專(zhuān)利名稱(chēng)：一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療苯丙酮尿癥的藥物的合成方法，特別是一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法。
背景技術(shù)：
二鹽酸沙丙蝶呤，化學(xué)名為(6R)-2_氨基-6_[(1R，2S)-1，2-二羥丙基]_5，6，7，8-四氫-4 (IH)-蝶呤二鹽酸鹽，其分子式C9H15N5O3. 2HC1，CAS登記號(hào)69056-38-28。二鹽酸沙丙蝶呤為四氫生物蝶呤(BH4) 二鹽酸鹽的合成產(chǎn)品。BH4是苯丙氨酸羥化酶(PAH)的輔因子，苯丙氨酸(Phe)在PAH的作用下發(fā)生羥基化反應(yīng)而得到酪氨酸，PKU患者體內(nèi)PAH活性弱甚至無(wú)活性，BH4則能激活PAH，促進(jìn)其體內(nèi)Phe的正常氧化代謝，并降低某些患者體內(nèi)的Phe水平。美國(guó)FDA于2007年12月16日批準(zhǔn)BioMarin制藥公司的二鹽酸沙丙蝶呤片上市，用于治療苯丙酮尿癥。由于二鹽酸沙丙蝶呤的有效活性，因此選擇一條適合工業(yè)化生產(chǎn)且產(chǎn)品純度高的路線就顯得非常必要。目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成四氫生物蝶呤的方法主要有I、以4-羥基-2，5，6-三氨基嘧啶和5-脫氧-L-阿拉伯糖為原料制備請(qǐng)見(jiàn)文獻(xiàn)E. L. Patterson et al.，J. Am. Chem. Soc. 78, 5868 (1956)2、以TAP和5-脫氧-L-阿拉伯糖苯腙為原料制備。請(qǐng)見(jiàn)文獻(xiàn)Matsuura et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn.，48，3767 (1975)；3、以羥基保護(hù)的TAP和4-乙酰-2，3-環(huán)氧戊醛為原料反應(yīng)，經(jīng)過(guò)碘的氧化和脫輕基保護(hù)基團(tuán)制備。請(qǐng)見(jiàn)文獻(xiàn) Matsuura et al.，Chemistry of Organic Synthesis, Ml/g. 46. No. 6，P570(1988)。這些傳統(tǒng)的制備四氫生物蝶呤的方法主要有如下缺點(diǎn)原料價(jià)格昂貴，使用不容易得到的阿拉伯糖作為不對(duì)稱(chēng)合成的碳原子基團(tuán)；多步反應(yīng)產(chǎn)率低，且產(chǎn)品純度不高，5-脫氧-L-阿拉伯糖在反應(yīng)溶液中容易降解，且上述合成路線產(chǎn)品的立體選擇性不高。綜上所述，傳統(tǒng)的合成方法不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，亟待尋找一條適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品純度高，收率高，立體選擇性高的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，該發(fā)明縮短了二鹽酸沙丙蝶呤的合成路線，利用手性拆分試劑拆分消旋中間體或者低對(duì)映體異構(gòu)值的中間體，得到高對(duì)映體異構(gòu)值的中間體，原料廉價(jià)易得，大大降低了成本，為二鹽酸沙丙蝶呤的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條行之有效的思路。本發(fā)明的技術(shù)方案一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具體步驟如下(I)在極性溶劑的存在下，加入化合物
權(quán)利要求
1. 一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具體步驟如下 (1)在極性溶劑的存在下，加入化合物IdvX^\其中
2.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(I)中，極性溶劑為水、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為水、甲醇或乙醇，最優(yōu)選為水；氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺、間氯過(guò)氧苯甲酸、35%雙氧水或50%的叔丁基過(guò)氧化氫甲苯溶液，優(yōu)選為N-溴代丁二酰亞胺、間氯過(guò)氧苯甲酸或50%的叔丁基過(guò)氧化氫甲苯溶液，最優(yōu)選為N-溴代丁二酰亞胺；強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉；
3.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(2)中，路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼乙醚溶液、溴化鋅或氯化鋰，優(yōu)選為三氯化鋁、三氟化硼乙醚溶液、溴化鋅或氯化鋰，最優(yōu)為三氯化招；無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，最優(yōu)為碳酸鈉；化合物2與丙酮的用量比為lg/5 12ml，優(yōu)選為lg/5 IOml ;化合物2與路易斯酸的摩爾比為I : O. I O. 8，優(yōu)選為I : O. I O. 6 ;化合物2與無(wú)機(jī)堿的用量比為I : O. 5 2. 5，優(yōu)選為I : O. 5 I. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(3)中，極性溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇，優(yōu)選為四氫呋喃或甲醇，最優(yōu)為甲醇；拆分試劑為左旋a-苯乙胺或左旋a-苯丙胺，優(yōu)選為左旋a-苯乙胺；堿性溶液為29%的甲醇鈉的甲醇溶液、20%的氫氧化鉀水溶液或20%的氫氧化鈉水溶液，優(yōu)選為29%的甲醇鈉的甲醇溶液或20%的氫氧化鉀水溶液，最優(yōu)為29%的甲醇鈉的甲醇溶液；化合物3與極性溶劑的用量比為lg/3 8ml，優(yōu)選為lg/4 8ml ;化合物3與純水的摩爾比為I : O. 5 I. 8，優(yōu)選為I : O. 5 I. 5 ;化合物3與堿性水溶液中的堿性物質(zhì)的摩爾比為I : O. 5 I. 8，優(yōu)選為I : O. 5 I. 5 ;化合物3與溶解濾餅的極性溶劑的用量比為.lg/3 8ml，優(yōu)選為lg/3 7ml ;化合物3與拆分試劑摩爾比為I : I 4，優(yōu)選為I : I .3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(4)中，醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧氣六環(huán)或乙醚，優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ 二氧六環(huán)，最優(yōu)為2-甲基四氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)；無(wú)機(jī)酸為硫酸、鹽酸或磷酸，優(yōu)選為硫酸或鹽酸，最優(yōu)為硫酸；化合物4與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/3 8ml，優(yōu)選為lg/3 6ml ;化合物4與 N，N-二異丙基乙胺的摩爾比為I : O. 8 2. 