(3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-二氫呋喃的制備方法
【專利摘要】本申請描述了用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)合成方法制備以下所示類型的（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基芐基）-3-（4-羥基-3-甲氧基芐基）-二氫呋喃及其中間體。此化合物可用作抗胰腺癌細(xì)胞。
【專利說明】(3R,4R)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3- (4-羥基-3-甲氧基 節(jié)基）_二氫味喃的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本專利一般性的涉及制備（31?，41〇-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(4-羥基-3-甲氧 基芐基)-二氫呋喃的方法，和用于合成（31?，41〇-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(4-羥基-3-甲 氧基芐基）-二氫呋喃的中間體（3R，4R)-4-(3, 4-二甲氧基芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基 芐基）-3-羥甲基丁酸，4-(3, 4-二甲氧基芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基芐基）-3-羥甲基 仲丁-2-烯酸及其他相關(guān)中間體，這樣的二芐基丁內(nèi)酯類化合物可用于治療胰腺癌等多種 癌癥。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，臨床正將0吧0108001429所述的（31?，41〇-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(4-羥 基-3-甲氧基芐基）-二氫呋喃化合物作為抗胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行研宄。臨床試驗需要實際 的大規(guī)模的合成該活性藥物，以及用于制備該活性藥物的中間體；因此，需要找到制備 (3R, 4R)-4-(3, 4-二甲氧基芐基)-3- (4-羥基-3-甲氧基芐基)-二氫呋喃的新合成方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 相應(yīng)的，本專利涉及制備（3R，4R)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-3- (4-羥基-3-甲氧 基芐基）-二氫呋喃的新方法。
[0004] 本專利涉及合成（31?，41〇-4-(3,4-二甲氧基芐基）-3-(4-羥基-3-甲氧基芐 基）-二氫呋喃的新中間體。
[0005] 以下涉及對式VIII化合物合成方法的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其他目的將在 描述過程中顯而易見。

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式II化合物的合成方法，包括： (a) 在甲醇鈉作用下使化合物I轉(zhuǎn)變成化合物II。
2. 權(quán)利要求1的方法中，其中：Z選自O(shè)Ts、I、OMs、Br、C1;反應(yīng)（a)中，化 合物I轉(zhuǎn)變成化合物II需加入所述的第一種堿；第一種堿選自，強(qiáng)堿：NaH，KH，LDA， LHMDS，NaHMDS，甲醇鈉；弱堿：Na2C03，K2C03中的一種；反應(yīng)（a)中，化合物I轉(zhuǎn)變成化合 物II所用溶劑選自，非質(zhì)子極性溶劑：DMF，DMS0，質(zhì)子溶劑：甲醇中的一種；反應(yīng)（a)中，化 合物I轉(zhuǎn)變成化合物II時的溫度選自50°C至200°C。
3. -種制備式IV化合物的合成方法，包括： (b) 在甲醛的作用下化合物III轉(zhuǎn)變成化合物IV。
4. 權(quán)利要求3的方法中，其中：反應(yīng)（b)中，甲醛與硝基化合物縮合，生成的α-羥 基硝基化合物用第二種堿處理后，經(jīng)第一種氧化劑氧化得羥基酮；第二種堿選自Na2C03， K2C03,氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰中的一種；第一種氧化劑選自臭氧，過一硫酸氫鉀，硫 酸中的一種。
5. -種制備式V化合物的合成方法，包括： (c) 在堿的催化下化合物IV與丙二酸縮合成烯烴； (d) 烯烴在加熱條件下脫羧轉(zhuǎn)變成化合物V。
6. 權(quán)利要求5的方法中，其中：反應(yīng)（c)中，化合物IV在第三種堿催化下與丙二酸縮合 轉(zhuǎn)變烯烴；第三種堿選自哌啶、吡啶、喹啉和其他一級胺、二級胺中的一種；反應(yīng)（c)中，脫 羧的加熱溫度選自50°C至100°C。
7. -種制備式VI化合物的合成方法，包括： (e) 式V與酸酐接觸，使羥基轉(zhuǎn)變成酯基；和 (f) 在第四種堿和鈀催化下與式VI化合物接觸。
8. 權(quán)利要求7的方法中，其中：反應(yīng)（e)中的酸酐選自乙酸，檸檬酸酐，馬來酸酐中的一 種；反應(yīng)（f)中的第四種堿選自NaH,KH,LDA,LHMDS,NaHMDS，氫氧化鈉，氫氧化鉀， 氫氧化鋰，三乙胺、碳酸鉀或乙酸鈉中的一種；反應(yīng)（f)中的鈀催化劑選自四（三苯基膦） 合鈀，氯化鈀或乙酸鈀中的一種。
9. 一種制備式VIII化合物的合成方法，包括： (g)在膦配體催化劑存在下，式VII化合物與氫氣接觸，不對稱氫化生成式VIII化合 物。
10. 權(quán)利要求9的方法中，其中：膦配體催化劑選自 DEGPHOS,DuPHOS,PNNP,RR0PH0S,N0RPH0S,BPPFA,CYCPHOS, (R,R) -DIPAMP, (S,S)-CH IRAPHOS, (R)-BINAP, (S,S)-BPPM,DIOP, (R1R)-DPCP, (+)-DIPMC, (2R, 3R)-N0FPH0S,(-)-M ENO,BisP,ref,BIPHEMP, (S,S)-FerroPH0S中的一種；反應(yīng)（g)的溶劑優(yōu)選選擇THF和甲醇 的混合溶劑，混合比例優(yōu)選選自80:20 ;反應(yīng)（g)的溫度選自20°C至30°C。
【文檔編號】C07C59/64GK104447234SQ201410734153
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】易加明, 陳國祥, 陶春蕾, 楊欣怡, 李 杰, 邵鳳 申請人:安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司