專利名稱：一種度他雄胺的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，涉及一種化合物的精制方法，尤其涉及一種度他雄胺的精制方法。
背景技術(shù)：
度他雄胺(dutasteride)，化學(xué)名為(5 α，17 β ) _N_[2，5_雙(三氟甲基)苯基]-3-0-4-氮雜雄留-I-烯-17-羧酰胺，是葛蘭素史克(GSK)公司研制的雙重5 α -還原酶抑制劑，于2003年6月被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Avodart，用于預(yù)防和治療良性前列腺增生。度他雄胺的制備方法公開于W095/07926，W095/07927, US4760071, US4377584, US4179453，US5670643 和 Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110，3318(1988)。在諸多路線當(dāng)中，都包含留體A環(huán)C-1，2位的脫氫反應(yīng)，常見方法為二氯二氰基苯醌(DDQ)脫氫法，但此法易于產(chǎn)生過度脫氫雜質(zhì)。文獻(xiàn)Williams JM等人，J. Org. Chem. , 60, 5337(1995)闡述了 DDQ/BSTFA脫氫反應(yīng)的機(jī)理，并報(bào)導(dǎo)了 DDQ過度脫氫所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況。針對(duì)DDQ脫氫的后處理除雜方法，專利W095/07926采用柱層析；專利W02002/046207采用乙腈洗滌；中國專利公開CN101759762A與文獻(xiàn)梁涌濤等人，吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，45 (6),1035 (2007)均采用1%硫酸氫鈉洗滌后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶；美國專利US20050059692A1 與文獻(xiàn) Satyanarayana K 等人，Org. Process. Res. Dev. , 11(5)，842(2007)均采用水稀成固體，而后經(jīng)丙酮洗滌，混合溶劑(二氯甲烷甲醇=8 :2)重結(jié)晶；專利W02002046207與文獻(xiàn)陳國廣等人，中國新藥雜志，15 (20),1759 (2006)均采用1%亞硫酸氫鈉洗滌而后經(jīng)乙腈重結(jié)晶。以上后處理方法經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳，雜質(zhì)含量未能降到O. 1%以下，不符合API原料藥標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種度他雄胺的精制方法，以克服現(xiàn)有精制工藝中存在的對(duì)過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳，雜質(zhì)含量未能降到O. 1%以下，不符合API原料藥標(biāo)準(zhǔn)的不足。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下
一種度他雄胺的精制方法，包括以下步驟
步驟一將式(I)化合物經(jīng)過1，2位DDQ脫氫法，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品，在這一反應(yīng)中會(huì)生成一系列工藝雜質(zhì)，粗品純度低于99% ；
權(quán)利要求
1.一種度他雄胺的精制方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟一將式(I)化合物經(jīng)過1，2位脫氫，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步驟二中，所述的無機(jī)鹽水溶液為硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉水溶液，且所述無機(jī)鹽水溶液質(zhì)量濃度在ι°/Γιο%之間；所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀水溶液，且所述的堿溶液質(zhì)量濃度在1°/Γ30%之間；所述有機(jī)溶劑為常規(guī)溶劑；所述的酸性試劑為硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸或甲酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的無機(jī)鹽水溶液質(zhì)量濃度優(yōu)選5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的堿溶液優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的堿溶液濃度優(yōu)選5% ο
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自以下其中的一種乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、CfC4氰類溶劑、二氯甲烷和氯仿。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步驟二中，將式(2)度他雄胺粗品全溶于有機(jī)溶劑，加入無機(jī)鹽水溶液攪拌l(T60min，抽濾，分出有機(jī)層，加入堿溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，旋除溶劑，加入有機(jī)溶劑室溫?cái)囅?，抽濾，將固體溶于有機(jī)溶劑中，升溫?cái)囅?加入酸性試劑，降溫,抽濾,將固體溶于有機(jī)溶劑，加入去離子水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋除溶劑，將固體加入混合溶劑中，攪洗，抽濾，減壓烘干。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步驟二中，將式(2)度他雄胺粗品全溶于鹵代烷類溶劑中，加入溶劑O. 5 1倍量的無機(jī)鹽水溶液攪拌1(Γ60分鐘，抽濾，分出有機(jī)層；加入溶劑O. 5^1倍量的堿溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，旋除溶劑，加入產(chǎn)物Γ10倍量的酯類溶劑室溫?cái)囅磸V10小時(shí)，抽濾；將固體溶于產(chǎn)物廣30倍量的氰類溶劑中，升溫至3(T60°C攪洗1(Γ60分鐘，加入產(chǎn)物20倍量的酸性試劑，降至室溫，抽濾；將固體全溶于有機(jī)溶劑中，加入去離子水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋除溶劑，將固體加入廣50倍量的混合溶劑中，攪洗廣10小時(shí)，抽濾，減壓烘干f 20小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步驟二中，將式(2)將度他雄胺粗品全溶于二氯甲烷中，加入溶劑O. 75倍量的5%亞硫酸鈉水溶液攪拌30分鐘，抽濾，分出有機(jī)層，加入溶劑I倍量的堿溶液洗滌三次，飽和食鹽水洗滌三次，旋除溶劑，將產(chǎn)物加入5倍量的乙酸乙酯中室溫?cái)囅?h，抽濾，將固體溶于產(chǎn)物10倍量的乙腈中，升溫至40°C攪洗lOmin，加入產(chǎn)物I倍量的鹽酸，降至室溫，抽濾，將固體全溶于二氯甲烷中，加入去離子水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋除溶劑，將固體加入30倍量的混合溶劑中，所述混合溶劑由四氫呋喃與水按體積比I: I組成，攪洗3小時(shí)，抽濾，減壓烘干1(Γ15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種度他雄胺的精制方法，包括以下步驟步驟一將式(1)化合物經(jīng)過1,2位脫氫，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品；步驟二式(2)度他雄胺粗品經(jīng)過無機(jī)鹽水溶液、堿溶液、有機(jī)溶劑及酸性試劑的洗滌精制，得到度他雄胺純品，其純度大于99.5%，單雜含量小于0.1%，總雜含量小于0.5%，達(dá)到API原料藥標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明有益效果本方法便于操作，不僅提高了產(chǎn)品的純度，而且反應(yīng)條件溫和，質(zhì)量穩(wěn)定可控，耗費(fèi)成本小，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J73/00GK102863507SQ20121037083
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者孫潔, 孔迪, 呂會(huì)超, 楊琰 申請(qǐng)人:華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司