專(zhuān)利名稱(chēng)：：布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0002本文描述的是化合物、制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和藥物、以及使用這些化合物和組合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：0003^|SSM@l^t_(Bruton'styrosinekinase,Btk),—酸激酶Tec家族的成員，是在除了T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體(B-cellreceptor,BCR)刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。Btk是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物(Kurosaki，CurrOpImm,2000,276-281；Schaeffer^PSchwartzberg,CurrOpImm2000，282-288)。另夕卜，Btk在眾多其它造血細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用，例如在巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生、在肥大細(xì)胞中的免疫球蛋白E受體(FceRI)信號(hào)傳導(dǎo)、在B-譜系淋巴樣細(xì)胞中抑制Fas/APO-1細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)以及膠原刺激的血小板聚集。參見(jiàn)例如C.A.Jeffries等(2003)，JournalofBiologicalChemistry27826258-26264；N.J.Horwood^(2003),TheJournalofExperimentalMedicinel97:1603-1611;Iwaki等(2005)，JournalofBiologicalChemistry280(48)40261-40270;Vassilev等(1999)JournalofBiologicalChemistry274(3)1646-1656；Quek等(1998),CurrentBiology8(20):1137_1140。發(fā)明概述0005本文描述布魯頓酪氨酸激酶(Bruton，styrosinekinase，Btk)的抑制劑。本文也描述Btk的不可逆抑制劑。進(jìn)一步描述Btk的不可逆抑制劑，其與Btk上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。本文進(jìn)一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸殘基(包括Cys481殘基)并可以與所述不可逆抑制劑形成共價(jià)鍵而與Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶，本文稱(chēng)為“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。本文也描述用于合成這些不可逆抑制劑的方法，使用這些不可逆抑制劑治療疾病(包括Btk的不可逆抑制作用給罹患該病的患者提供治療益處的疾病)的方法。還描述藥物制劑，其包含Btk的不可逆抑制劑。0006本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前體藥物。在某些實(shí)施方式中，也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)所代表的結(jié)構(gòu)的化合物的異構(gòu)體和化學(xué)保護(hù)形式。0007一方面，本文提供式(D)化合物。式(D)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中1^是012、0、朋或S；At是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；z是C(=0)、0C(=0)、NHC(=0)、C(=S)、S(=0)X、0S(=0)x、NHS(=0)x，其中x是1或2;R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的CfQ烷基、取代的CfQ烷基、未取代的CfQ雜烷基、取代的crc4雜烷基、未取代的c3-c6環(huán)烷基、取代的c3-c6環(huán)烷基、未取代的c2-c6雜環(huán)烷基和取代的c2-c6雜環(huán)烷基；或R7和R8結(jié)合在一起形成鍵；R6是H、取代或未取代的CfC4烷基、取代或未取代的CfC4雜烷基、&_(；烷氧基烷基、Ci-q烷基氨基烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、CfC4烷基(芳基)、C「C4烷基(雜芳基)、CfC4烷基(c3-c8環(huán)烷基)或crc4烷基(c2-c8雜環(huán)烷基)；和其藥物活性代謝物、或藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的鹽、或藥物可接受的前體藥物。0008在任意的和所有的實(shí)施方式中，取代基可以選自所列出的供選擇項(xiàng)目的子集合。例如，在一些實(shí)施方式中，1^是012、0或NH。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，1^是0或NH。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，1^是0。0009在一些實(shí)施方式中，Ar是取代或未取代的芳基。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Ar是6元芳基。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Ar是苯基。0010在一些實(shí)施方式中，x是2。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Z是C(=0)、0C(=0)、NHC(=0)、S(=0)X、0S(=0)!￡或朋5(=0)x。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，./A-V/.R7式(D)Z是C(=0)、NHC(=0)或S(=0)2。0011在一些實(shí)施方式中為和18獨(dú)立地選自11、未取代的(1-(；烷基、取代的(1-(；烷基、未取代的Ci-c;雜烷基和取代的crc4雜烷基；或者r7和r8結(jié)合在一起形成鍵。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R7和R8中的每一個(gè)是H；或者R7和R8結(jié)合在一起形成鍵。0012在一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的C「C4烷基、取代或未取代的(^-(；雜烷基、CfCe烷氧基烷基、CfC8烷基氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、CfC4烷基(芳基)>crc4烷基(雜芳基)、CfC4烷基(c3-c8環(huán)烷基)或Q-C；烷基(c2-c8雜環(huán)烷基)。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的Ci-C；烷基、取代或未取代的Q-Q雜烷基、crc6烷氧基烷基、crc2烷基-MCi-Q烷基)2、crc4烷基(芳基)、Ci-C；烷基(雜芳基)、&-(；烷基(c3-c8環(huán)烷基)或(^-(；烷基((2-(8雜環(huán)烷基)。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的Ci-C；烷基、-CH2-0-(C1-C3烷基)、-CH^MCi-Q烷基)2、(；-(；烷基(苯基)或crc4烷基(5元或6元雜芳基)。在更再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的Q-C；烷基、-CH2-0-(C1-C3烷基)、-(^-(Q-C；烷基氨基)、Q-C；烷基(苯基)或(^-(；烷基(5元或6元雜芳基)。在一些實(shí)施方式中，&是11、取代或未取代的CfQ烷基、-CH2-0-(CrC3烷基)、-CH2-N(CrC3烷基)2、CrC4烷基(苯基)或CfQ烷基(5元或6元雜芳基，含有1個(gè)或2個(gè)N原子)或Ci-C；烷基(5元或6元雜環(huán)烷基，含有1個(gè)或2個(gè)N原子)。0013在一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自而-(6烷基{-(；雜烷基；4元、5元、6元或7元環(huán)烷基；以及4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自Q-C；烷基、Ci-C；雜烷基、5元或6元環(huán)烷基、以及5元或6元雜環(huán)烷基，其含有1個(gè)或2個(gè)N原子。在更再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是5元或6元環(huán)烷基、或者含有1個(gè)或2個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，Y是4元、5元、6元或7元環(huán)烷基環(huán)；或者Y是4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基環(huán)。0014對(duì)于各個(gè)變量，上述基團(tuán)的任意組合也在本文考慮之中。可以理解的是本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以便提供化學(xué)上穩(wěn)定的、且可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文闡述的技術(shù)合成的化合物。0015一方面，本文提供選自以下的化合物1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)_1H_吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰乙烯(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶基)哌啶基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)力-((148)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)丙烯酰胺(化合物10)；l-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-111-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；l-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-111-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-(的-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；和伍)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-111-吡唑并[3，4-d]嘧啶基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。0016在進(jìn)一步的方面中，提供藥用組合物，其包括治療有效量的至少任意一種本文提供的化合物或其藥物可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥物可接受的前體藥物或藥物可接受的溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，本文提供的組合物還包括藥物可接受的稀釋劑、賦形劑和/或粘合劑。0017本文提供配制用于通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩胶头绞浇o藥的藥用組合物，該藥用組合物包含有效濃度的本文提供的一種或多種化合物、或其藥物有效衍生物，其釋放有效量用于治療、預(yù)防或改善由酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)的或者受其影響或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀。所述有效量和濃度對(duì)于改善本文公開(kāi)的任一種疾病、障礙或病癥的癥狀是有效的。0018在某些實(shí)施方式中，本文提供的是藥用組合物，其包含i)生理可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑；和ii)本文提供的一種或多種化合物。0019一方面，本文提供通過(guò)給予本文提供的化合物來(lái)治療患者的方法。在一些實(shí)施方式中，本文提供用于抑制患者的酪氨酸激酶例如Btk的活性或者用于治療患者的從酪氨酸激酶例如Btk的抑制中獲益的疾病、障礙或病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的、本文提供的至少任一種化合物或其藥物可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥物可接受的前體藥物或藥物可接受的溶劑化物。0020另一方面，本文提供的是使用本文公開(kāi)的化合物來(lái)抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性或者治療從布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制中獲益的疾病、障礙或病癥。0021在一些實(shí)施方式中，將本文提供的化合物給予人。在一些實(shí)施方式中，將本文提供的化合物口服給予。0023在其它實(shí)施方式中，用本文提供的化合物來(lái)配制用于抑制酪氨酸激酶活性的藥物。在進(jìn)一步的其它實(shí)施方式中，用本文提供的化合物來(lái)配制用于抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性的藥物。0024本文提供制造品，包括包裝材料；本文提供的化合物或組合物或其藥物可接受的衍生物，它們置于包裝材料內(nèi)并且有效地抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性；和使用說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明書(shū)上注明所述化合物或組合物或其藥物可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥物可接受的前體藥物或藥物可接受的溶劑化物用于抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性。0025另一方面，是被抑制的酪氨酸激酶，包括布魯頓酪氨酸激酶、布魯頓酪氨酸激酶同源物或其Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物，它們與具有以下結(jié)構(gòu)的抑制劑共價(jià)結(jié)合9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中^ywv表示抑制劑和酪氨酸激酶之間的連接點(diǎn)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抑制劑與酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合。0026在進(jìn)一步方面中，本文提供的是通過(guò)給予有需要的受治療者一種含有治療有效量的至少一種化合物的組合物、從而抑制所述受治療者的布魯頓酪氨酸激酶的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，有需要的受治療者罹患自身免疫性疾病，例如炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病(Still’sdisease)、青少年關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無(wú)力癥、橋本甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、奧德甲狀腺炎(0rd'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征(Sj6gren’Ssyndrome)、多發(fā)性硬化癥、傳染性神經(jīng)元炎(Gui1lain-Ban^syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森病(Addison'sdisease)、視性眼陣攣-肌陣攣綜合征、強(qiáng)直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、乳糜瀉(coeliacdisease)、古德帕斯徹綜合征(Goodpasture'ssyndrome)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾綜合征(Reiter'ssyndrome)、高安動(dòng)脈炎(Takayasu'sarteritis)、顳動(dòng)脈炎、溫型自身免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病(Wegener'sgranulomatosis)、銀屑病、全身脫毛、貝赫切特病(Behcet'sdisease)、慢性疲勞、家族性自主神經(jīng)功能異常、子宮內(nèi)膜異位、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、硬皮病或外陰痛。0027在其它實(shí)施方式中，有需要的受治療者罹患異種免疫性病癥或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、輸血、過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、I型超敏反應(yīng)、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎或特應(yīng)性皮炎(atopicdermatitis)。0028在某些實(shí)施方式中，有需要的受治療者罹患炎性疾病，例如哮喘、闌尾炎、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、粘液囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。