一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，屬于富馬酸替諾福韋二吡呋酯合成【技術(shù)領(lǐng)域】。包括以下步驟：制備替諾福韋二吡呋酯、制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品、精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯。其中精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯步驟采用65%乙醇溶液作為富馬酸替諾福韋二吡呋酯重結(jié)晶溶劑，在低溫5~10攝氏度環(huán)境中放置3~6小時(shí)，自然析出結(jié)晶。本發(fā)明的制備方法克服了富馬酸替諾福韋二吡呋酯制備過(guò)程中有機(jī)殘留和副反應(yīng)物過(guò)高的問(wèn)題，總收率可達(dá)到40%以上，并且最終產(chǎn)物中富馬酸替諾福韋二吡呋酯含量高，重結(jié)晶過(guò)程操作簡(jiǎn)便，成本低，無(wú)有毒有害副反應(yīng)及產(chǎn)物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種富馬酸替諾福韋二[]比巧目旨的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 一種富馬酸替諾福韋二化巧醋的制備方法，屬于富馬酸替諾福韋二化巧醋合成技 術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋，分子量635. 51。分子式。品抓〇1開(kāi)'〔化〇4。富馬酸替諾 福韋二化巧醋分子中存在1個(gè)手性中也，為R-對(duì)映體。富馬酸替諾福韋二化巧醋結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，由制備替諾福韋二吡呋酯、制備富馬酸 替諾福韋二吡呋酯粗品、精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯三個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)，其特征在于，所述精 制富馬酸替諾福韋二吡呋酯步驟依次為異丙醇重結(jié)晶、乙醇重結(jié)晶、解鹽和成鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于：所 述精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯由以下步驟組成： 1) 異丙醇重結(jié)晶：將制備獲得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品加入反應(yīng)瓶中，加入異 丙醇，攪拌加熱至5(T55°C，待反應(yīng)液溶清后繼續(xù)攪拌2(T30分鐘，停止加熱，自然冷卻至室 溫，換用用冰水浴冷卻至5~10°C，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅；將濾餅用少 量異丙醇淋洗，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物； 2) 乙醇重結(jié)晶：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng) 瓶中加入體積分?jǐn)?shù)為60?75%的乙醇水溶液，攪拌加熱至5(T55°C，繼續(xù)攪拌20?30分鐘待反 應(yīng)液溶解澄清后；停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至5~10°C，保持恒溫?cái)嚢?析晶廣2小時(shí)；抽濾獲得濾餅；將濾餅用乙醇淋洗，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯 乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物； 3) 解鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，加入水、乙酸乙酯 攪拌，然后加入飽和碳酸氫鈉調(diào)Ph至疒8,攪拌反應(yīng)1~2小時(shí)；向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯萃 取2~4次，合并萃取獲得的乙酸乙酯相，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯相，獲得萃取液；向萃 取液中加入無(wú)水硫酸鈉攪勻，過(guò)濾獲得濾液，將濾液4(T45°C減壓濃縮，離心甩濾獲得富馬 酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物； 4) 成鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物用異丙醇轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入富馬酸， 反應(yīng)液加熱至5(T55°C，保持5(T55°C恒溫f 2小時(shí)后停止加熱；反應(yīng)瓶中液體冷卻至30°C 左右時(shí)，換冰浴冷卻至5~10°C，繼續(xù)析晶1~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅，將濾餅35~45°C下真空干 燥1(T20小時(shí)，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所 述精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯由以下步驟組成： 1) 異丙醇重結(jié)晶：將制備獲得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品加入反應(yīng)瓶中，加入異 丙醇，攪拌加熱至52°C，待反應(yīng)液溶清后繼續(xù)攪拌25分鐘，停止加熱，自然冷卻至室溫，換 用用冰水浴冷卻至7°C，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?. 