專利名稱：一種制備度他雄胺的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種化學(xué)藥物的制備工藝，特別是涉及一種制備度他雄胺的工藝。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia, BPH)是一種常見(jiàn)的、多發(fā)性的中老年男性疾病之一。據(jù)國(guó)內(nèi)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，50歲男性的發(fā)病率超過(guò)50%，到80歲時(shí)發(fā)病率可達(dá)90%。良性前列腺增生的主要癥狀有排尿困難、尿頻、排尿起始遲緩、尿線無(wú)力、尿間斷或滴浙等，更有甚者可發(fā)生急性尿潴留、充盈性尿失禁等。目前，臨床上用于治療良性前列腺增生的藥物主要有非那雄胺和度他雄胺。度他雄胺(Dutasteride，CAS: 164656-23-9)，化學(xué)名稱為:(5 α，17 β )-N-(2，
5-雙(三氟甲基)苯基)-3_酮-4-氮雜-5 α-雄甾-1-烯-17 β-羧酸胺，結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種制備度他雄胺的新工藝，其特征在于，包括以下步驟 步驟一式(I)化合物在DDQ/BSTFA作用下經(jīng)1，2位脫氫，得到式(2)化合物；
2.如權(quán)利要求I所述的制備工藝，其特征在于步驟一中化合物(I)的1，2位脫氫反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中加入二氯二氰基苯醌(DDQ)和N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)完成。
3.如權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自甲苯或1，4_二氧六環(huán)，優(yōu)選甲苯。
4.如權(quán)利要求I所述的制備工藝，其特征在于步驟二中化合物(2)與氯化試劑在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)胺催化劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，與2，5-二(三氟甲基)苯胺在縛酸劑作用下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于所述氯化試劑為光氣或固體三光氣，優(yōu)選的氯化試劑為固體三光氣。
6.如權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于所述的有機(jī)胺催化劑選自三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。
7.如權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于，有機(jī)溶劑為苯、甲苯、正己烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或1，4_ 二氧六環(huán)；其中優(yōu)選甲苯。
8.如權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于，縛酸劑為固體氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選碳酸鈉。
9.如權(quán)利要求I所述的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟 步驟一將式(I)化合物溶于10-20倍量甲苯中，加入O. 5-1. 5重量倍二氯二氰基苯醌，室溫下滴加1-4倍量N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)6-18小時(shí)，之后升溫至120-130°C反應(yīng)12-18小時(shí)，冷卻至室溫，旋除甲苯，加入10-30倍量二氯甲烷和·5-10倍量I %亞硫酸氫鈉水溶液，充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾，分出有機(jī)相，依次用2M鹽酸洗滌2-4次，飽和氯化鈉洗滌1-2次，活性炭脫色O. 5-1小時(shí)，抽濾，旋除溶劑，乙腈重結(jié)晶，得到化合物⑵。步驟二 將式⑵化合物溶于10-20倍甲苯中，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，于·0-15°C條件下分批加入O. 3-1. O倍量固體三光氣，保持溫度低于60°C條件下反應(yīng)2-3小時(shí)，加入I. 5-3倍量固體碳酸鈉，之后加入O. 8-1. 5倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，升高溫度至80-115°C，反應(yīng)6-18小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾，濾液依次用水洗2次、2M鹽酸洗滌2_4次、飽和碳酸鈉洗滌1-2次、飽和食鹽水洗滌1-2次，活性炭脫色O. 5-1小時(shí)，抽濾，旋干溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，乙腈再重結(jié)晶后得度他雄胺(3)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備度他雄胺的新工藝，屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。包括以下步驟式(1)化合物經(jīng)過(guò)1，2位脫氫，得到式(2)化合物；式(2)化合物制成酰氯后，與2，5-二(三氟甲基)苯胺經(jīng)過(guò)酰胺化反應(yīng)，得到式(3)度他雄胺；本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J73/00GK103254268SQ201310180629
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月16日
發(fā)明者宋偉國(guó), 張曉攀, 宋成剛, 李書濤, 魏代寶, 陳長(zhǎng)亮 申請(qǐng)人:壽光市富康化學(xué)工業(yè)有限公司, 壽光富康制藥有限公司, 濰坊和康生物技術(shù)有限公司