羥基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的用圖
【專利說明】超基取代的咪睡并[1,2-a][]比惦甲醜胺及其作為可溶性鳥 音酸環(huán)化酶刺激劑的用途
[0001] 本申請設(shè)及新型取代咪挫并[1，2-a]化晚-3-甲酯胺、它們的制備方法、它們單獨 或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途W(wǎng)及它們用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是治 療和/或預(yù)防屯、血管疾病用的藥劑的用途。
[0002] 哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)之一是環(huán)單磯酸鳥巧（cGMP)。其與從內(nèi)皮 中釋放并傳遞激素和機械信號的一氧化氮（NO) -起形成NO/cGMP系統(tǒng)。鳥巧酸環(huán)化酶催 化由=磯酸鳥巧（GTP)生物合成cGMP。迄今已知的該一家族的代表可W根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和根 據(jù)配體類型分成兩類：可被鋼尿膚刺激的微粒鳥巧酸環(huán)化酶和可被NO刺激的可溶性鳥巧 酸環(huán)化酶?？扇苄曾B巧酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且最大可能每個異二聚體含有一個血 紅素，其是調(diào)節(jié)中屯、的一部分。后者是活化機理的中屯、環(huán)節(jié)。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原 子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發(fā)。一氧化碳（C0)也 能連接到血紅素的中屯、鐵原子上，其中由C0帶來的激發(fā)作用明顯地小于NO。
[0003] 通過形成cGMPW及由此產(chǎn)生磯酸二醋酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)，鳥巧酸 環(huán)化酶在多種生理學(xué)過程中起到關(guān)鍵作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增殖、血小板凝 集和-粘連、神經(jīng)元的信號傳送中W及在由上述過程的素亂所引起的病癥中。在病理生理 學(xué)條件下會抑制NO/cGMP系統(tǒng)，該可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮 機能障礙、動脈粥樣硬化、屯、絞痛、屯、力衰竭、屯、肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。
[0004] 在生物體中影響cGMP信號通道的、目的在于不依賴于NO治療此類疾病的可能性 因為其可預(yù)期的高效率和小的副作用是一種大有希望的方法。
[0005] 迄今僅使用其作用基于NO的化合物如有機硝酸鹽用于治療性激發(fā)可溶性鳥巧酸 環(huán)化酶。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過攻擊血紅素的鐵-中屯、原子而活化可溶性鳥巧酸環(huán)化 酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)展也是該治療方法的關(guān)鍵缺點之一。
[0006] 近年來已經(jīng)描述了直接（即不預(yù)先釋放NO)刺激可溶性鳥巧酸環(huán)化酶的一些物質(zhì)， 例如3-巧'-哲基甲基-2'-快喃基）-1-芐基嘲挫[￥(：-1;胖11等人，公700^/ 84 (1994)， 4226;Millsch等人，公rit乂化a/macoy. 120 (1997), 681]、脂肪酸[Goldberg等人， 乂公如7.。￡皿252 (1977)，1279]、六氣磯酸二苯基艦鐵[Pettibone等人，乂 化116 (1985)，307]、異甘草素[化等人，公rit乂化114 (1995)， 1587]W及各種取代化挫衍生物（WO98/16223)。
[0007]尤其在EP0 266 890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[參見。細(xì)?. 心占化 112:178986]、W0 96/34866-AUEP1 277 754-AUW0 2006/015737-AUW0 2008/008539-A2、W0 2008/082490-A2、W0 2008/134553-AUW0 2010/030538-A2 和WO 2011/113606-Al中描述了可用于治療疾病的各種咪挫并[l，2-a]化晚衍生物。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供用作可溶性鳥巧酸環(huán)化酶的刺激物并因此適用于治療和/ 或預(yù)防疾病的新型物質(zhì)。
[0009] 本發(fā)明提供通式（I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽 和N-氧化物和鹽的溶劑合物
【主權(quán)項】
1.式（I)的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶 劑合物
其中 A代表 012、002或01(013)， R1代表（C4_C6)-烷基、（C3-C7)-環(huán)烷基、吡啶基或苯基， 其中（c4-c6)-烷基可以被氟取代最多六次， 其中（c3-c7)-環(huán)烷基可以被1至4個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和（Ci-C；)-烷基的 取代基取代， 其中吡啶基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和（q-C；)-烷基的取代基取 代， 且 其中苯基可以被1至4個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 烷基、（C3_C6)-環(huán)烷基、烷氧基、二氟甲氧基和二氟甲氧基的取代基取代或 在苯基的兩個相鄰碳原子處被二氟亞甲二氧基橋取代， R2代表氫、（C「(；)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基， R3代表下式的基團