0029在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，有需要的受治療者罹患癌癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是B細(xì)胞增生性疾病，例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstr6mmacroglobulinemia)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實(shí)施方式中，如果受治療者罹患癌癥，則除了上面提到的化合物之一以外，還將抗癌藥給予所述受治療者。在一個(gè)實(shí)施方式中，該抗癌藥是促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002。0030在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，有需要的受治療者罹患血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術(shù)后再閉塞、血管成形術(shù)后再狹窄、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再閉塞、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再狹窄、中風(fēng)、一過(guò)性局部缺血、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。0031在進(jìn)一步方面中，本文提供的是通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的至少一種化合物的組合物以治療自身免疫性疾病的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述自身免疫性疾病是狼瘡。在一些實(shí)施方式中，所述自身免疫性疾病是炎性腸病(包括克羅恩病(Crohn'sdisease)和潰瘍性結(jié)腸炎)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、青少年關(guān)節(jié)炎、狼瘡、糖尿病、重癥肌無(wú)力癥、橋本甲狀腺炎、奧德甲狀腺炎、格雷夫斯病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征、多發(fā)性硬化癥、傳染性神經(jīng)元炎、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森病、視性眼陣攣-肌陣攣綜合征、強(qiáng)直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、乳糜瀉、古德帕斯徹綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾綜合征、高安動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、溫型自身免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病、銀屑病、全身脫毛、貝赫切特病、慢性疲勞、家族性自主神經(jīng)功能異常、子宮內(nèi)膜異位、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、硬皮病或外陰痛。0032在進(jìn)一步方面中，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的至少一種化合物的組合物以治療異種免疫性病癥或疾病的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，所述異種免疫性病癥或疾病是移植物抗宿主病、移植、輸血、過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、I型超敏反應(yīng)、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎或特應(yīng)性皮炎。0033在進(jìn)一步方面中，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的至少一種化合物的組合物以治療炎性疾病的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，所述炎性疾病是哮喘、炎性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、闌尾炎、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、粘液囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。0034再一方面，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的至少一種化合物的組合物以治療癌癥的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是B細(xì)胞增生性疾病，例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實(shí)施方式中，如果受治療者罹患癌癥，則除了上面提到的化合物之一以外，還將抗癌藥給予所述受治療者。在一個(gè)實(shí)施方式中，該抗癌藥是促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002。0035另一方面，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的至少一種化合物的組合物以治療血栓栓塞疾病的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，所述血栓栓塞疾病是心肌梗塞、心絞痛、血管成形術(shù)后再閉塞、血管成形術(shù)后再狹窄、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再閉塞、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再狹窄、中風(fēng)、一過(guò)性局部缺血、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。0036在進(jìn)一步方面中，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的化合物的組合物以治療自身免疫性疾病的方法，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物與激活型的布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物不可逆地抑制與其以共價(jià)鍵連接的布魯頓酪氨酸激酶。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。0037在進(jìn)一步方面中，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的化合物的組合物以治療異種免疫性病癥或疾病的方法，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物與激活型的布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物不可逆地抑制與其以共價(jià)鍵連接的布魯頓酪氨酸激酶。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。0038在進(jìn)一步方面中，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的化合物的組合物以治療炎性疾病的方法，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物與激活型的布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物不可逆地抑制與其以共價(jià)鍵連接的布魯頓酪氨酸激酶。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。又一方面，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的化合物的組合物以治療癌癥的方法，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物與激活型的布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物不可逆地抑制與其以共價(jià)鍵連接的布魯頓酪氨酸激酶。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。另一方12面，本文提供通過(guò)給予有需要的受治療者一種包含治療有效量的化合物的組合物以治療血栓栓塞疾病的方法，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸蛋白激酶形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物與激活型的布魯頓酪氨酸激酶形成共價(jià)鍵。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物不可逆地抑制與其以共價(jià)鍵連接的布魯頓酪氨酸激酶。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。0039另一方面，是調(diào)節(jié)(包括不可逆地抑制)哺乳動(dòng)物的Btk或其它酪氨酸激酶活性的方法，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸殘基(包括Cys481殘基)并可以與本文描述的至少一種不可逆抑制劑形成共價(jià)鍵而與Btk共享同源性，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物。另一方面，是調(diào)節(jié)(包括不可逆地抑制)哺乳動(dòng)物的Btk活性的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物。另一方面，是用于治療依賴(lài)Btk的或者Btk介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物。0040另一方面，是用于治療炎癥的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)結(jié)構(gòu)的化合物。0041又一方面，是用于治療癌癥的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)結(jié)構(gòu)的化合物。癌癥的類(lèi)型可以包括但不僅限于胰腺癌和其它實(shí)體或血液腫瘤。0042另一方面，是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)結(jié)構(gòu)的化合物。該方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。該方面的再進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述呼吸系統(tǒng)疾病包括但不僅限于成人呼吸窘迫綜合征和過(guò)敏性(外源性)哮喘、非過(guò)敏性(內(nèi)源性)哮喘、急性重癥哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過(guò)敏原誘發(fā)性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、二氧化碳過(guò)度通氣法(isocapnichyperventilation)、兒童期發(fā)作性哮喘、成人期發(fā)作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業(yè)性哮喘、類(lèi)固醇抵抗型哮喘、季節(jié)性哮喘。0043另一方面，是用于預(yù)防類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)結(jié)構(gòu)的化合物。0044另一方面，是用于治療皮膚炎癥反應(yīng)的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物至少一次有效量的至少一種具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)結(jié)構(gòu)的化合物。這些皮膚炎癥反應(yīng)包括例如皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡和瘢痕化。另一方面，是用于減少皮膚、關(guān)節(jié)或其它組織或器官的牛皮癬損害的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的具有式(A)、式(B)、式(C)或式⑶結(jié)構(gòu)的第一化合物。0045另一方面，是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物在制備用于治療動(dòng)物的炎性疾病或病癥的藥物中的用途，其中Btk或其它酪氨酸激酶的活性涉及疾病或病癥的病理和/或癥狀，其中所述其它酪氨酸激酶因具有半胱氨酸殘基(包括Cys481殘基)并可以與本文描述的至少一種不可逆抑制劑形成共價(jià)鍵而與Btk共享同源性。該方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述酪氨酸激酶蛋白是Btk。該方面的另一個(gè)或進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述炎性疾病或病癥是呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病或增生性疾病。0046在任一前述方面中，是進(jìn)一步的實(shí)施方式，其中給藥是腸內(nèi)給藥、非腸胃給藥或它們二者，并且其中(a)有效量的化合物系統(tǒng)給予哺乳動(dòng)物；(b)有效量的化合物口服給予哺乳動(dòng)物；(c)有效量的化合物靜脈內(nèi)給予哺乳動(dòng)物；(d)有效量的化合物通過(guò)吸入給予；(e)有效量的化合物通過(guò)鼻內(nèi)給藥給予；或(f)有效量的化合物通過(guò)注射給予哺乳動(dòng)物；(g)有效量的化合物通過(guò)局部(皮膚)給予哺乳動(dòng)物；(h)有效量的化合物通過(guò)眼部給藥給予；或(i)有效量的化合物經(jīng)直腸給予哺乳動(dòng)物。0047在任一前述方面中，是進(jìn)一步的實(shí)施方式，其包含單次給予有效量的化合物，包括進(jìn)一步的實(shí)施方式，其中(i)該化合物是給予一次；(ii)該化合物在一天之中多次給予所述哺乳動(dòng)物；(iii)頻繁地；或(iv)連續(xù)地。0048在任一前述方面中，是進(jìn)一步的實(shí)施方式，其包含多次給予有效量的化合物，包括進(jìn)一步的實(shí)施方式，其中(i)該化合物是單劑量給予；(ii)多次給藥之間的時(shí)間是每6小時(shí)；(iii)該化合物是每8小時(shí)給予哺乳動(dòng)物。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述方法包括停藥期，其中該化合物的給予被臨時(shí)中斷或者正在給予的化合物的劑量被臨時(shí)減少；在停藥期結(jié)束時(shí)，繼續(xù)給予該化合物。停藥期的時(shí)間可以是從2天到1年不等。0049在任一前述方面中，涉及治療增生性病癥(包括癌癥)是進(jìn)一步的實(shí)施方式，其包含給予至少一種另外的藥物，選自阿侖珠單抗、三氧化二砷、門(mén)冬酰胺酶(聚乙二醇修飾的或非聚乙二醇修飾的)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、鉬基化合物如順鉬、克拉屈濱、柔紅霉素/阿霉素/伊達(dá)比星、伊立替康、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、吉妥珠單抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、紫杉酚、替莫唑胺、硫鳥(niǎo)嘌呤等其它藥物種類(lèi)，包括激素類(lèi)(抗雌激素藥、抗雄激素藥或促性腺激素釋放激素類(lèi)似物、干擾素類(lèi)如a干擾素、氮芥如白消安或美法侖或雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、類(lèi)視黃醇如維甲酸、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如伊立替康或托泊替康、酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼或伊馬替尼或治療由這樣的治療所誘發(fā)的體征或癥狀的藥物，包括別嘌呤醇、非格司亭、格拉司瓊/昂丹司瓊/帕洛諾司瓊、屈大麻酚。0050在任一前述方面中，涉及預(yù)防和治療依賴(lài)Btk的或酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或病癥是進(jìn)一步的實(shí)施方式，其包含通過(guò)篩選酪氨酸激酶基因單元型而鑒別患者。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述酪氨酸激酶基因單元型是酪氨酸激酶途徑基因，而在更進(jìn)一步的進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述酪氨酸激酶基因單元型是Btk單元型。0051在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Btk)的不可逆抑制劑，而在再進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，這些不可逆抑制劑針對(duì)Btk有選擇性。在甚至再進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，這些抑制劑在酶的測(cè)定試驗(yàn)中的IC5(1為10yM以下。在一個(gè)實(shí)施方式中，Btk不可逆抑制劑的IC5(1小于liiM，在另一個(gè)實(shí)施方式中，IC5Q小于0.25iiM。0052在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于Itk而言，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于Lck而言，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于ABL而言，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于CMET而言，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于EGFR而言，式(A)、式(B)、式(C)或式⑶的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，相對(duì)于Lyn而言，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物是Btk的選擇性不可逆抑制劑。