5小時(shí)，抽濾獲得濾餅；將濾餅用少量異丙醇 淋洗，真空40°C干燥，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物； 2) 乙醇重結(jié)晶：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng) 瓶中加入體積分?jǐn)?shù)為65%的乙醇水溶液，攪拌加熱至52°C，繼續(xù)攪拌25分鐘待反應(yīng)液溶解 澄清后；停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至5°C，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?. 5小 時(shí)；抽濾獲得濾餅；將濾餅用乙醇淋洗，真空45°C干燥7小時(shí)，離心甩濾獲得富馬酸替諾福 韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物； 3) 解鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，加入水、乙酸乙酯 攪拌，然后加入飽和碳酸氫鈉調(diào)Ph至7. 5,攪拌反應(yīng)1小時(shí)；向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯萃取 3次，合并萃取獲得的乙酸乙酯相，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯相，獲得萃取液；向萃取液 中加入無(wú)水硫酸鈉干燥40分鐘，過(guò)濾獲得濾液，將濾液40°C減壓濃縮，離心甩濾獲得富馬 酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物； 4)成鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物用異丙醇轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入富馬酸， 反應(yīng)液加熱至5(T55°C，保持5(T55°C恒溫f 2小時(shí)后停止加熱；反應(yīng)瓶中液體冷卻至30°C 左右時(shí)，換冰浴冷卻至5~10°C，繼續(xù)析晶1~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅，即得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于：所 述的制備替諾福韋二吡呋酯步驟的具體操作為： 1) 將N-甲基吡咯烷酮加入反應(yīng)瓶中，先向反應(yīng)中加入替諾福韋攪勻，再加入三乙胺和 四丁基溴化銨攪勻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加熱反應(yīng)瓶；反應(yīng)瓶中液體加熱至45飛0°C時(shí)，加入 氯甲基碳酸異丙酯，并繼續(xù)攪拌3~5小時(shí)，停止加熱，待反應(yīng)瓶中液體降溫至25~35°C時(shí)加 入環(huán)己烷洗滌，除去環(huán)己烷相，保留洗滌后液體； 2) 向3(T35°C的洗滌后液體中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取三遍，合并有機(jī)相液 體； 3) 將步驟2)獲得的有機(jī)相液體，先使用質(zhì)量百分比2~7%的碳酸氫鈉進(jìn)行洗滌一遍，再 使用質(zhì)量百分比〇. 005、. 02%的氨水洗滌三遍，最后再用飽和氯化鈉進(jìn)行洗滌兩遍；洗滌 后的有機(jī)相液體經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾獲得濾液；向?yàn)V液中加入環(huán)己烷，減壓蒸餾后即得 替諾福韋二批呋酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，步 驟1)所述加入氯甲基碳酸異丙酯時(shí)，同時(shí)攪拌3. 5小時(shí)，達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，步 驟2)中所述使用質(zhì)量百分比5%的碳酸氫鈉進(jìn)行洗滌一遍，再使用質(zhì)量百分比0. 01%的氨 水洗滌三遍，最后再用飽和氯化鈉進(jìn)行洗滌兩遍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于：所 述的制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品步驟的具體操作為： 1) 制得替諾福韋二吡呋酯用異丙醇轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，攪拌至溶液澄清，加入富馬酸，力口 熱至5(T55°C反應(yīng)1?2小時(shí)； 2) 停止加熱，冷卻至25~35°C時(shí)，換冰浴冷卻至5~10°C析晶1~2小時(shí)后，抽濾獲得濾餅， 用異丙醇淋洗濾餅，并對(duì)淋洗后的濾餅進(jìn)行離心；對(duì)離心后的濾餅真空4(T45°C溫度下干 燥1(T15小時(shí)，即得富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，步 驟2)中停止加熱，冷卻至30°C時(shí)，換冰浴冷卻至7°C析晶1.5小時(shí)后，抽濾獲得濾餅，用異丙 醇淋洗濾餅，并對(duì)淋洗后的濾餅進(jìn)行離心；對(duì)離心后的濾餅真空40°C溫度下干燥15小時(shí)， 即得富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品。
【文檔編號(hào)】C07C57/15GK104447868SQ201410734426
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月6日
【發(fā)明者】閆敬武, 邸春盛, 王迪杰, 張大權(quán), 杜成德 申請(qǐng)人:山東世博金都藥業(yè)有限公司