專利名稱：四氫異喹啉衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及四氫異喹啉衍生物和藥學上可接受的鹽，及 其制備方法和作為腫瘤多藥耐藥逆轉劑的用途?；瘜W藥物在治療惡性腫瘤這一全身性疾病的綜合治療中有著十分重要的地位和 發(fā)展前景。目前，耐藥性已成為臨床上腫瘤化療失敗最常見和最難以克服的問題之一。在腫 瘤細胞耐藥的多種方式中，以多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)比較常見。MDR的 特點是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥 物也產(chǎn)生了耐藥性。MDR已成為很多化療藥物失效的一個重要原因。目前臨床研究的MDR 逆轉劑以鈣拮抗劑為主，其中代表藥物為維拉帕米，這類逆轉劑有確切的逆轉療效，但存在 著作用專一不強，逆轉活性低，并伴隨著嚴重的心血管副作用。在以往開發(fā)的四氫異喹啉類 MDR逆轉劑中，活性較好的化合物絕大多數(shù)都表現(xiàn)出較高的脂溶性，藥代動力學性質(zhì)不良， 成藥性差等不足。因此尋找逆轉MDR活性強，副作用低的藥物成為該研究方向最關鍵的技 術難點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的四氫異喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其藥學上可 接受的鹽
權利要求
1.一種通式(I)四氫異喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽 6，7_ 二甲氧基-2-(4-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7-二甲氧基-2-(4-乙氧羰基苯氧乙基)_1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7_ 二甲氧基-2-(4-溴苯氧乙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7_ 二甲氧基-2-(4-氯苯氧乙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7_ 二甲氧基-2-(2-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7-二甲氧基-2-(4-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7_ 二甲氧基-2-(4-氯苯氧丙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1- ( α -萘甲基)-2- (4-氯苯氧丁基)_1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2- (4-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1- (3，4- 二甲氧基)芐基-2- (4-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹 啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1- ( α -萘甲基)-2- (4-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1- (3，4- 二甲氧基)芐基-2- (4-氯苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉 鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2- (4-氯苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1- ( α -萘甲基)-2- (4-氯苯氧丙基)_1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7-二甲氧基-2-(4-乙氧羰基苯氧丙基)_1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-1- (3，4- 二甲氧基)芐基-2- (4-乙氧羰基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫 異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1- ( α -萘甲基)-2- (4-乙氧羰基苯氧丙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽 酸鹽；6，7_ 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(4-乙氧羰基苯氧丙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸6，7-二甲氧基-2-(2-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2- (2-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1- (3，4- 二甲氧基)芐基-2- (2-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1- ( α -萘甲基)-2- (2-硝基苯氧丙基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7_ 二甲氧基-2-(4-氯苯氧丁基)-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1- (3，4- 二甲氧基)芐基-2- (4-氯苯氧丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽；6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2- (4-氯苯氧丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽； 6，7- 二甲氧基-2- G-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-基)甲基-1，2，3，4-四氫 異喹啉；6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化 物-3-基)甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
3.權利要求1所述的四氫異喹啉衍生物，其藥學上可接受的鹽是通式I化合物與下列 酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、苯 磺酸、琥珀酸、戊二酸或富馬酸。
4.一種權利要求1的四氫異喹啉衍生物的制備方法
5.根據(jù)權利要求4中所述的化合物I的制備方法，其特征在于3，4_二甲氧基苯乙胺 (化合物2、與取代乙酸在190°C無溶劑條件下反應制的化合物3，化合物3在三氯氧磷存在 條件下于無水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在無水甲醇作溶劑條件下，加入催化量二 乙胺，被硼氫化鉀還原得到化合物5，化合物5與噁二唑(II)在乙腈中，以無水碳酸鉀作為 縛酸劑回流2 8小時得到化合物I ；化合物5與取代苯氧烴基溴(III)在乙腈中，以無水 碳酸鉀作為縛酸劑回流20小時得到化合物I ；化合物I與酸反應即得到相應的鹽。
6.權利要求1或2的四氫異喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備腫瘤多藥耐藥 逆轉劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的四氫異喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽本發(fā)明還提供了這種新的四氫異喹啉衍生物的用途，具體地說是逆轉腫瘤多藥耐藥性的用途，用于提高抗腫瘤藥的療效。
文檔編號C07D217/04GK102060765SQ201010603310
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權日2010年12月24日
發(fā)明者劉保民, 唐春雷, 朱孝云, 藍曉步, 鄒志紅, 錢海, 黃文龍 申請人:中國藥科大學