0053在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，所述不可逆Btk抑制劑也是EGFR的抑制劑。0054根據(jù)下文的詳細(xì)描述，本文描述的方法和組合物的其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。但是，應(yīng)該理解的是所述詳細(xì)描述和具體實(shí)施例，雖然給出了具體實(shí)施方式，但是僅僅是以舉例說(shuō)明的方式給出的，因?yàn)閺倪@一詳細(xì)描述出發(fā)，各種在本公開(kāi)內(nèi)容的精神和范圍內(nèi)的變化和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。本文所用的小節(jié)標(biāo)題是僅僅為了組織的目的，而不得解釋為對(duì)所述主題的限制。在本申請(qǐng)中所引用的所有文件或文件部分，包括但不限于專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、文章、書(shū)籍、手冊(cè)和論文，通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中用于任何目的。某些術(shù)語(yǔ)0055除非另外定義，所有本文使用的科技術(shù)語(yǔ)都具有與要求保護(hù)的主題所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員一般理解相同的含義。在本文中對(duì)于某些術(shù)語(yǔ)有多個(gè)定義的情況下，以該小節(jié)的定義為準(zhǔn)。在引用是URL或其它這樣的標(biāo)識(shí)符或地址的情況下，可以理解的是這樣的標(biāo)識(shí)符可以改變，并且因特網(wǎng)上的具體信息可能被加入和消除，但是可以通過(guò)搜索因特網(wǎng)發(fā)現(xiàn)等價(jià)信息。附上的參考文獻(xiàn)證明這些信息的可利用性和公開(kāi)散布。0056應(yīng)當(dāng)理解，前面的一般描述和以下詳細(xì)描述僅是示例性和說(shuō)明性的，并且不是對(duì)要求保護(hù)的任何主題的限制。本申請(qǐng)中，使用的術(shù)語(yǔ)單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式，除非另有特別說(shuō)明。必須注意的是，本說(shuō)明書(shū)和隨附權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文中另外明確的表述。在本申請(qǐng)中，使用“或”時(shí)是指“和/或”，除非另有說(shuō)明。而且，使用術(shù)語(yǔ)“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含有”和“具有”不是限制性的。0057本文使用的小節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，并不得解釋為對(duì)所述主題的限制。本申請(qǐng)中引用的所有文件或文件部分，包括但不限于專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、文章、書(shū)籍、手冊(cè)和論文，通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中用于任何目的。0058標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以在文獻(xiàn)著作中找到，包括Carey和Sundberg的《ADVANCEDORGANICCHEMISTRY》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，PlenumPress,NewYork。除非另有說(shuō)明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的質(zhì)譜、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)等常規(guī)方法。除非提供具體的定義，否則與本文描述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)、以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)等化學(xué)上相關(guān)的命名和實(shí)驗(yàn)室操作和技術(shù)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑、遞藥和患者的治療。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以用于重組DNA、寡核苷酸合成、以及組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化(例如電穿孔、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法)。舉例來(lái)說(shuō)，可以使用附有生產(chǎn)商提供的說(shuō)明書(shū)的試劑盒，或者按照本領(lǐng)域公知的方法，或者按照本文所描述的方法，來(lái)實(shí)施反應(yīng)和純化技術(shù)。一般而言，前述技術(shù)和步驟可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的和在各種一般文獻(xiàn)和更具體文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法來(lái)實(shí)施，這些文獻(xiàn)在本說(shuō)明書(shū)中被引用和討論。0059應(yīng)該理解的是，本文描述的方法和組合物不被限制為本文描述的特定的方法、方案、細(xì)胞系、構(gòu)建體和試劑，就這一點(diǎn)而論可以進(jìn)行改變。也可以理解的是，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體實(shí)施方式的目的，并且不意圖限制本文描述的方法和組合物的范圍，其僅被所附的權(quán)利要求限制。0060所有本文提及的出版物和專(zhuān)利通過(guò)引用方式將其全部結(jié)合到本文中，用于描述和公開(kāi)的目的，例如出版物中描述的構(gòu)建體和方法，其可以用于與本文描述的方法、組合物和化合物聯(lián)用。僅僅提供本文討論的出版物在本申請(qǐng)的申請(qǐng)日之前的公開(kāi)內(nèi)容。在此沒(méi)有解釋為一種許可本文所述發(fā)明人沒(méi)有被授權(quán)因?yàn)樵谙劝l(fā)明或由于任何其它的原因提前這樣的公開(kāi)。0061“烷基”基團(tuán)是指脂肪族烴基團(tuán)。烷基部分可以是“飽和烷基”基團(tuán)，這是指其不含有任意烯烴或炔烴部分。烷基部分也可以是“不飽和烷基”部分，這是指其含有至少一個(gè)烯烴或炔烴部分?！跋N”部分是指具有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的基團(tuán)，“炔烴”部分是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)。烷基部分，不論是飽和的還是不飽和的，都可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀的。根據(jù)結(jié)構(gòu)，烷基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞烷基)。烷基也可以是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”。0062本文使用的C1-Cx包括C1-C2,C1-C3……C1-Cp0063“烷基”部分可以具有1-10個(gè)碳原子(每當(dāng)在本文中出現(xiàn)，數(shù)值范圍如“1-10”是指在給定的范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)；例如，“1-10個(gè)碳原子”意味著烷基可以具有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子……，直至10個(gè)碳原子并包括10個(gè)碳原子，雖然此定義也包含沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”)。本文描述的化合物的烷基可以被指定為"C1-C4烷基”或類(lèi)似的指定。僅僅舉例來(lái)說(shuō)，"C1-C4烷基”表明在烷基鏈中有1-4個(gè)碳原子，即所述烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。因此，C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基可以是取代或未取代的。典型的烷基包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。0064本文使用的術(shù)語(yǔ)“非環(huán)烷基”是指不是環(huán)狀的烷基(即含有至少一個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。非環(huán)烷基可以是完全飽和的或可以包含非環(huán)烯烴和/或炔烴。非環(huán)烷基可以是任選取代的。0065術(shù)語(yǔ)“烯基”是指一類(lèi)烷基，其中烷基的起始的兩個(gè)原子形成雙鍵，該雙鍵不是芳香基的組成部分。也就是說(shuō)，烯基始于原子-C(R)=C(R)-R,其中R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀的(在此情況下，它也會(huì)被稱(chēng)為“環(huán)烯基”)。根據(jù)結(jié)構(gòu)，烯基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞烯基)。烯基可以是任選取代的。烯基的非限制性實(shí)例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3。亞烯基包括但不限于-CH=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH=CHCH2-^-CH=CHCH2CH2-和-C(CH3)=CHCH2-。烯基可以具有2-10個(gè)碳原子。烯基也可以是具有2-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烯基”。0066術(shù)語(yǔ)“炔基”是指一類(lèi)烷基，其中烷基的起始的兩個(gè)原子形成三鍵。也就是說(shuō)，炔基始于原子-CεC-R，其中R是指炔基的其余部分，各R可以相同或不同。炔基部分中的“R”部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀的。根據(jù)結(jié)構(gòu)，炔基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞炔基)。炔基可以是任選取代的。炔基的非限制性實(shí)例包括但不限于-CεCH,-CΕCCH3,-(^0012013、-(^(-和-(^0012-。炔基可以具有2-10個(gè)碳原子。炔基也可以是具有2-6個(gè)碳原子的“低級(jí)炔基”。0067“烷氧基”是指(烷基)0_基團(tuán)，其中烷基如本文中定義。0068“羥基烷基”是指本文定義的烷基被至少一個(gè)羥基取代。羥基烷基的非限制性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1_(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。0069“烷氧基烷基”是指本文定義的烷基被本文定義的烷氧基取代。0070“烯氧基”是指(烯基)0_基團(tuán)，其中烯基如本文中定義。0071術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基團(tuán)，其中χ和y選自χ=1、y=1和X=2、y=0。當(dāng)χ=2時(shí)，烷基與它們所連接的N原子結(jié)合在一起可以任選地形成環(huán)系統(tǒng)。0072“烷基氨基烷基”是指本文定義的烷基被本文定義的烷基氨基取代。0073“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學(xué)部分，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳連接)以及雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳連接)。酰胺部分可以在介于氨基酸或肽分子和本文描述的化合物之間形成鍵，由此形成前體藥物。本文描述的化合物上的任何氨基或羧基側(cè)鏈可以被酰胺化。制備這些酰胺的操作和特定基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且能容易地在文獻(xiàn)資源中找到，如Greene和Wuts的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》第三版，Johnffiley&Sons出版社，紐約，NY，1999，在此通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中。0074術(shù)語(yǔ)“酯”是指具有式-C00R的化學(xué)部分，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳連接)。本文描述的化合物上的任意羥基或羧基側(cè)鏈可以被酯化。制備這些酯的操作和特定基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且能容易地在文獻(xiàn)資源中找至|J，如Greene禾口Wuts的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》第三版，JohnWiley&Sons出版社，紐約，NY，1999，在此通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中。0075本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)”是指任意的共價(jià)封閉結(jié)構(gòu)。環(huán)包括例如碳環(huán)(例如芳基和環(huán)烷基)、雜環(huán)(例如雜芳基和非芳香雜環(huán))、芳香基(例如芳基和雜芳基)和非芳香基(例如環(huán)烷基和非芳香雜環(huán))。環(huán)可以是任選取代的。環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)。0076本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)系統(tǒng)”是指一個(gè)環(huán)或多于一個(gè)環(huán)。0077術(shù)語(yǔ)“元環(huán)”可以包含任意環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“元”是表示構(gòu)成環(huán)的骨架原子的個(gè)數(shù)。因此，例如，環(huán)己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元環(huán)；環(huán)戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元環(huán)。0078術(shù)語(yǔ)“稠合(的)”是指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)共用一個(gè)或多個(gè)鍵的結(jié)構(gòu)。0079術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指環(huán)中每一個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子都是碳原子。碳環(huán)包括芳基和環(huán)烷基。該術(shù)語(yǔ)因此將碳環(huán)與環(huán)骨架中含有至少一個(gè)不同于碳原子的原子(即雜原子)的雜環(huán)(“雜環(huán)基”)區(qū)分開(kāi)。雜環(huán)包括雜芳基和雜環(huán)烷基。碳環(huán)和雜環(huán)可以是任選取代的。0080術(shù)語(yǔ)“芳香基”是指平面環(huán)具有離域的π電子系統(tǒng)并且含有4η+2個(gè)π電子，其中η是整數(shù)。芳香基環(huán)可以由五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。芳香基可以是任選取代的。術(shù)語(yǔ)“芳香基”包括碳環(huán)芳基(例如苯基)和雜環(huán)芳基(或“雜芳基”或“雜芳香基”)基團(tuán)(例如吡啶)。該術(shù)語(yǔ)包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即共用相鄰的碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。0081本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香基環(huán)中每一個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子都是碳原子。芳基環(huán)可以由五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。芳基可以是任選取代的。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根據(jù)結(jié)構(gòu)，芳基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞芳基)。0082“芳氧基”是指(芳基)0_基團(tuán)，其中芳基如本文中定義。0083“芳烷基”是指本文定義的烷基被芳基取代。非限制性的芳烷基包括芐基、苯乙基等。0084“芳烯基”是指本文定義的烯基被本文定義的芳基取代。0085術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單環(huán)或多環(huán)基，其僅含有碳和氫，并且可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。環(huán)烷基包括具有3-10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下部分>，□，?！疧’〇，〇，COΟ'^Λ，O’O‘CO.GO·OO等等。根據(jù)結(jié)構(gòu)，環(huán)烷基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(例如亞環(huán)烷基)。環(huán)烷基也可以是具有3-8個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”。0086“環(huán)烷基烷基”是指本文定義的烷基被環(huán)烷基取代。