專利名稱：制備鹵素取代的芳香酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成以下通式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的新型方法。
通式(I)的化合物可在制備碘化X-射線造影劑，尤其非離子型造影劑時用作中間體。
這一化合物已經(jīng)在Beilstein和化學(xué)文摘中收集和它的制備方法首次描述在專利US2820814(Schering Corp.，1955；CA 52∶16305；GB-A-785670)，其中在室溫下使用過量的一氯化碘(在鹽酸中)。該5-氨基-間苯二甲酸(或5-氨基-1，3-苯二羧酸)能夠直接加以三碘化，雖然能夠分步碘化，從而分離出中間體單-或二-鹵化物質(zhì)并進一步碘化。所獲得的60％的反應(yīng)產(chǎn)率對于工業(yè)應(yīng)用來說是不令人滿意的，并且正如上述專利的實施例所表明的那樣，需要提純步驟，包括用活性炭進行處理和通過添加濃鹽酸再沉淀，從而降低了最終產(chǎn)率。
在更近的文章(J.Org.Chem.，59，1344，1994)(Ranganathan等人)描述了按照文獻已知的方法，通過使用在鹽酸存在下由KIO3和KI反應(yīng)就地形成的KICl2，而將5-氨基-1，3-苯二羧酸碘化。該反應(yīng)在中性PH和55-60℃的溫度下進行，總是在用活性炭提純和通過酸化連續(xù)再沉淀和由甲醇結(jié)晶之后，得到產(chǎn)率為74％。
在引用的兩篇參考文獻中，提純是必要的，因為在最終產(chǎn)物中有痕量的單-或二-碘化產(chǎn)物，以及存在著色副產(chǎn)物。兩篇引用文獻都是在極低的起始物質(zhì)濃度下進行操作。
最近，已經(jīng)出版了有關(guān)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的制備和提純，和從母液中回收碘的方法的一些專利申請(Mitsui Toatsu Chemical Ltd.，JP-A-3197451，JP-A-1224203，JP-A-1224202，JP-A-1201002，JP-A-1201003，JP-A-1047746，JP-A-1047745，JP-A-1047744)。
第一件專利申請JP-A-1047744描述了在根據(jù)Schering的專利碘化條件下反應(yīng)產(chǎn)率有所改進，在較高的溫度下(80-100℃)進行該反應(yīng)，所聲稱的產(chǎn)率為97.7％。從連續(xù)的專利申請JP-A-3197451中引用的現(xiàn)有技術(shù)可以推斷，所得到的產(chǎn)物純度是不夠的，并且為解決這一問題該申請描述了在作為催化劑的H2SO4或H3PO4存在下用ICl處理5-氨基間苯二甲酸來制備上述化合物。
該酸催化劑以相對于酸的0.1-20mol％，優(yōu)選1-10％的量添加。酸的濃度是1.0-15wt％，優(yōu)選2.0-10wt％。一氯化碘以相對于前體的3.0-4.5摩爾的量，優(yōu)選3.0-3.9摩爾的量使用。該反應(yīng)優(yōu)選在50-100℃下進行1-5小時。以高純度(99.5％)和高產(chǎn)率(98.1％)獲得最終產(chǎn)物。
上述申請所要解決的問題是產(chǎn)物被單-或二-碘化的中間體所污染。這一目標可通過用硫酸和磷酸加以催化來實現(xiàn)和甚至不必使用鹽酸作為ICl的溶劑。這一專利申請沒有提示如何避免著色雜質(zhì)的形成，該雜質(zhì)已在前面的文件中提到并存在于我們在由該專利申請所述的條件下獲得的產(chǎn)物中。
在兩申請的實驗部分中，如果與現(xiàn)有技術(shù)相比，基質(zhì)的濃度已被提高，但如果考慮工業(yè)生產(chǎn)則仍然偏低。
在所有這些參考文獻中，起始產(chǎn)品是以沒有離解的形式存在的分離的5-氨基-1，3-苯二羧酸。
本發(fā)明的方法的特征在于碘化反應(yīng)是用ICl在HCl中的溶液直接對5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽進行，該鹽是在中性和堿性環(huán)境下由5-硝基-1，3-苯二羧酸的催化氫化衍生而來的，在碘化反應(yīng)中該鈉鹽預(yù)先與HCl和H2SO4一起加入。
特別優(yōu)選的是下面的碘化條件，根據(jù)這些條件來操作本發(fā)明的方法- 來自HCl和H2SO4的總酸當量與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在2.5∶1-3.5∶1范圍內(nèi)；- HCl當量與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在0∶1-2∶1范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5∶1-1.5∶1；-H2SO4當量與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在0.5∶1-3.5∶1范圍內(nèi)，優(yōu)選2.0∶1；- ICl與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾比率是在3.0∶1-3.5∶1范圍內(nèi)；-ICl溶液(在HCl中)的HCl與ICl的摩爾比率是在0.4∶1-1.2∶1范圍內(nèi)；- 碘化溫度是在75-110℃范圍內(nèi)，優(yōu)選70-95℃。
