)哌啶粗品中的水分和其它雜質(zhì)，使精制所得的精品能夠安全有效地進(jìn)行格氏反應(yīng)，而且本發(fā)明方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，成本低廉，適合制藥企業(yè)使用。
【專利說明】一種N- (3-氯丙基)哌啶精制方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及藥物中間體的精制方法，特別涉及一種N-(3_氯丙基)哌唳精制方法。

【背景技術(shù)】
[0002]N-(3-氯丙基)哌啶是合成眩暈停藥鹽酸地芬尼多的重要中間體，以該物質(zhì)為原料進(jìn)行格氏反應(yīng)是合成鹽酸地芬尼多藥物的重要反應(yīng)。其中，格氏反應(yīng)用到的格氏試劑為一種有機(jī)鎂化合物，是鹵代烴在無水乙醚或THF中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX。格氏試劑對(duì)水特別敏感，這是因?yàn)樗?dāng)中含有活潑質(zhì)子，這些活潑質(zhì)子能夠與格氏試劑發(fā)生反應(yīng)使其水解造成格氏試劑的失效。因此在以N-(3-氯丙基)哌啶為原料進(jìn)行格氏反應(yīng)時(shí)，該物質(zhì)的質(zhì)量和水分是影響格氏反應(yīng)成敗和收率的關(guān)鍵性因素。
[0003]但是，目前大多數(shù)企業(yè)僅用元明粉(無水硫酸鈉)對(duì)N-(3_氯丙基)哌啶進(jìn)行干燥處理，該方法不但不能有效除去N- (3-氯丙基)哌啶粗品中的其它雜質(zhì)，而且N- (3-氯丙基)哌啶的含量低。更為重要的是這種方法脫水效果很不理想，得到的N-(3-氯丙基)哌啶中仍然含有0.19Tl%的水分，用于格氏反應(yīng)制備鹽酸地芬尼多藥物的效果很不理想。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高效除去N-(3-氯丙基)哌啶粗品中的水分和其它雜質(zhì)并且方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，成本低廉的N- (3-氯丙基)哌啶精制方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種Ν-(3_氯丙基)哌啶精制方法，它是將N- (3-氯丙基)哌啶粗品先用中性或者堿性干燥劑干燥過夜，然后將干燥后的粗品進(jìn)行加熱高真空精餾，除去低沸點(diǎn)和高沸點(diǎn)的雜質(zhì)，收集所需要溫度范圍的餾分，即可得到N-(3-氯丙基)哌唳的精品。
[0006]所述的中性干燥劑或者堿性干燥劑選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。
[0007]所述的中性干燥劑或者堿性干燥劑的用量為Ν-(3_氯丙基)哌啶粗品的0.0Γ0.5倍。
[0008]所述的高真空度為(Γ1000 Pa。
[0009]所述的需要的餾分為90°C<沸點(diǎn)< 120°C的物質(zhì)。
[0010]所述的低沸點(diǎn)雜質(zhì)為沸點(diǎn)< 90°C的物質(zhì)。
[0011]所述的高沸點(diǎn)雜質(zhì)為沸點(diǎn)> 120°C的物質(zhì)。
[0012]所述的加熱為油浴加熱。
[0013]本發(fā)明的有益效果為:1、本發(fā)明先經(jīng)干燥劑干燥過夜，再通過高真空精餾法，能夠高效除去N-(3-氯丙基)哌啶粗品中的水分和其他雜質(zhì)；2、本發(fā)明大大提高了 N-(3-氯丙基)哌啶的含量；3、本發(fā)明方法簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，方便工業(yè)化應(yīng)用。

【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0015]實(shí)施例1
將20 g N-(3-氯丙基)哌啶粗品、5 g無水硫酸鈉加入圓底燒瓶中，攪拌過夜，然后將上述混合物、沸石轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中，用旋片真空泵控制蒸餾裝置的真空度在300Pa?400Pa，分別收集沸點(diǎn)< 90°C的低沸點(diǎn)物質(zhì)、沸點(diǎn)彡120°C的高沸點(diǎn)物質(zhì)以及90°C<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)，901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)即為所得N-(3-氯丙基)哌啶精品，其含水量彡0.05%, N-(3-氯丙基)哌啶的含量彡99.2%。
[0016]實(shí)施例2
