利用氧化還原酶制備手性1-取代的2-哌啶醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備光學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸 (3-hydroxypiperidinecarboxylic acid)衍生物的對(duì)映體選擇性酶促方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 某些光學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸酯是在感興趣的藥物試劑合成中有用的中間 體。
[0003] 在通常情況下，光學(xué)活性的羥基化合物可通過已知的化學(xué)或酶促方法通過相應(yīng)的 外消旋體拆分而獲得。這些拆分具有許多缺點(diǎn)，諸如像所需對(duì)映體的產(chǎn)率當(dāng)然也不會(huì)超過 起始外消旋體化合物的50%。
[0004] 發(fā)明目的
[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供用于制備光學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸酯衍生物的方 法，該方法簡單、安全和成本有效。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于通過酶促還原相應(yīng)的氧代-衍生物來制備光 學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸酯衍生物的方法。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種對(duì)映體純的光學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸及其 酯。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 因此，根據(jù)其一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于制備式（I)的化合物的方法：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于制備式（I)的化合物的方法：
其中手性碳處于（時(shí)構(gòu)型或處于（巧構(gòu)型下； R選自于氨和CORi; Ri選自于氨、C i-Ce-燒基和OR2; R2選自于C i-Ce-燒基和節(jié)基，所述節(jié)基可任選由一個(gè)或多個(gè)Ci-Ce-燒基基團(tuán)取代； 所述方法包括在存在輔因子和再生所述輔因子的輔助底物的情況下用氧化還原酶還 原式（II)的化合物：
其中R是如上定義的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R是C0R 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于R 1是OR 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于R是C(X)tBu。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于R是OWbenzyl。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的方法，其特征在于式（I)的化合物處于（巧構(gòu)型下。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述氧化還原酶是酵母或細(xì) 菌來源的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述輔因子選自于NADH和 歴畑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述輔助底物是仲醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述仲醇選自于2-丙醇、2- 了醇、2-戊 醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇和2-辛醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述氧化還原酶選自于SEQ ID N0;1、SEQ ID N0;2、SEQ ID N0;3 或沈Q ID N0;4、SEQ ID N0;5、SEQ ID N0;6、SEQ ID NO ;7、SEQ ID NO ;8 和沈Q ID NO ;9。
12. 氧化還原酶的用于從如權(quán)利要求1至6所定義的式（II )的化合物來制備如權(quán)利 要求1至6所定義的式（I)的化合物的用途，所述氧化還原酶選自于SEQ ID NO ;1、SEQ ID NO ;2、沈Q ID NO ;3 或沈Q ID NO ;4、沈Q ID NO ;5、沈Q ID NO ;6、沈Q ID NO ;7、沈Q ID NO ;8 和沈Q ID NO ;9。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法或權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于所述氧化還原 酶是與SEQ ID NO ;1至SEQ ID NO ;9中的任一種具有至少60%同源性的氨基酸序列。 14. SEQ ID NO ;1的氧化還原酶的用于從如權(quán)利要求6所定義的式（II )的化合物來 制備如權(quán)利要求6所定義的式（I)的化合物的用途。

15. 式（I'）的化合物；
其中手性碳處于（巧構(gòu)型下，W及R'選自于氨、COOtBu或OWbenzyl ;包含少于0. 1% 的佩異構(gòu)體。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于R'是C(X)tBu。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的化合物，其特征在于所述化合物通過權(quán)利要求1至 11中的任一項(xiàng)或權(quán)利要求13所述的方法來獲得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備光學(xué)活性的3-羥基哌啶羧酸衍生物的對(duì)映體選擇性酶促方法。
【IPC分類】C12P13-00, C12N9-02, C07D211-00, C12P17-12
【公開號(hào)】CN104603278
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201280074043
【發(fā)明人】希奧爾希奧·貝爾托利尼, 保羅·馬格里
【申請(qǐng)人】化學(xué)實(shí)驗(yàn)室國際股份公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2012年6月18日
【公告號(hào)】CA2874055A1, EP2861750A1, US20150275249, WO2013190341A1