首先，由于存在上述含量的酸，有可能獲得具有優(yōu)異產(chǎn)率和高純度的白色(水合物形式)或黃色(無水形式)晶體的所需產(chǎn)物，沒有黑色化合物，無需進一步提純。
上述含量的硫酸的存在的另一突出優(yōu)點，這對于工業(yè)生產(chǎn)率極其重要，是在基質(zhì)濃度高于(沒有硫酸存在下的)常規(guī)標準的條件下進行碘化且獲得同樣產(chǎn)率的可能性。
在實驗部分中給出了一個實施例，其中添加了3當量的鹽酸而沒有添加硫酸，和另一個實施例，其中僅僅添加了硫酸。在第一種情況下，一定獲得低的產(chǎn)率，而在第二種情況下產(chǎn)率令人滿意但最終產(chǎn)物是暗棕色的，從而需要后續(xù)提純操作。
下面的用來實施本發(fā)明的實施例是為了說明目的，決不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例15-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸
A)5-氨基-1，3-苯二羧酸將325g 5-硝基-1，3-苯二羧酸(市場上獲得的產(chǎn)品)加入到裝有2.8升水的反應(yīng)器中。升溫至60-70℃，通過添加410g的30％NaOH將起始產(chǎn)物溶解。然后添加10g活性炭；過濾淤漿和過濾器用200ml水洗滌。然后加入8g的Pd/C 5％(市場上獲得的產(chǎn)品)并用大約0.01m3的氮氣老化。在30KPa的壓力下引入0.1m3的氫氣。溫度自發(fā)地達到50℃并通過冷卻來保持。當氫氣消耗結(jié)束時，將溶液保持壓力1小時，然后通過用0.02m3的氮氣洗滌除去殘留的氫氣。過濾懸浮液，過濾器用100ml水洗滌，得到大約3.85kg的含有5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的溶液。
B) 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸在裝有2.75升水的反應(yīng)器中順序添加0.08kg HCl(34％w/w)，3.85kg的來自前一反應(yīng)的5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的溶液和375g的H2SO4(1∶1水溶液)。將內(nèi)容物加熱至70℃，在3小時的時間內(nèi)添加1.35kg的ICl在HCl中的溶液(44.5％碘，摩爾比ICl∶HCl＝1∶1)(從市場可獲的產(chǎn)品)。當加料結(jié)束時，將溶液升溫至90℃，該溫度保持6小時。然后將內(nèi)容物冷卻至60℃并轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器，在其中將溶液冷卻至30℃。通過在攪拌下添加45g的亞硫酸氫鈉使淤漿脫色，然后進行離心操作和產(chǎn)物用0.3kg水洗滌，從而得到935g所需要的濕產(chǎn)物。干燥后，獲得830g的所需產(chǎn)物。
兩步驟的總產(chǎn)率(以無水產(chǎn)物為基礎(chǔ))95.0％水含量 2％電位分析 99.3％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜分析結(jié)果與結(jié)構(gòu)符合。實施例2在3當量HCl存在下制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的對比實施例。
根據(jù)實施例1中所述的操作程序，3.85kg的5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的溶液與ICl在0.48kg HCl(34％w/w)存在下進行反應(yīng)。
兩步驟的總產(chǎn)率(按無水產(chǎn)物計算)82.0％化學(xué)-物理特性符合以上所述的那些。
實施例3在3當量H2SO4存在下制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的對比實施例。
根據(jù)實施例1中所述的操作程序，3.85kg的5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的溶液與ICl在450g H2SO4(1∶1水溶液)存在下進行反應(yīng)。
兩步驟的總產(chǎn)率(按無水產(chǎn)物計算)91.0％化學(xué)-物理特性符合以上所述的那些，但產(chǎn)物是暗棕色的。
實施例4對比實施例根據(jù)JP-A-3197451的實施例1中描述的方法制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸，規(guī)模放大3倍。