將20 g N-(3-氯丙基)哌啶粗品、4 g無水硫酸鎂加入圓底燒瓶中，攪拌過夜，然后將上述混合物、沸石轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中，用旋片真空泵控制蒸餾裝置的真空度在300Pa?400Pa，分別收集沸點(diǎn)< 90°C的低沸點(diǎn)物質(zhì)、沸點(diǎn)彡120°C的高沸點(diǎn)物質(zhì)以及901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)，901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)即為所得N-(3-氯丙基)哌啶精品，其含水量彡0.04%, N-(3-氯丙基)哌啶的含量彡99.2%。
[0017]實(shí)施例3
將20 g N-(3-氯丙基)哌啶粗品、5 g無水氯化鈣加入圓底燒瓶中，攪拌過夜，然后將上述混合物、沸石轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中，用旋片真空泵控制蒸餾裝置的真空度在300Pa?400Pa，分別收集沸點(diǎn)< 90°C的低沸點(diǎn)物質(zhì)、沸點(diǎn)彡120°C的高沸點(diǎn)物質(zhì)以及90°C<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)，901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)即為所得N-(3-氯丙基)哌啶精品，其含水量彡0.05%, N-(3-氯丙基)哌啶的含量彡99.2%。
[0018]實(shí)施例4
將20 g N-(3-氯丙基)哌啶粗品、6 g碳酸鉀加入圓底燒瓶中，攪拌過夜，然后將上述混合物、沸石轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中，用旋片真空泵控制蒸餾裝置的真空度在300Pa?400Pa，分別收集沸點(diǎn)< 90°C的低沸點(diǎn)物質(zhì)、沸點(diǎn)彡120°C的高沸點(diǎn)物質(zhì)以及901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)，901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)即為所得N-(3-氯丙基)哌啶精品，其含水量(0.05%, N-(3-氯丙基)哌啶的含量彡99.2%。
[0019]實(shí)施例5
將20 g N-(3-氯丙基)哌啶粗品、3 g氫化鈣加入圓底燒瓶中，攪拌過夜，然后將上述混合物、沸石轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中，用旋片真空泵控制蒸餾裝置的真空度在300Pa?400Pa，分別收集沸點(diǎn)< 90°C的低沸點(diǎn)物質(zhì)、沸點(diǎn)彡120°C的高沸點(diǎn)物質(zhì)以及90°C<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)，901:<沸點(diǎn)< 120°C的正沸點(diǎn)物質(zhì)即為所得N-(3-氯丙基)哌啶精品，其含水量(0.05%, N-(3-氯丙基)哌啶的含量彡99.2%。
【權(quán)利要求】
1.一種N-(3-氯丙基)哌唳精制方法，其特征在于:它是將N-(3-氯丙基)哌唳粗品先用中性或者堿性干燥劑干燥過夜，然后將干燥后的粗品進(jìn)行加熱高真空精餾，除去低沸點(diǎn)和高沸點(diǎn)的雜質(zhì)，收集所需要溫度范圍的餾分，即可得到N-(3-氯丙基)哌啶的精品。
2.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的中性干燥劑或者堿性干燥劑選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的中性干燥劑或者堿性干燥劑的用量為N-(3-氯丙基)哌啶粗品的0.0Γ0.5倍。
4.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的高真空度為0?1000 Pa。
5.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的需要的餾分為901:<沸點(diǎn)< 120°C的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的低沸點(diǎn)雜質(zhì)為沸點(diǎn)< 90°C的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的高沸點(diǎn)雜質(zhì)為沸點(diǎn)> 120°C的物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求1所述的一種N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，其特征在于:所述的加熱為油浴加熱。
【文檔編號(hào)】C07D211/06GK104402799SQ201410734773
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】魏利強(qiáng), 石艷彩, 王利葉, 唐松濤 申請(qǐng)人:河南慧錦藥業(yè)有限公司