非限制性的環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。0087術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指含有1-4個(gè)雜原子的雜芳基和雜脂環(huán)基，所述雜原子每個(gè)選自0、S和N，其中每個(gè)雜環(huán)基在其環(huán)系統(tǒng)中具有4-10個(gè)原子，前提條件是所述基團(tuán)的環(huán)中不含兩個(gè)相鄰的0或S原子。本文中，每當(dāng)雜環(huán)中碳原子的數(shù)目被指定(例如(^-(；雜環(huán))，則該環(huán)中必須存在至少一個(gè)其它原子(雜原子)。"C1-C6雜環(huán)”等表述方式僅指該環(huán)中的碳原子數(shù)，而不是指該環(huán)中的原子總數(shù)?？梢岳斫獾氖?，雜環(huán)可以在環(huán)中具有額外雜原子?！?-6元雜環(huán)”等表述方式是指環(huán)中所含的原子總數(shù)(即4元、5元或6元環(huán)，其中至少一個(gè)原子是碳原子，至少一個(gè)原子雜原子，其余的2-4個(gè)原子是碳原子或雜原子)。在具有兩個(gè)或更多雜原子的雜環(huán)中，那些兩個(gè)或更多個(gè)雜原子可以是彼此相同的或不同的。雜環(huán)可以是任選取代的。雜環(huán)的連接可以在雜原子上或經(jīng)過(guò)碳原子。非芳香雜環(huán)基團(tuán)包括在它們的環(huán)系統(tǒng)中僅具有4原子的基團(tuán)，但是，芳香雜環(huán)基團(tuán)在它們的環(huán)系統(tǒng)中必須具有至少5個(gè)原子。所述雜環(huán)基團(tuán)包括苯稠合的環(huán)系統(tǒng)。4元雜環(huán)基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基(衍生自氮雜環(huán)丁烷)。5元雜環(huán)基的實(shí)例是噻唑基。6元雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基，10元雜環(huán)基的實(shí)例是喹啉基。非芳香雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環(huán)庚烷基(OX印anyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thi印anyl)、氧氮雜蕈基(oxaz印inyl)、二氮雜罩基、硫氮雜罩基(thiaZi5pinyl)、l，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3_二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、噴哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基團(tuán)，同衍生自以上列出的基團(tuán)一樣，只要可能的話(huà)，都可以是C-連接的或N-連接的。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。再者，衍生自咪唑的基團(tuán)可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(二者都是N-連接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全都是C-連接)。所述雜環(huán)基包括苯并稠合的環(huán)系統(tǒng)和被一個(gè)或兩個(gè)氧代(=0)部分取代的環(huán)系統(tǒng)(例如吡咯烷-2-酮)。根據(jù)結(jié)構(gòu)，雜環(huán)基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞雜環(huán)基)。0088術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“雜芳香基”是指芳基中包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。含N“雜芳香基”或含N“雜芳基”部分是指芳香基中環(huán)上至少有一個(gè)骨架原子是氮原子。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>等等。根據(jù)結(jié)構(gòu)，雜芳基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞雜芳基)。0089本文使用的術(shù)語(yǔ)“非芳香雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”或“雜脂環(huán)基”是指非芳香基環(huán)中一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子是雜原子?！胺欠枷汶s環(huán)”或“雜環(huán)烷基”是指環(huán)烷基中包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。所述基團(tuán)可以與芳基或雜芳基稠合。雜環(huán)烷基環(huán)可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。雜環(huán)烷基環(huán)可以是任選取代的。在某些實(shí)施方式中，非芳香雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基，例如含有氧代和硫代的基團(tuán)等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)亞胺、環(huán)硫代亞胺、環(huán)氨基甲酸酯、四氫噻喃、4Η-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1，4-噻嗪、2Η-1，2-噁嗪、馬來(lái)酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，3-二硫雜環(huán)戊烯、1，3-二硫雜環(huán)戊烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3_氧硫雜環(huán)戊烷。雜環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例，也稱(chēng)為非芳香雜環(huán)，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>等等。術(shù)語(yǔ)雜脂環(huán)基也包括所有環(huán)形式的碳水化合物，包括但不僅限于單糖、二糖和寡糖。根據(jù)結(jié)構(gòu)，雜環(huán)烷基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)(即亞雜環(huán)烷基)。0090術(shù)語(yǔ)“鹵”或“鹵素”或“鹵化物”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代炔基”和“鹵代烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)氫被鹵素原子置換。在某些實(shí)施方式中，如果兩個(gè)或更多氫原子被鹵素原子置換，所述鹵素原子彼此都是相同的。在其它實(shí)施方式中，如果兩個(gè)或更多氫原子被鹵素原子置換，所述鹵素原子彼此不都是相同的。0092本文使用的術(shù)語(yǔ)“氟烷基”，是指烷基中至少有一個(gè)氫原子被氟原子置換。氟烷基的實(shí)例包括但不限于-CF3、-CH2CF3>-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。0093本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”包括任選取代的烷基、烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)骨架鏈原子是雜原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它們的組合。所述雜原子(一個(gè)或多個(gè))可以位于雜烷基內(nèi)部的任意位置或在雜烷基與分子的其余部分相連的位置。實(shí)例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(0)-CH3、-CH2-CH2-S(0)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。另夕卜，可以至多兩個(gè)雜原子可以是相連的，例如，舉例說(shuō)明，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。0094術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指除了碳或氫以外的原子。雜原子通常獨(dú)立地選自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于這些原子。在其中存在兩個(gè)或更多雜原子的實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或更多雜原子可以是彼此全都相同、或兩個(gè)或多個(gè)雜原子的一些或全都可以是彼此不相同。0095術(shù)語(yǔ)“鍵”或“單鍵”是指當(dāng)通過(guò)鍵連接的原子被視作更大的子結(jié)構(gòu)中的組成部分時(shí)，介于兩個(gè)原子、或兩個(gè)部分之間的化學(xué)鍵。0096“異氰酸基”基團(tuán)是指-NCO基團(tuán)。0097“異硫代氰酸基”基團(tuán)是指-NCS基團(tuán)。0098術(shù)語(yǔ)“部分”是指分子的特定片段或官能團(tuán)?；瘜W(xué)部分通常被認(rèn)為是嵌入分子中或附加在分子上的化學(xué)實(shí)體。0099“亞磺?；被鶊F(tuán)是指-S(=0)_R。00100“磺?；被鶊F(tuán)是指_S(=0)2_R。00101“硫代烷氧基”或“烷硫基”基團(tuán)是指-S-烷基。00102“烷基硫基烷基”基團(tuán)是指烷基被-S-烷基取代。00103本文使用的術(shù)語(yǔ)“0-羧基”或“酰氧基”是指式RC(=0)0-基團(tuán)。00104“羧基”是指-C(O)OH基團(tuán)。00105本文使用的術(shù)語(yǔ)“乙?；笔侵甘絖C(=0)CH3基團(tuán)。00106“?；笔侵?C(O)R基團(tuán)。00107本文使用的術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲磺?；笔侵甘絏3CS(=0)2-基團(tuán)，其中X是鹵素。00108本文使用的術(shù)語(yǔ)“氰基”是指式-CN基團(tuán)。00109“氰基烷基”是指本文定義的烷基被至少一個(gè)氰基取代。00110本文使用的術(shù)語(yǔ)“N-磺酰氨基”或“磺酰氨基”是指式RS(=0)2ΝΗ_基團(tuán)。00111本文使用的術(shù)語(yǔ)“0-氨基甲酰基(Ο-carbamyl)”是指式_0C(=0)殿2基團(tuán)。00112本文使用的術(shù)語(yǔ)“N-氨基甲?；?N-carbamyl)”是指式R0C(=0)ΝΗ_基團(tuán)。00113本文使用的術(shù)語(yǔ)“0-硫代氨基甲?；?Ο-thiocarbamyl)”是指式_0C(=S)NR2基團(tuán)。00114本文使用的術(shù)語(yǔ)“N-硫代氨基甲?；?N-thiocarbamyl)”是指式R0C(=S)NH-基團(tuán)。00115本文使用的術(shù)語(yǔ)“C-酰氨基”是指式_C(=0)NR2基團(tuán)。00116“氨基羰基”是指-CONH2基團(tuán)。00117本文使用的術(shù)語(yǔ)“N-酰氨基”是指式RC(=0)NH-基團(tuán)。00118本文使用的取代基“R”因其本身的出現(xiàn)并且沒(méi)有個(gè)數(shù)指定是指選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳連接)和非芳香雜環(huán)(通過(guò)環(huán)碳連接)的取代基。00119術(shù)語(yǔ)“任選取代的”或“取代的”是指所提及的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)額外的基團(tuán)取代，所述額外的基團(tuán)各自并且獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、氰基、商素、?；?、硝基、商代烷基、氟烷基、氨基包括單氨基和二取代氨基、和其被保護(hù)的衍生物。舉例來(lái)說(shuō)，任選的取代基可以是LsRs，其中每一個(gè)Ls獨(dú)立地選自鍵、-0-、-C(=0)、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、-NH-、-NHC(0)-、-C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、-NHC(O)0-、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或_(取代或未取代WC2-C6烯基)；并且每一個(gè)Rs獨(dú)立地選自H、(取代或未取代的C1-C4烷基)、(取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基)、雜芳基或雜烷基。可以形成上述取代基的保護(hù)衍生物的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以在文獻(xiàn)如以上Greene和Wuts中找到。00120術(shù)語(yǔ)“邁克爾(Michael)受體部分”是指能夠參與邁克爾反應(yīng)的官能團(tuán)，其中新共價(jià)鍵在邁克爾受體部分的一部分和供體部分之間形成。所述邁克爾受體部分是親電子的，而“供體部分”是親核的。存在于式(A)、式(B)或式(C)中任一個(gè)的“G”基團(tuán)是邁克爾受體部分的非限制性實(shí)例。00121術(shù)語(yǔ)“親核體”或“親核的”是指富電子化合物或其部分。親核體的實(shí)例包括但決不限于分子的半胱氨酸殘基，例如Btk的Cys481。00122術(shù)語(yǔ)“親電子體”或“親電子的，，是指貧電子或缺電子分子或其部分。親電子體的實(shí)例包括但決不限于Micheal受體部分。00123本文使用的術(shù)語(yǔ)“可接受的”或“藥物可接受的”，當(dāng)涉及制劑、組合物或成分時(shí)，是指對(duì)被治療的受治療者的一般健康狀況沒(méi)有持久的不利影響或不損失化合物的生物活性或性質(zhì)，并且相對(duì)無(wú)毒性。00124本文使用的術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”是指化合物因其存在所導(dǎo)致產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的生物活性與由蛋白質(zhì)的天然配體的存在所產(chǎn)生的生物活性相同，例如Btk。00125本文使用的術(shù)語(yǔ)“部分激動(dòng)劑”是指化合物因其存在所導(dǎo)致產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的生物活性與由蛋白質(zhì)的天然配體的存在所產(chǎn)生的生物活性類(lèi)型相同，但其強(qiáng)度較低。00126本文使用的術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”是指化合物因其存在所導(dǎo)致產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的生物活性強(qiáng)度降低。在某些實(shí)施方式中，拮抗劑的存在導(dǎo)致蛋白質(zhì)的生物活性被完全抑制，例如Btk。在某些實(shí)施方式中，拮抗劑是抑制劑。00127本文使用的通過(guò)給予特定化合物或藥用組合物使特定疾病、障礙或病癥的癥狀“改善”，是指可以歸咎于或與化合物或組合物的給予有關(guān)的任意減輕嚴(yán)重程度、延遲發(fā)作、減緩進(jìn)程或縮短持續(xù)時(shí)間，不論長(zhǎng)期還是暫時(shí)、持續(xù)或間歇的。00128“生物利用度”是指本文公開(kāi)的化合物例如式㈧、分子式⑶、分子式(C)或分子式(D)中任一個(gè)的化合物在給藥后被遞送至所研究動(dòng)物或人的體循環(huán)所占的重量百分比。藥物在靜脈內(nèi)給藥時(shí)的總暴露(AUCchoo)通常被限定為100%生物利用度(F%)?！翱诜锢枚取笔侵府?dāng)藥用組合物采用口服相對(duì)于靜脈內(nèi)注射，本文公開(kāi)的化合物例如式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物被吸收后進(jìn)入體循環(huán)的程度。00129“血漿濃度”是指本文公開(kāi)的化合物，例如式㈧、式⑶、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物在受治療者血液的血漿成分中的濃度?？梢岳斫獾氖牵捎谛玛惔x和/或與其它治療藥可能的相互作用的變異性，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的血漿濃度在受治療者之間可以顯著不同。根據(jù)本文公開(kāi)的一個(gè)實(shí)施方式，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的血漿濃度在受治療者之間可以是不同的。同樣地，數(shù)值如最大血漿濃度(Cmax)或到達(dá)最大血漿濃度(Tmax)的時(shí)間、或在血漿濃度時(shí)間曲線下的總面積(AUCchoo)在受治療者之間可以不同。由于這種利用度，構(gòu)成“治療有效量”的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物所必需的量，在受治療者與受治療者之間是不同的。00130本文使用的術(shù)語(yǔ)“布魯頓酪氨酸激酶”，是指來(lái)自智人(Homosapiens)的布魯頓酪氨酸激酶，其已公開(kāi)在例如美國(guó)專(zhuān)利第6326469號(hào)(GenBank登錄號(hào)NP_000052)。00131本文使用的術(shù)語(yǔ)“布魯頓酪氨酸激酶同源物”，是指布魯頓酪氨酸激酶的直向同源物，例如來(lái)自小鼠(GenBank登錄號(hào)AAB47246)、狗(GenBank登錄號(hào)XP_549139)、大鼠(GenBank登錄號(hào)ΝΡ_001007799)、雞(GenBank登錄號(hào)NP_989564)或斑馬魚(yú)(GenBank登錄號(hào)XP_698117)的直向同源物，和前述任一的融合蛋白，其對(duì)一個(gè)或多個(gè)布魯頓酪氨酸激酶底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)展示出激酶活性。