在一個裝有攪拌器的帶夾套反應(yīng)器中加入57.2g的5-氨基-1，3-苯二羧酸(5％水含量，滴定率95％，等于0.3mol)，1440g水，1.47g硫酸。加熱至70℃和在1小時的時間內(nèi)滴加306.9g(0.945mol)的50重量％-ICl溶液(在35％HCl中)。通過在攪拌下于70℃下保持4小時來使反應(yīng)完成。將它冷卻至10℃，過濾沉淀物并在減壓下濃縮。我們獲得144g(86％)的由5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸形成的棕色晶體固體，含有0.8％w/w的水和1％的來自不完全碘化的雜質(zhì)。
實施例5對比實施例根據(jù)JP-A-3197451的實施例1中描述的方法制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸，但沒有分離5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸。
重復(fù)實施例4中的操作程序，但代替所分離的5-氨基-1，3-苯二羧酸，加入等當量的在氫化結(jié)束后所獲得的含有5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的溶液。當反應(yīng)結(jié)束時，得到黑色懸浮液，通過過濾從它得到中等量(70g)的很可能因氧化而被雜質(zhì)嚴重污染的一種由5-氨基-三碘-1，3-苯二羧酸形成的黑色固體。
權(quán)利要求
1.制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸的方法，包括以下步驟a)在中性或堿性環(huán)境中將5-硝基-1，3-苯二羧酸催化氫化，得到5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的水溶液；b)用ICl在HCl中的溶液將從步驟a)得到的、沒有進一步提純的5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽溶液直接碘化，其中5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽溶液是預(yù)先與HCl和H2SO4一起加入的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由HCl和H2SO4提供的總的酸當量與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在2.5∶1-3.5∶1范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中H2SO4的當量數(shù)與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在0.5∶1-3.5∶1范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中H2SO4的當量數(shù)與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是2∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中ICl與5-硝基-1，3-苯二羧酸的摩爾數(shù)的比率是在3.0∶1-3.5∶1范圍內(nèi).
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中ICl鹽酸溶液中的HCl與ICl的摩爾比率是在0.4∶1-1.2∶1范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求的1的方法，其中步驟b)的溫度在75-110℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在70-95℃范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備5-氨基-2，4，6三碘-1，3-苯二羧酸的方法，包括以下步驟a)在中性或堿性環(huán)境中將5-硝基-1，3-苯二羧酸催化氫化，得到5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽的水溶液；b)用ICI在HCI中的溶液將從步驟a)得到的、沒有進一步提純的5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽溶液直接碘化，其中5-氨基-1，3-苯二羧酸鈉鹽溶液是預(yù)先與HCI和H
文檔編號B01J27/10GK1154688SQ96190526
公開日1997年7月16日 申請日期1996年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月23日
發(fā)明者M·毛羅, C·F·威斯卡迪, M·加格納 申請人:弗魯克泰明公司