其中 *代表與羰基的連接點， L1AR表鍵或（cfC4)-鏈烷二基， 其中（crc4)-鏈烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（Ci-C；)-烷基、 (C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和（CrC4)-烷氧基的取代基取代， L1B代表鍵或（C「C4)-鏈烷二基， 1^代表鍵或（CfC4)-鏈烷二基， 其中（CrC4)-鏈烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（Q-C；)-烷基、 (C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和（CrC4)-烷氧基的取代基取代， R7代表氫、（CrQ)-烷基、（C2-C6)-鏈烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-環(huán)烷基、（Q-C；)-烷 氧基羰基、5-或6-元雜芳基或苯基， 其中沁-(：6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、羥基、（Q-C；)-烷氧基、（Q-C；)-烷氧基羰基、（Q-C；)-烷基硫基、（Q-C；)-烷基磺酰 基、苯基、苯氧基和芐氧基的取代基取代， 其中苯基、苯氧基和芐氧基本身可以被1至3個鹵素取代基取代， 其中（C3-C7)_環(huán)烷基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（Q-C；)-烷基、 (Ci_C4)-烷氧基和（Ci_C4)-烷基橫?；娜〈〈?， 且 其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、 (Ci_C4)-烷基、（Ci_C4)-烷氧基和（Ci_C4)-烷基橫?；娜〈〈?， R8代表氫或（CrC4)-烷基， 其中沁-(；)-烷基可以被羥基取代， 或 R7和R8與它們鍵接的碳原子一起形成3-至7-元碳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)， 其中所述3-至7-元碳環(huán)和所述4-至7-元雜環(huán)本身可以被1或2個彼此獨立地選自 氟和（Ci_C4)-烷基的取代基取代， R9代表氫、（CrQ)-烷基、（C2-C6)-鏈烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-環(huán)烷基、（Q-C；)-烷 氧基羰基、5-或6-元雜芳基或苯基， 其中沁-(：6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、羥基、（Q-C；)-烷氧基、（Q-C；)-烷氧基羰基、（Q-C；)-烷基硫基、（Q-C；)-烷基磺酰 基、苯基、苯氧基和芐氧基的取代基取代， 其中苯基、苯氧基和芐氧基本身可以被1至3個鹵素取代基取代， 其中（C3-C7)_環(huán)烷基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（C「C4)-烷基和 (Q-C；)-烷氧基的取代基取代， 且 其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、 (Ci_C4)-烷基、（Ci_C4)-烷氧基和（Ci_C4)-烷基橫酰基的取代基取代， R1Q代表氫或（CrC4)-烷基， 其中沁-(；)-烷基可以被羥基取代， 或 R9和R1(1與它們鍵接的碳原子一起形成3-至7-元碳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)， 其中所述3-至7-元碳環(huán)和所述4-至7-元雜環(huán)本身可以被1或2個彼此獨立地選自 氟和（Ci_C4)-烷基的取代基取代， 條件是基團R7和R9兩者不同時代表苯基， 或 R7和R9與它們各自鍵接的碳原子以及基團L1B-起形成5-至10-元碳環(huán)， 條件是不多于一個基團對R7和R8、R9和R1(1以及R7和R9同時形成碳環(huán)或雜環(huán)， L2代表直鏈（C2-C4)-鏈烷二基， L3代表直鏈（C2-C4)-鏈烷二基， R4代表氫， R5代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、（Cft；)-烷基、（C3-C7)-環(huán)烷基、 (C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Q-C；)-烷氧基、氨基、4-至7-元雜環(huán)基或5-或 6-元雜芳基， R6代表氫、氰基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中 A代表 012、002或01(013)， R1代表苯基， 其中苯基在苯基的2個相鄰碳原子上被二氟亞甲二氧基橋取代， R2代表氫、（C「(；)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基， R3代表下式的基團
其中 *代表與羰基的連接點， L1AR表鍵或（CfC4)-鏈烷二基， 其中（CrC4)-鏈烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（Q-C；)-烷基、 (C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和（CrC4)-烷氧基的取代基取代， L1B代表鍵或（C「C4)-鏈烷二基， 1^代表鍵或（CfC4)-鏈烷二基， 其中（CrC4)-鏈烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、（Q-C；)-烷基、 (C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和（CrC4)-