00132本文使用的術(shù)語(yǔ)“共同給藥”或類(lèi)似用語(yǔ)，是指包括將所選擇的治療藥給予一名患者，并且意圖包括治療方案，其中通過(guò)相同或不同的給藥途徑或在相同或不同的時(shí)間給予這些藥物。00133本文使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”，是指給予的藥物或化合物的足夠量，其將在一定程度上減輕被治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀。結(jié)果可以是縮小和/或減輕征兆、癥狀或疾病原因或任意其它期望的生物系統(tǒng)的改變。例如，用于治療用途的“有效量”是所需提供以使疾病的臨床癥狀顯著減輕、而不產(chǎn)生過(guò)度的毒副作用的組合物量，所述組合物包括本文公開(kāi)的化合物。對(duì)任意個(gè)體情況適合的“有效量”可以使用例如逐步增大劑量研究等技術(shù)來(lái)確定。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”包括例如預(yù)防有效量。本文公開(kāi)的化合物的“有效量”是有效達(dá)到所期望的藥理效果或治療改善而沒(méi)有過(guò)度的毒副作用的量。可以理解的是，“有效量”或“治療有效量”在受治療者之間可以不同，原因在于式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的新陳代謝、受治療者年齡、體重、一般狀況、被治療的疾病、被治療疾病的嚴(yán)重程度以及開(kāi)處方醫(yī)生的判斷的不同。僅舉例來(lái)說(shuō)，治療有效量可以是通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法來(lái)確定，包括但不限于逐步增大劑量臨床試驗(yàn)。00134術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”或“增強(qiáng)的”是指增加或延長(zhǎng)期望效果的功效或持續(xù)時(shí)間。舉例來(lái)說(shuō)，治療藥的“增強(qiáng)”效果是指，在疾病、障礙或病癥的治療期間，增加或延長(zhǎng)治療藥效果的功效或持續(xù)時(shí)間的能力。本文使用的“增強(qiáng)的有效量”，是指疾病、障礙或病癥的治療中，足以增強(qiáng)治療藥的效果的量。當(dāng)用在患者身上時(shí)，用于此用途的有效量將取決于疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度和病程、之前的治療、患者的健康狀況和藥物反應(yīng)、以及主治醫(yī)生的判斷。00135本文使用的術(shù)語(yǔ)“同源半胱氨酸”是指本文限定的半胱氨酸殘基處于與布魯頓酪氨酸激酶的半胱氨酸481的位置同源的序列位置上。例如，半胱氨酸482是布魯頓酪氨酸激酶的大鼠直向同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是雞直向同源物的同源半胱氨酸；而半胱氨酸481是斑馬魚(yú)直向同源物中的同源半胱氨酸。在其它實(shí)例中，與布魯頓酪氨酸有關(guān)的TXK的同源半胱氨酸，Tec激酶家族成員是Cys350。具有同源半胱氨酸的激酶的其它實(shí)例見(jiàn)圖1。也參見(jiàn)在萬(wàn)維網(wǎng)kmase.com/human/kinome/phylogeny.html中公開(kāi)的酪氨酸激酶(TK)的序列比對(duì)。00136本文使用的術(shù)語(yǔ)“同一的(同一性)”，是指兩個(gè)或更多個(gè)序列或子序列是相同的。另外，本文使用的術(shù)語(yǔ)“基本同一的”，是指在通過(guò)比較窗口比較和比對(duì)最大對(duì)應(yīng)或通過(guò)使用比較算法或通過(guò)手動(dòng)比對(duì)和目測(cè)以測(cè)定指定區(qū)域時(shí)，具有一定百分比的序列單元是相同的兩個(gè)或更多序列。僅僅舉例說(shuō)明，如果在特定區(qū)域，序列單元為約60%同一性、約65%同一性、約70%同一性、約75%同一性、約80%同一性、約85%同一性、約90%同一性或約95%同一性，則兩個(gè)或更多序列可以是“基本同一的”。此百分?jǐn)?shù)是描述兩個(gè)或更多序列的“百分比同一性”。序列同一性可以在整個(gè)序列中，至少約75-100序列單元長(zhǎng)度的區(qū)域，約50序列單元的長(zhǎng)度的區(qū)域，或，其中未指定的區(qū)域中存在。此定義也是指測(cè)試序列的互補(bǔ)序列。僅僅舉例說(shuō)明，當(dāng)氨基酸殘基相同時(shí)，兩個(gè)或更多多肽序列是同一的；同時(shí)如果在特定區(qū)域，氨基酸殘基是約60%同一性、約65%同一性、約70%同一性、約75%同一性、約80%同一性、約85%同一性、約90%同一性、或約95%同一性，兩個(gè)或更多多肽序列是“基本同一的”。同一性，可以在整個(gè)多肽序列的序列中的至少約75-100個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的區(qū)域，約50個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的區(qū)域，或，其中未指定的區(qū)域中存在。另外，僅僅舉例說(shuō)明，當(dāng)核酸殘基相同時(shí)，兩個(gè)或更多多核苷酸序列是同一的；同時(shí)在特定區(qū)域，兩個(gè)或更多多核苷酸序列是“基本同一的，，，如果核酸殘基是約60%同一的、約65%同一的、約70%同一的、約75%同一性、約80%同一性、約85%同一性、約90%同一性或約95%同一性。所述同一性，在整個(gè)多核苷酸序列中，可以在至少約75-100個(gè)核酸長(zhǎng)度的區(qū)域，約50個(gè)核酸長(zhǎng)度的區(qū)域，或，其中未指定的區(qū)域中存在。00137本文使用的術(shù)語(yǔ)激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制劑”，是指磷酸轉(zhuǎn)移酶活性被抑制。00138本文使用的術(shù)語(yǔ)“不可逆抑制劑”是指當(dāng)化合物與靶蛋白(例如激酶)接觸時(shí)，引起與蛋白質(zhì)或在蛋白質(zhì)中形成新共價(jià)鍵，從而使一種或多種靶蛋白的生物活性(例如磷酸轉(zhuǎn)移酶活性)降低或消除，盡管隨后存在或不存在不可逆抑制劑。00139本文使用的術(shù)語(yǔ)“不可逆Btk抑制劑”是指Btk抑制劑，其能與Btk的氨基酸殘基形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方式中，Btk的不可逆抑制劑能與Btk的Cys殘基形成共價(jià)鍵；在具體實(shí)施方式中，所述不可逆抑制劑能與Btk的Cys481殘基(或其同源物)或與另一酪氨酸激酶的同源的相應(yīng)位置中的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，如圖1所示。00140本文使用的術(shù)語(yǔ)“分離的”是指將目標(biāo)組分與非目標(biāo)組分分離開(kāi)來(lái)或者從中取出目標(biāo)組分。所述分離的物質(zhì)可以是干的或半干的狀態(tài)，或者是溶液狀態(tài)，包括但不僅限于水溶液。所述分離的組分可以是同質(zhì)狀態(tài)的，或者所述分離的組分可以是包含另外的藥物可接受的載體和/或賦形劑的藥用組合物的一部分。僅僅舉例說(shuō)明，當(dāng)核酸或蛋白質(zhì)不含至少一些自然狀態(tài)下有的細(xì)胞組分、或核酸或蛋白質(zhì)被濃縮至大于其體內(nèi)或體外產(chǎn)生的濃度的水平，則該核酸或蛋白質(zhì)是“分離的”。同樣，舉例說(shuō)明，基因在從開(kāi)放閱讀框分離時(shí)是分離的，其中開(kāi)放閱讀框鄰接基因并編碼蛋白質(zhì)不是目標(biāo)基因。00141本文公開(kāi)的化合物的“代謝物”是當(dāng)該化合物被代謝時(shí)形成的化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指當(dāng)該化合物被代謝時(shí)形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“被代謝”，是指特定物質(zhì)被生物體改變的過(guò)程總和(包括但不限于水解反應(yīng)和由酶催化的反應(yīng)，例如氧化反應(yīng))。因此，酶可以產(chǎn)生特定的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。例如，?xì)胞色素P450催化各種氧化和還原反應(yīng)，同時(shí)二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離的巰基的轉(zhuǎn)化。新陳代謝的進(jìn)一步的信乂I、^TM/人《ThePharmacologicalBasisofTherapeutics》，HiljK，McGraw-Hill(1996)獲得。本文公開(kāi)的化合物的代謝物可以通過(guò)將化合物給予宿主并分析來(lái)自該宿主的組織樣品、或通過(guò)將化合物與肝細(xì)胞在體外孵育并且分析所得化合物來(lái)鑒別。這兩種方法都是本領(lǐng)域已知的。在一些實(shí)施方式中，化合物的代謝物是通過(guò)氧化過(guò)程形成并與相應(yīng)的含羥基化合物對(duì)應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，化合物被代謝為藥理活性代謝物。00142本文使用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”，是指直接或間接與靶標(biāo)相互作用，以改變靶標(biāo)的活性，僅僅舉例來(lái)說(shuō)，包括增強(qiáng)靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的活性、限制靶標(biāo)的活性或者延長(zhǎng)靶標(biāo)的活性。00143本文使用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)劑”是指改變分子活性的化合物。例如，與缺少調(diào)節(jié)劑的活性強(qiáng)度相比，調(diào)節(jié)劑(物能引起分子某些活性的強(qiáng)度的增加或下降。在某些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)劑是抑制劑，其降低分子的一種或多種活性的強(qiáng)度。在某些實(shí)施方式中，抑制劑完全阻止了分子的一種或多種活性。在某些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)劑是活化劑，其增加了分子的至少一種活性的強(qiáng)度。在某些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)劑的存在導(dǎo)致在調(diào)節(jié)劑不存在時(shí)不出現(xiàn)的活性。00144本文使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”，是指應(yīng)用于患者的組合物的量，其會(huì)在一定程度上緩解所治療的疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀。在這些預(yù)防性的應(yīng)用中，這樣的量可以取決于患者的健康狀態(tài)、體重等。可以認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)普通實(shí)驗(yàn)確定此預(yù)防有效量，包括但不限于逐步增大劑量臨床試驗(yàn)。00145本文使用的術(shù)語(yǔ)“選擇性結(jié)合化合物”是指選擇性結(jié)合一個(gè)或多個(gè)靶蛋白的任意部分的化合物。00146本文使用的術(shù)語(yǔ)“選擇性結(jié)合”是指將化合物選擇結(jié)合靶蛋白例如Btk的能力，化合物對(duì)靶蛋白的親和力要比非靶蛋白的更大一些。在某些實(shí)施方式中，特異性結(jié)合是指與靶標(biāo)結(jié)合的親和力至少是與非靶標(biāo)結(jié)合的親和力的10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或1000倍以上。00147本文使用的術(shù)語(yǔ)“選擇性調(diào)節(jié)劑”是指相對(duì)于非靶標(biāo)的活性，選擇性調(diào)節(jié)靶標(biāo)的活性的化合物。在某些實(shí)施方式中，特異性調(diào)節(jié)劑是指調(diào)節(jié)靶活性是非靶活性的至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍。00148本文使用的術(shù)語(yǔ)“基本純化的”，是指目標(biāo)組分，其可以是基本或完全不含在純化前一般伴隨或干擾目標(biāo)組分的其它組分。僅舉例說(shuō)明，當(dāng)制備的目標(biāo)組分包含小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%或小于約(以干重計(jì))的雜質(zhì)組分時(shí)，目標(biāo)組分可以是“基本純化的”。因此，“基本純化的”目標(biāo)組分可以具有約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或更大的純度水平。00149本文使用的術(shù)語(yǔ)“受治療者”，是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物。僅舉例來(lái)說(shuō)，受治療者可以是但不限于哺乳動(dòng)物，包括但不限于人。00150本文使用的術(shù)語(yǔ)“靶活性”是指能被調(diào)節(jié)劑選擇性調(diào)節(jié)的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于結(jié)合親和力、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶活性、腫瘤生長(zhǎng)、炎癥或炎癥相關(guān)過(guò)程、以及與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的改善。00151本文使用的術(shù)語(yǔ)“靶蛋白”是指能被選擇性結(jié)合化合物所結(jié)合的蛋白質(zhì)分子或部分蛋白質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，靶蛋白是Btk。00152本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括減輕、緩解或改善疾病或病癥的癥狀，預(yù)防另外的癥狀，改善或預(yù)防潛在的代謝引起的癥狀，抑制疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥的發(fā)展、緩解疾病或病癥、引起疾病或病癥的消退、緩解疾病或病癥引起的狀況、或阻止疾病或病癥的癥狀。術(shù)語(yǔ)“治療”包括但不限于預(yù)防性和/或治療性治療。00153本文使用的IC5tl是指在測(cè)量這樣的效應(yīng)的分析中獲得最大效應(yīng)的50%抑制，例如Btk的抑制的特定測(cè)試化合物的量、濃度或劑量。00154本文使用的EC5tl是指測(cè)定化合物的劑量、濃度或量，其引起特定測(cè)定化合物誘導(dǎo)、刺激或加強(qiáng)的特定反應(yīng)的50%的最大表達(dá)的劑量依賴(lài)反應(yīng)。附圖簡(jiǎn)述00155圖1表示Btk與其它酪氨酸激酶的序列對(duì)比。00156圖2表示通過(guò)化合物4抑制B細(xì)胞受體誘導(dǎo)的磷脂酶_CY磷酸化的說(shuō)明性細(xì)胞數(shù)據(jù)。在此實(shí)例中，無(wú)血清培養(yǎng)基中有2E6RamoS細(xì)胞/孔，用化合物預(yù)處理所述細(xì)胞1.5小時(shí)。B細(xì)胞受體用抗IgM刺激3分鐘；包含脫氧核糖核酸酶(DNA酶)的IOX裂解液被直接添加至細(xì)胞。該樣品緩沖液被直接加載至凝膠上。用蛋白質(zhì)印跡1分析該樣品-磷酸化的Btk和PLCγ1以及總Btk和PLCγ。該印跡被ChemiDocCCD成像并用ImageQuant定量。磷酸化條帶被標(biāo)準(zhǔn)化至總條帶并且計(jì)算出IC5(I。00157圖3表示說(shuō)明性的細(xì)胞數(shù)據(jù)，顯示化合物4和化合物15均抑制DHL-6細(xì)胞的生長(zhǎng)。在此實(shí)例中，在完全培養(yǎng)基中有3E4DHL-6細(xì)胞/孔。用化合物以0.DMSO的最終濃度將該細(xì)胞處理指定的時(shí)間。使用AlamarBlue分析儀，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)定細(xì)胞數(shù)目。00158圖4表示說(shuō)明性的質(zhì)譜，顯示化合物4共價(jià)修飾Btk。在此實(shí)例中，將30uM化合物4與6-7uM重組BTK(Y->D突變體、僅激酶結(jié)構(gòu)域)在室溫下溫育過(guò)夜。通過(guò)反相HPLC使蛋白質(zhì)-抑制劑復(fù)合物脫鹽并且在質(zhì)譜上直接分析以確定分子量。>99%的重組Btk蛋白是通過(guò)化合物4共價(jià)修飾的。00159圖5表示說(shuō)明在小鼠模型中通過(guò)化合物4抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)展。00160圖6表示說(shuō)明性的數(shù)據(jù)，顯示化合物4的功效與CAIA模型中的對(duì)類(lèi)風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸化環(huán)肽抗體的減少有關(guān)。在這些實(shí)例中，相對(duì)于溶媒或生理鹽水處理，*P<0.01；**p<0.001。00161圖7表示說(shuō)明關(guān)于在小鼠模型中化合物13抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)展的數(shù)據(jù)。此化合物4的對(duì)映異構(gòu)體在CAIA模型中在10mg/kg和30mg/kg的劑量水平完全抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)展。為了比較，提出了關(guān)于在相同的小鼠模型中使用地塞米松抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)展的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)引用00162本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都通過(guò)引用結(jié)合到本文中，其程度如同每個(gè)單獨(dú)的出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)具體而單獨(dú)指明通過(guò)引用結(jié)合到本文中一樣。