5，優(yōu)選為I : O. 8 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(5)中，醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，.4-二氧六環(huán)或乙醚，優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基叔丁基醚，最優(yōu)為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯，優(yōu)選為氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，最優(yōu)為氯甲酸乙酯；堿性試劑為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，最優(yōu)為三乙胺；化合物5與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/6 12ml，優(yōu)選為lg/8 12ml ;化合物5與N，N-二異丙基乙胺的摩爾比為I : I. 5 4;優(yōu)選為I : 2 4 ;化合物5與氯甲酸酯的摩爾比為I : I 2. 5，優(yōu)選為I : I 2 ;化合物5與氯化氫的摩爾比為I : I. 5 4. 5，優(yōu)選為I : 2 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟￠)中，極性溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃，優(yōu)選為甲醇、乙醇或丙酮，最優(yōu)為丙酮；催化劑為碘化鈉或碘化鉀，優(yōu)選為碘化鈉；疊氮物為疊氮鈉或三甲基硅疊氮，優(yōu)選為疊氮鈉；化合物6與極性溶劑的用量比為lg/6 12ml，優(yōu)選為.lg/8 12ml ;化合物6與疊氮物的摩爾比為I : I 3，優(yōu)選為I : I 2. 5 ;化合物6與催化劑的摩爾比為I : O. 05 O. 6，優(yōu)選為O. I O. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(7)中，醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)或乙醚；優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ 二氧六環(huán)；最優(yōu)為四氫呋喃；酸類(lèi)試劑為檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或磷酸，優(yōu)選為檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸或硫酸，最優(yōu)為檸檬酸或鹽酸；化合物7與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/5 12ml，優(yōu)選為lg/6 12ml ;化合物7與三苯基磷的摩爾比為I : O. 6 2，優(yōu)選為I : O. 8 2 ;化合物7與水的用量比為I : O. 6 2，優(yōu)選為I 0.8 2;化合物7與5%鈀碳或10%鈀碳或雷尼鎳的質(zhì)量比為I : O. 05 O. 4，優(yōu)選為I : O. 05 O. 3 ;通入氫氣至體系壓力為O. 5 O. 8MPa，優(yōu)選為O. 6 O. 8MPa。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(8)中，醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)為異丙醇或乙醇；催化劑為碘化鈉或碘化鉀，優(yōu)選為碘化鈉；堿性試劑為三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，最優(yōu)為三乙胺；緩沖溶液為磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉水溶液、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀水溶液或甲酸銨-氨水水溶液，優(yōu)選為磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉水溶液或磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀水溶液，最優(yōu)為磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀水溶液；化合物8與醇類(lèi)溶劑的用量比為lg/6 12ml，優(yōu)選為lg/6 IOml ;化合物8與純水的用量比為lg/Ι 4ml，優(yōu)選為lg/Ι 3ml ;化合物8與化合物A的摩爾比為I I I. 4，優(yōu)選為I : I I. 2 ;化合物8與催化劑的摩爾比為I : O. I O. 4，優(yōu)選為I O. I 0.3 ;化合物8與堿性試劑的摩爾比為I : 4 7，優(yōu)選為I : 4 6。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(9)中，催化劑為雷尼鎳、5%鈀碳、10%鈀碳、二氧化鉬或20%鈀碳，優(yōu)選為雷尼鎳、5%鈀碳或10%鈀碳、最優(yōu)為雷尼鎳；極性溶劑為純水、甲醇或乙醇，優(yōu)選為純水或甲醇，最優(yōu)為純水；堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化鈉或碳酸鈉；最優(yōu)為氫氧化鈉；化合物9與極性溶劑的用量比為lg/25 45ml，優(yōu)選為lg/30 40ml ;化合物9與催化劑的質(zhì)量比為I : O. 05 O. 5，優(yōu)選為I : O. I O. 4。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所說(shuō)的一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(10)中，催化劑為雷尼鎳、5%鈀碳、10%鈀碳、二氧化鉬或20%鈀碳，優(yōu)選為雷尼鎳、二氧化鉬或20%鈀碳，最優(yōu)為20%鈀碳；醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)為甲醇；酮類(lèi)溶劑為丙酮或丁酮，優(yōu)選為丙酮；化合物10與催化劑的質(zhì)量比為I : O. 05 O. 5，優(yōu)選為I : O. I O. 4 ;化合物10與鹽酸的摩爾比為I : 4 9，優(yōu)選為I : 5 8 ;化合物10與醇類(lèi)溶劑或酮類(lèi)溶劑的用量比為 lg/5 20ml,優(yōu)選為 lg/ΙΟ 20ml。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法，該發(fā)明縮短了二鹽酸沙丙蝶呤的合成路線，利用手性拆分試劑拆分消旋中間體或者低對(duì)映體異構(gòu)值的中間體，得到高對(duì)映體異構(gòu)值的中間體，原料廉價(jià)易得，大大降低了成本，為二鹽酸沙丙蝶呤的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條行之有效的思路。
文檔編號(hào)C07D475/04GK102633799SQ201210102879
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者劉雙勇, 盧江平, 周炎, 洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司