發(fā)明詳述00163本文描述的方法包括將本文描述的、包含治療有效量的一種或多種不可逆Btk抑制劑化合物的組合物給予有需要的受治療者。雖然不受理論的束縛，但是Btk信號(hào)在各種造血細(xì)胞功能中所發(fā)揮的不同作用，例如B細(xì)胞受體激活，提示小分子Btk抑制劑對(duì)于降低各種由多種造血系細(xì)胞類(lèi)型影響或影響多種造血系細(xì)胞類(lèi)型的疾病的風(fēng)險(xiǎn)、或者治療各種由多種造血系細(xì)胞類(lèi)型影響或影響多種造血系細(xì)胞類(lèi)型的疾病是有用的，所述疾病包括例如自身免疫性疾病、異種免疫性病癥或疾病、炎性疾病、癌癥(例如B細(xì)胞增生性疾病)和血栓栓塞疾病。再者，本文描述的不可逆Btk抑制劑化合物可以用于抑制其它酪氨酸激酶的小亞型，其通過(guò)具有能與不可逆抑制劑形成共價(jià)鍵的半胱氨酸殘基(包括Cys481殘基)而與Btk共有同源性。參見(jiàn)例如在圖1中的蛋白激酶。因此，酪氨酸激酶的亞型而不是Btk也被期望用作許多健康狀態(tài)中的治療靶。00164在一些實(shí)施方式中，本文描述的方法可以用于治療自身免疫性疾病，其包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、青少年關(guān)節(jié)炎、狼瘡、糖尿病、重癥肌無(wú)力癥、橋本甲狀腺炎、奧德甲狀腺炎、格雷夫斯病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征、多發(fā)性硬化癥、傳染性神經(jīng)元炎、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森病、視性眼陣攣_肌陣攣綜合征、強(qiáng)直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、乳糜瀉、古德帕斯徹綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾綜合征、高安動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、溫型自身免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病、銀屑病、全身脫毛、貝赫切特病、慢性疲勞、家族性自主神經(jīng)功能異常、子宮內(nèi)膜異位、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、硬皮病和外陰痛。00165在一些實(shí)施方式中，本文描述的方法可以用于治療異種免疫性病癥或疾病，其包括但不限于移植物抗宿主病、移植、輸血、過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)(例如對(duì)植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲(chóng)毒、動(dòng)物毛發(fā)、動(dòng)物皮屑、塵螨或蟑螂萼的變態(tài)反應(yīng))、I型超敏反應(yīng)、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。00166在再一些實(shí)施方式中，本文描述的方法可以用于治療炎性疾病，其包括但不限于哮喘、炎性腸病、闌尾炎、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、粘液囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、□腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎和外陰炎。00167在又一些實(shí)施方式中，本文描述的方法可以用于治療癌癥例如B細(xì)胞增生性疾病，其包括但不限于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤樣肉芽腫病。00168在又一些實(shí)施方式中，本文描述的方法可以用于治療血栓栓塞疾病，包括但不限于心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)、血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再阻塞或再狹窄、中風(fēng)、一過(guò)性局部缺血、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病、肺動(dòng)脈栓塞和深靜脈血栓形成。00169對(duì)每一個(gè)以上提及的疾病的癥狀、診斷測(cè)定和預(yù)后測(cè)定是本領(lǐng)域已知的。((Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine》H16片反，2004$，TheMcGraw-HillCompanies,Inc0Dey等(2006)，Cytojournal3(24)禾口《RevisedEuropeanAmericanLymphoma》(REAL)分類(lèi)系統(tǒng)(參見(jiàn)例如國(guó)家癌癥研究所(NationalCancerInstitute)的運(yùn)營(yíng)網(wǎng)站)。00170許多動(dòng)物模型對(duì)于建立用于治療任一前述疾病的不可逆Btk抑制劑化合物的治療有效劑量的范圍是有用的。00171例如，用于治療自身免疫性疾病的不可逆Btk抑制劑化合物的劑量可以在患類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中評(píng)價(jià)。在此模型中，在Balb/c系小鼠中通過(guò)給予抗膠原蛋白抗體和脂多糖誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。參見(jiàn)Nandakumar等(2003),Am.J.Pathol163:1827-1837。00172在其它實(shí)例中，用于治療B細(xì)胞增生性疾病的不可逆Btk抑制劑的劑量可以在例如通過(guò)人與小鼠的異種移植模型中檢測(cè)，其中人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞(例如Ramos細(xì)胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)體內(nèi)，參見(jiàn)例如Pagel等(2005)，ClinCancerResll(13):4857-4866。00173用于治療血栓栓塞疾病的動(dòng)物模型也是已知的。00174用于任一前述疾病的化合物的治療效力可以在治療過(guò)程期間被優(yōu)化。例如，被治療的受治療者能經(jīng)受診斷評(píng)估，以將疾病癥狀或病理的緩解與通過(guò)給予給定劑量的不可逆Btk抑制劑獲得的體內(nèi)Btk活性的抑制相聯(lián)系。本領(lǐng)域已知的細(xì)胞分析可以用于確定在不可逆Btk抑制劑存在或不存在時(shí)的Btk的體內(nèi)活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，因此P-Y223或P-Y551-陽(yáng)性細(xì)胞的磷酸特異性免疫細(xì)胞化學(xué)染色可以用于檢測(cè)或定量測(cè)定細(xì)胞群中Bkt的激活情況(例如通過(guò)FACS分析染色的相對(duì)于未染色細(xì)胞)。參見(jiàn)例如Nisitani等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:2221-2226。因此，給予受治療者的Btk抑制劑化合物的量可以根據(jù)需要增加或降低以維持最佳的Btk抑制水平，用于治療受治療者的疾病狀態(tài)?；衔?0175以下描述不可逆Btk化合物，其適合用于本文描述的方法，涉及的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以在參考文獻(xiàn)中找到(如果本文不在另外限定的話(huà))，包括Carey和Sundberg的《AdvancedOrganicChemistry》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，PlenumPress,NewYork。除非另有說(shuō)明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的質(zhì)譜、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)等常規(guī)方法。另外，Btk(例如人Btk)的核酸和氨基酸序列是本領(lǐng)域已知的，例如公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利第6326469號(hào)中。除非提供具體的定義，否則與本文描述的分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)、以及藥物和制藥化學(xué)的命名法以及本文描述的實(shí)驗(yàn)室操作和技術(shù)都是本領(lǐng)域已知的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和遞藥以及患者的治療。00176本文描述的Btk抑制劑化合物對(duì)于Btk和在酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸殘基的激酶具有選擇性，所述酪氨酸激酶與Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置是同源的。參見(jiàn)例如在圖1中的激酶。本文描述的抑制劑化合物包括邁克爾受體部分。00177通常，用于本文描述的方法的Btk不可逆抑制劑化合物在體外分析中進(jìn)行鑒定或表征，例如無(wú)細(xì)胞生物化學(xué)的分析或細(xì)胞功能分析。這種分析在不可逆Btk抑制劑化合物的體外IC5tl測(cè)定中是有用的。00178例如，在一定濃度范圍的候選不可逆Btk抑制劑化合物存在或不存在的情況下溫育激酶后，無(wú)細(xì)胞的激酶測(cè)定可以用于確定Btk活性。如果候選化合物實(shí)際上是不可逆Btk抑制劑，通過(guò)使用不含抑制劑的培養(yǎng)基重復(fù)洗滌，Btk激酶活性將不會(huì)恢復(fù)。參見(jiàn)例如J.B.Smaill等(1999)，J.Med.Chem.42(10)1803-1815。再者，在Btk和候選不可逆Btk抑制劑之間形成共價(jià)復(fù)合物，是不可逆Btk抑制的有用的指示，其可以是通過(guò)本領(lǐng)域已知的許多方法容易地確定(例如質(zhì)譜)。例如，一些不可逆Btk-抑制劑化合物能與Btk的Cys481形成共價(jià)鍵(例如通過(guò)邁克爾反應(yīng))。00179對(duì)于Btk抑制，細(xì)胞功能測(cè)定包括在一定濃度范圍的候選不可逆Btk抑制劑化合物的存在或不存在下，測(cè)定一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞終點(diǎn)，對(duì)細(xì)胞系中刺激Btk介導(dǎo)的途徑的效應(yīng)(例如在Ramos細(xì)胞中BCR激活)。對(duì)于測(cè)定對(duì)BCR激活反應(yīng)有用的終點(diǎn)包括例如Btk的自動(dòng)磷酸化、Btk靶蛋白的磷酸化(例如PLC-Y)和胞質(zhì)鈣流量。00180用于許多無(wú)細(xì)胞的生物化學(xué)測(cè)定(例如激酶測(cè)定)和細(xì)胞功能測(cè)(例如鈣流量)的高流通量測(cè)定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。另外，高流通量篩選系統(tǒng)是市售的(參見(jiàn)例如ZymarkCorp.,Hopkinton,MA；AirTechnicalIndustries,Mento,OH；BeckmanInstruments,Inc.Fullerton,CA；PrecisionSystems,Inc.,Natick,MA,等)。這些系統(tǒng)通常自動(dòng)操作整個(gè)程序，包括所有樣品和試劑的吸取移液、液體調(diào)配、定時(shí)保溫和在適合于測(cè)定的檢測(cè)器(一個(gè)或多個(gè))上最終讀取微量培養(yǎng)板。因此，自動(dòng)化的系統(tǒng)允許識(shí)別和鑒定大量不可逆Btk化合物而不需過(guò)分努力。00181不可逆Btk抑制劑化合物能用于制備治療任一前述疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、B細(xì)胞增生性疾病或血栓栓塞疾病)的藥物。00182在一些實(shí)施方式中，用于本文描述的方法的不可逆Btk抑制劑化合物抑制Btk或Btk同源物激酶活性，其體內(nèi)IC5tl小于10μM。(例如小于1“11、小于0.5口皿、小于0.4μΜ、小于0.3μΜ、小于0.1μΜ、小于0.08μΜ、小于0.06μΜ、小于0.05μΜ、小于0.04μΜ、小于0.03μΜ、小于0.02μΜ、小于0.01、小于0.008μΜ、小于0.006μΜ、小于0.005μΜ、小于0.004μΜ、小于0.003μΜ、小于0.002μΜ、小于0.001Μ、小于0.00099μΜ、小于0.00098μΜ、小于0.00097μΜ、小于0.00096μΜ、小于0.00095μΜ、小于0.00094μΜ、小于0.00093μΜ、小于0.00092或小于0.00090μΜ)。00183在一個(gè)實(shí)施方式中，所述不可逆Btk抑制劑化合物選擇性地和不可逆地抑制其靶酪氨酸激酶活化形式(例如酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，活化Btk在酪氨酸551被轉(zhuǎn)磷酸化。因此，在這些實(shí)施方式中，只有當(dāng)靶激酶通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件被激活時(shí)，所述不可逆Btk抑制劑才抑制細(xì)胞中的靶激酶。00184本文描述的是式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物。本文也描述的是此化合物的藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物和藥物可接受的前體藥物。提供藥用組合物，其包括至少一種所述化合物或其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物或藥物可接受的前體藥物。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)本文公開(kāi)的化合物包含可氧化氮原子時(shí)，通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法，該氮原子可以被轉(zhuǎn)化為N-氧化物。在某些實(shí)施方式中，還提供異構(gòu)體和化學(xué)保護(hù)形式的化合物，其具有由式(Α)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)所代表的結(jié)構(gòu)。00185一方面是式(A)化合物或其藥物可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥物可接受的前體藥物和藥物可接受的溶劑化物。式(A)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R4式(A)其中A獨(dú)立地選自N或CR5;R1是H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的環(huán)烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的環(huán)烯基)、L2-(取代或未取代的雜環(huán))、L2-(取代或未取代的雜芳基)或L2-(取代或未取代的芳基)，其中L2是鍵、0、s、-s(=0)、_s(=0)2、C(=0)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；R2和R3獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基；R4是L3-X-L4-G,其中，L3是任選的，當(dāng)存在時(shí)是鍵、任選取代或未取代的烷基、任選取代或未取代的環(huán)烷基、任選取代或未取代的烯基、任選取代或未取代的炔基；X是任選的，當(dāng)存在時(shí)是鍵、0、_C(=0)、S、_S(=0)、_S(=0)2、-NH、-NR9,-NHC(0)、-C(0)NH、-NR9C(0)、-C(0)NR9,-S(=0)2NH、-NHS(=0)2、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(O)NH-、-NHC(0)0-、-OC(O)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NRltlC(O)NRltl-、雜芳基、芳基、-NR10C(=NR11)NR10-,-NR10C(=NR11)-,_C(=NR11)NR10->-OC(=NR11)-或-C(=NR11)0-；L4是任選的，當(dāng)存在時(shí)是鍵、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)；或者L3、X和L4結(jié)合在一起形成含氮雜環(huán)；9^0OvP^69’OR6R8ΛZR6、R8、R8或2R8’其中，R6,R7和R8獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或取代的低級(jí)雜烷基、取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基、和取代或未取代的低級(jí)雜環(huán)烷基；R5是H、鹵素、-L6-(取代或未取代的C1-C3烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C4烯基)、-L6-(取代或未取代的雜芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基)，其中-L6-是鍵、0、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(0)、-NHC(0)0、-OC(0)NH、-NHC(0)或-C(0)NH；每一個(gè)R9獨(dú)立地選自H、取代或未取代的低級(jí)烷基、和取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基；每一個(gè)Rltl獨(dú)立地是H、取代或未取代的低級(jí)烷基或取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基；或兩個(gè)Rltl基團(tuán)可以一起形成5元、6元、7元或8元雜環(huán)；或R9和Rltl可以一起形成5元、6元、7元或8元雜環(huán)；或每一個(gè)R11獨(dú)立地選自H、_S(=0)2R8、-S(=0)2NH2、-C(0)R8、_CN、-N02、雜芳基或雜烷基；和其藥物活性代謝物、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的鹽、或藥物可接受的前體藥物。00186在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，式(A)化合物具有以下式(B)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式(B)其中Y是烷基或取代的烷基，或者是4元、5元或6元環(huán)烷基環(huán)；每一個(gè)Ra獨(dú)立地是H、鹵素、-CF3>_CN、-NO2,OH、NH2,-La-(取代或未取代的烷基)、-La_(取代或未取代的烯基)、-La-(取代或未取代的雜芳基)或-La-(取代或未取代的芳基)，其中La是鍵、0、S、-S(=0)、-S(=0)2、NH、C(0)、CH2,-NHC(0)0、-NHC(0)或-C(0)NH；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R6,R7和R8獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或取代的低級(jí)雜烷基、取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基、和取代或未取代的低級(jí)雜環(huán)烷基；R12是H或低級(jí)烷基；或Y和R12結(jié)合在一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；和其藥物可接受的活性代謝物、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的鹽或藥物可接受的前體藥物。00187在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，G選自)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>00188在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，丫、化2選自h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>00189在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，式(B)化合物具有以下式(C)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Y是烷基或取代的烷基，或者是4元、5元或6元環(huán)烷基環(huán)；R12是H或低級(jí)烷基；或Y和R12結(jié)合在一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中，R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或取代的低級(jí)雜烷基、取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基、和取代或未取代的低級(jí)雜環(huán)烷基；和其藥物可接受的活性代謝物、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的鹽或藥物可接受的前體藥物。00190在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，式(A)、式⑶或式(C)中任一個(gè)的“G”基團(tuán)是任意的基團(tuán)，其用于適合于分子的物理或生物性質(zhì)。使用調(diào)整分子的邁克爾受體化學(xué)反應(yīng)性、酸性、堿性、親油性、溶解度和其它物理性質(zhì)的基團(tuán)，獲得這種修飾/改性。通過(guò)此修飾調(diào)整的G的物理和生物性質(zhì)，僅僅舉例來(lái)說(shuō)，包括增強(qiáng)邁克爾受體基團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)性、溶解度、體內(nèi)吸收和體內(nèi)新陳代謝。另外，體內(nèi)新陳代謝可以包括，僅僅舉例說(shuō)明，控制體內(nèi)PK性質(zhì)、中斷靶活性、與cypP450相互作用有關(guān)的潛在毒性、藥物-藥物相互作用，等等。再者，對(duì)G的改性顧及適合化合物的體內(nèi)功效，其通過(guò)調(diào)整，舉例來(lái)說(shuō)，特異性和非特異性蛋白質(zhì)與血漿蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的連接，和體內(nèi)組織分布。00191在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，是具有式(D)結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R.式(D)其中1^是012、0、朋或3;Ar是任選取代的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)；Y是任選取代的烷基、雜烷基、碳環(huán)、雜環(huán)或其組合；Z是C(0)、OC(0)、NHC(0)、C(S)、S(O)x,OS(0)x、NHS(0)x，其中χ是1或2；禾口R6,R7和R8獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、碳環(huán)、雜環(huán)或其組合。00192在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，La是0。00193在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，Ar是苯基。00194在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，Z是C(O)。00195在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方式中，R1,R2和R3中的每一個(gè)是H。00196在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文提供式(D)化合物。式(D)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>ReRr式(D)其中1^是012、0、朋或3;Ar是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；Z是C(=0)、0C(=0)、NHC(=0)、C(=S)、S(=0)X、0S(=0)x、NHS(=0)x，其中χ是1或2;R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4雜烷基、取代的C1-C4雜烷基、未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、未取代的C2-C6雜環(huán)烷基和取代的C2-C6雜環(huán)烷基；或R7和R8結(jié)合在一起形成鍵；R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)X1-C4烷基(雜芳基)X1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)；和其藥物活性代謝物、或藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的鹽或藥物可接受的前體藥物。00197對(duì)任意的和所有的實(shí)施方式，取代基可以選自所列出的供選擇項(xiàng)目的子集合。例如，在一些實(shí)施方式中，1^是012、0或NH。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，1^是0或NH。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，La是0。00198在一些實(shí)施方式中，Ar是取代或未取代的芳基。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Ar是6元芳基。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Ar是苯基。00199在一些實(shí)施方式中，χ是2。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Z是C(=0)、OC(=0)、NHC(=0)、S(=0)X、0S(=0)!￡或朋5(=0)x。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Z是C(=0)、NHQ(=0)或S(=0)2。00200在一些實(shí)施方式中，R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4雜烷基和取代的C1-C4雜烷基；或者R7和R8結(jié)合在一起形成鍵。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R7和R8中的每一個(gè)是H；或者R7和R8結(jié)合在一起形成鍵。00201在一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-MC1-C3烷基)2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基X1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-MC1-C3烷基)^C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元雜芳基)。在一些實(shí)施方式中，R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元雜芳基，含有1個(gè)或2個(gè)N原子)或C1-C4烷基(5元或6元雜環(huán)烷基，含有1個(gè)或2個(gè)N原子)。00202在一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。在進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自C1-C6烷基K1-C6雜烷基；4元、5元、6元或7元環(huán)烷基；以及4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基。在再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是任選取代的基團(tuán)，選自C1-C6烷基K1-C6雜烷基；5元或6元環(huán)烷基；以及5元或6元雜環(huán)烷基；并且含有1個(gè)或2個(gè)N原子。在更再進(jìn)一步的一些實(shí)施方式中，Y是5元或6元環(huán)烷基、或者含有1個(gè)或2個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)烷基。00203對(duì)于各個(gè)變量，上述基團(tuán)的任意組合也在本文考慮之中。可以理解的是本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以便提供化學(xué)上穩(wěn)定的、且可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文闡述的技術(shù)合成的化合物。00204式(A)、式(B)、式(C)、式(D)化合物進(jìn)一步的實(shí)施方式包括但不限于選自下列基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>和。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>00205在再一些實(shí)施方式中，本文提供的化合物選自<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>00206一方面，本文提供選自以下的化合物1_(3-(4_氨基_3-(4_苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰乙烯(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)；N-((ls，4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)環(huán)己基)丙烯酰胺(化合物10)；l-((R)_3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)；1_((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；和(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。00207在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，基團(tuán)及其取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。00208式(A)、或式(B)、或式(C)、或式(D)中任一個(gè)的化合物能不可逆地抑制Btk，并可以用于治療罹患依賴(lài)布魯頓酪氨酸激酶的或布魯頓酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥或疾病的患者，包括但不限于癌癥、自身免疫性疾病和其它炎性疾病?；衔锏闹苽?0209使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)或使用本領(lǐng)域已知的方法與本文描述的方法組合，可以合成式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物。另外，本文給出的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)而改變。作為進(jìn)一步的指導(dǎo)，也可以利用以下的合成方法。00210所述反應(yīng)可以按順序使用，以提供本文描述的化合物；或它們可以用于合成片段，所述片段通過(guò)本文描述的方法和/或本領(lǐng)域已知的方法隨后加入。通過(guò)親電子試劑與親核試劑的反應(yīng)形成共價(jià)鍵00211可以使用各種親電子試劑或親核試劑修飾本文描述的化合物，以形成新的官能團(tuán)或取代基。標(biāo)題為“共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例”的表1列出了選擇的共價(jià)鍵和前體官能團(tuán)的實(shí)例，其生產(chǎn)并可以作為對(duì)可得的親電子試劑和親核試劑組合的種類(lèi)的指引。前體官能團(tuán)表示為親電子基團(tuán)和親核基團(tuán)。表1共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>保護(hù)基的應(yīng)用00212在所述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基，而這些官能團(tuán)是在最終產(chǎn)品中必需的，以避免它們不期望地參與反應(yīng)。保護(hù)基用于封閉一些或所有反應(yīng)部分，并防止這樣的基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)，直至該保護(hù)基團(tuán)被去除。在一個(gè)實(shí)施方式中，每一個(gè)保護(hù)基可通過(guò)不同方式去除。保護(hù)基在完全不同的反應(yīng)條件下被切斷，滿(mǎn)足差異化的去除的要求。保護(hù)基可以通過(guò)酸、堿和氫解被去除。在用可通過(guò)氫解去除的Cbz基團(tuán)保護(hù)的氨基存在的情況下，例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基團(tuán)對(duì)酸不穩(wěn)定，并且可以用于保護(hù)羧基和羥基活性部分，和對(duì)堿不穩(wěn)定的Fmoc基團(tuán)。羧酸和羥基反應(yīng)性部分可以在用對(duì)酸不穩(wěn)定的基團(tuán)如叔丁基氨基甲酸酯封閉的胺存在的情況下，用對(duì)堿不穩(wěn)定基團(tuán)封閉，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基，或用對(duì)酸和堿都穩(wěn)定但可通過(guò)水解去除的氨基甲酸酯封閉。00213羧酸和羥基反應(yīng)性部分也可以用可水解去除的保護(hù)基團(tuán)如芐基封閉，同時(shí)胺基能與酸形成氫鍵，可以用對(duì)堿不穩(wěn)定的基團(tuán)如Fmoc封閉。羧酸反應(yīng)性部分可以通過(guò)轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單的酯化合物保護(hù)，本文例舉的，或它們可以用氧化可去除的保護(hù)基如2，4-二甲氧芐基封閉，同時(shí)共存的氨基可以用氟化物不穩(wěn)定的甲硅烷基氨基甲酸酯封閉。00214然后在酸和堿保護(hù)基存在時(shí)，烯丙基封端基團(tuán)是有用的，由于前者穩(wěn)定并且可以隨后通過(guò)金屬或η酸催化劑去除。例如，在酸不穩(wěn)定的叔丁基氨基甲酸酯或堿不穩(wěn)定的乙酸胺保護(hù)基的存在下，烯丙基-封閉的羧酸可以用Pd°-催化反應(yīng)進(jìn)行去保護(hù)。然而其它形式的保護(hù)基團(tuán)是樹(shù)脂，其能與化合物或中間體相連。只要?dú)埢B接于樹(shù)脂，該官能團(tuán)被封閉并且不能反應(yīng)。一旦從樹(shù)脂釋放，該官能團(tuán)能進(jìn)行反應(yīng)。00215典型的封閉/保護(hù)基團(tuán)可以選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>00216其它保護(hù)基，加上詳細(xì)的技術(shù)描述能應(yīng)用與創(chuàng)建保護(hù)基，并且它們的去除在Greene禾口Wuts的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999；以及Kocienski的〈〈ProtectiveGroups)),ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994中描述，通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中?；衔锏暮铣?0217在某些實(shí)施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制劑化合物的制備方法及其使用方法。在某些實(shí)施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用與下述類(lèi)似的方法，通過(guò)使用適當(dāng)?shù)目蛇x擇的起始原料，合成化合物。00218本文描述的是抑制酪氨酸激酶例如Btk活性的化合物；以及制備它們的方法。本文也描述的此化合物的藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物和藥物可接受的前體藥物。提供藥用組合物，其包含至少一種所述化合物或所述化合物的藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物或藥物可接受的前體藥物。00219用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以從商業(yè)來(lái)源獲得，例如但不限于AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin)>Bachem(Torrance,California)或SigmaChemicalCo.(St.Louis，Mo.)。本文描述的化合物，和其它相關(guān)具有不同取代基的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和原料合成，例如所述的例如在March的《ADVANCEDORGANICCHEMISTRY》第四版，(Wileyl"2)；Carey和Sundberg的《ADVANCEDORGANICCHEMISTRY》第四版，A卷和B卷(Plenum2000，2001)；Green和Wuts的《PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS》第三版，(Wileyl999)；Fieser和Fieser的〈〈ReagentsforOrganicSynthesis〉〉第1-17卷(JohnWileyandSons,1991)；((Rodd'sChemistryofCarbonCompounds))第1-5卷禾口補(bǔ)充本(ElsevierSciencePublishers,1989)；((OrganicReactions》第1-40卷(JohnWileyandSons,1991)；以及Larock的〈〈ComprehensiveOrganicTransformations))(VCHPublisherslnc.,1989)(通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中)。用于合成本文描述的化合物的其它方法可以參見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布第WO01/01982901號(hào)；Arnold等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters10(2000)2167-2170；Burchatφ,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12(2002)1687-1690。制備本文公開(kāi)的化合物的一般方法可以來(lái)自本領(lǐng)域已知的反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以通過(guò)由本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)為適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件修改，以引入本文提供的分子中的各種部分。以下的合成方法可以作為指引利用。00220如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化，包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等方法。這些產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法表征，包括物理常數(shù)和圖譜數(shù)據(jù)。00221本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制備為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。00222制備式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的合成方案的非限制性實(shí)例見(jiàn)方案I。方案INH2NH2ιjT^jf^3OHN-碘代琥珀酰亞>胺(H_^J^VASj人[fDMF,加熱>^n人ifcat.Pd(dppf)CI2-CH2CI2+aq.K2CO3/二烷NH°‘180°C,IOnnin2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>00223市售的1H_吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺的鹵化，得到合成式㈧、式⑶、式(C)和/或式(D)的化合物的入口。在一個(gè)實(shí)施方式中，用N-碘代琥珀酰亞胺處理IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，得到3-碘-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。然后，3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺進(jìn)行金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，適當(dāng)取代的苯基硼酸在堿性條件下進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)，形成中間體2。中間體2通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)與N-Boc-3-羥基哌啶(作為非限制性實(shí)例)偶合，得到Boc(叔丁氧羰基)保護(hù)的中間體3。用酸去保護(hù)后，與酰氯偶合，例如但不限于丙烯酰氯，從而完成合成得到化合物4。00224使用本文描述的合成方法，以及本領(lǐng)域已知的那些方法，以好的收率和純度獲得本文公開(kāi)的酪氨酸激酶抑制劑。按照本文公開(kāi)的方法制備的化合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法純化，例如過(guò)濾、重結(jié)晶、色譜、蒸餾及其組合。00225對(duì)于各個(gè)變量，上述基團(tuán)的任意組合也在本文考慮之中?？梢岳斫獾氖潜疚乃峁┑幕衔锷系娜〈腿〈Ｊ娇梢杂杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以便提供化學(xué)上穩(wěn)定的、且可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文闡述的技術(shù)合成的化合物?；衔锏倪M(jìn)一步的形式00226本文公開(kāi)的化合物具有式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)。可以理解的是，當(dāng)提及本文描述的化合物時(shí)，這是指包括式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，以及所有落入這些通式范圍內(nèi)的具體化合物，除非另有說(shuō)明。00227本文描述的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心，并且每一個(gè)中心可以存在R或S構(gòu)型。本文提供的化合物包括所有非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體的形式，及其合適的混合物。如果需要，立體異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如通過(guò)手性色譜柱分離立體異構(gòu)體。00228利用已知的方法，例如通過(guò)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶，可以基于物理化學(xué)性質(zhì)差異，將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離為它們的單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)手性柱色譜分離。在其它實(shí)施方式中，可以通過(guò)與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，將對(duì)映異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物而分離對(duì)映異構(gòu)體，分離出非對(duì)映異構(gòu)體并轉(zhuǎn)化(例如水解)單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體為相應(yīng)的純的對(duì)映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體及其混合物被認(rèn)為是本文描述的組合物的組成部分。00229本文描述的方法和制劑包括使用N-氧化物、結(jié)晶形式(也可以認(rèn)為是多晶型)、或本文描述的化合物的藥物可接受的鹽，以及這些具有相同類(lèi)型活性的化合物的活性代謝物。在一些情況下，化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。所有互變異構(gòu)體都包括在本文提供的化合物的范圍內(nèi)。另外，本文描述的化合物能以非溶劑化物和溶劑化物的形式存在于藥物可接受的溶劑如水、乙醇等中。本文提出的化合物的溶劑化形式也被認(rèn)為在此公開(kāi)。00230可以通過(guò)用還原劑例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等，在0°C至80°C下和合適的惰性有機(jī)溶劑中，例如但不限于乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等中處理，從式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的N-氧化物制備式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的非氧化形式。00231在一些實(shí)施方式中，將本文描述的化合物制成前體藥物?！扒绑w藥物，，是指劑，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物。前體藥物經(jīng)常是有用的，因?yàn)椋谝恍┣闆r下，它們可以是比母體藥物更容易給予。它們可以例如通過(guò)口服給藥而被生物利用，而母體藥物則不可以。所述前體藥物在藥用組合物中也可以具有比母體藥物改善的溶解度。前體藥物的實(shí)例是(不限于)將本文描述的化合物，其作為酯給予(所述“前體藥物”)以促進(jìn)被傳送穿過(guò)細(xì)胞膜，其中水溶解性不利于此轉(zhuǎn)移，但是其然后被代謝水解為羧酸、活性實(shí)體，一旦進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，水溶解性是有益的。前體藥物的進(jìn)一步的實(shí)例可以是連接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代謝以顯示活性部分。在某些實(shí)施方式中，在體內(nèi)給藥時(shí)，前體藥物被化學(xué)轉(zhuǎn)化為化合物的生物、藥物或治療活性形式。在某些實(shí)施方式中，前體藥物通過(guò)一個(gè)或多個(gè)步驟或方法被酶代謝為化合物的生物、藥物或治療活性形式。為生產(chǎn)前體藥物，藥物活性化合物被修飾，以使該活性化合物在體內(nèi)給藥時(shí)再生。所述前體藥物可以被設(shè)計(jì)為改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運(yùn)特性，以掩蓋副作用或毒性，從而改善藥物的作用或改變藥物的其它特性或性質(zhì)。基于對(duì)藥效方法和藥物體內(nèi)代謝的知識(shí)，一旦藥物活性化合物是已知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能設(shè)計(jì)出化合物的前體藥物(參見(jiàn)例如《Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach》0xfordUniversityPress,NewYork,第388-392頁(yè)；Silverman(1992)《TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction》AcademicPress,Inc.，SanDiego,352-401頁(yè)，Saulnier等(1994)，((BioorganicandMedicinalChemistryLetters))第4卷，第1985頁(yè))。00232本文描述的化合物的前體藥物形式，其中所述前體藥物在體內(nèi)代謝，產(chǎn)生如前所述的、包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)的衍生物。在一些情況下，本文所述的一些化合物可以是其它衍生物或活性的化合物的前體藥物。00233前體藥物經(jīng)常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下，與母體藥物相比它們可以被更容易地給藥。它們可以例如通過(guò)口服給藥而被生物利用，而其母體藥物則不可以。在藥用組合物中，相對(duì)于母體藥物該前體藥物也可以具有改善的溶解度。前體藥物可以被設(shè)計(jì)為可逆的藥物衍生物，作為改性劑使用以增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至特定位點(diǎn)組織。在一些實(shí)施方式中，前體藥物的設(shè)計(jì)增加了有效的水溶解性。參見(jiàn)例如Fedorak等，Am.J.Physiol,2696210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol,106405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.,6283-286(1992)；J.LarsenandH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)J.Larsenφ,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkulaφ,J.Pharm.Sd.,64:181-210(1975)；Τ·Higuchi和V.Stella的《Pro—drugsasNovelDeliverySystems》theA.C.S.SymposiumSeries的第14卷；禾口EdwardB.Roche的《CarriersinDrugDesign))AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,在此通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中。00234在式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的芳香環(huán)部分上的位點(diǎn)，可以易于發(fā)生各種代謝反應(yīng)，因此適當(dāng)?shù)娜〈灰胫练枷悱h(huán)結(jié)構(gòu)上，例如，僅僅舉例說(shuō)明，鹵素能還原、減小或消除這種代謝途徑。00235本文描述的化合物包括同位素標(biāo)記的化合物，其與那些本文所述的提供的各種分子式和結(jié)構(gòu)相等，但事實(shí)上一個(gè)或多個(gè)原子、被具有原子不同原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子置換?？梢员灰胫吝@些化合物的同位素的實(shí)例包括，氫、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36ci。某些同位素標(biāo)記的本文描述的化合物，例如那些其中的放射性同位素，如3H和14C被引入，可以用于測(cè)定藥物和/或底物組織分布。再者，用同位素如氘，即2H的取代，由于更大的代謝的穩(wěn)定性，能獲得某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或減少需要?jiǎng)┝俊?0236在另外的或進(jìn)一步的實(shí)施方式中，將本文描述的化合物給予有需要的生物體后在其體內(nèi)代謝產(chǎn)生代謝物，所產(chǎn)生的代謝物然后用于產(chǎn)生期望的效果，包括期望的治療效果。00237本文描述的化合物可以被制成和/或被用作藥物可接受的鹽。藥物可接受的鹽的類(lèi)型包括但不限于(1)酸加成鹽、通過(guò)將化合物的游離堿形式與藥物可接受的無(wú)機(jī)酸反應(yīng)形成，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或與有機(jī)酸反應(yīng)形成，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)鹽，其在母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時(shí)形成，例如堿金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、堿土金屬離子(例如鎂或鈣)或鋁離子；或與有機(jī)堿配位?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉寸。00238藥物可接受的鹽的相應(yīng)的平衡離子可以使用各種方法分析和鑒定，所述方法包括但不限于離子交換色譜、離子色譜、毛細(xì)管電泳、電感耦合等離子體、原子吸收光譜、質(zhì)譜或它們的任何組合。00239使用以下技術(shù)的至少一種回收所述鹽過(guò)濾、用非溶劑沉淀接著過(guò)濾、溶劑蒸發(fā)，或水溶液的情況下使用凍干法。00240應(yīng)該理解，提及的藥物可接受的鹽包括溶劑加入形式或其晶體形式，尤其是溶劑化物或多晶型。溶劑化物包含化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑量，并且可以在與藥物可接受的溶劑如水、乙醇等結(jié)晶的過(guò)程期間形成。當(dāng)溶劑是水時(shí)形成水合物，或當(dāng)溶劑是醇時(shí)形成醇化物。本文描述的方法中，本文描述的化合物的溶劑化物可以被方便地制備或形成。另外，本文提供的化合物能以非溶劑化物及溶劑化物形式存在。通常，溶劑化物形式認(rèn)為與非溶劑化物形式等價(jià)，用于本文提供的化合物和方法的目的。00241應(yīng)該理解，提及的鹽包括溶劑加入形式或其晶體形式，特別是溶劑化物或多晶型。溶劑化物包含化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑量，并且可以在與藥物可接受的溶劑如水、乙醇等結(jié)晶的過(guò)程期間形成。當(dāng)溶劑是水時(shí)形成水合物，或當(dāng)溶劑是醇時(shí)形成醇化物。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。各種因素如再結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和儲(chǔ)存溫度可以導(dǎo)致單一的單晶體形式為主。00242本文描述的化合物可以是各種形式，包括但不限于無(wú)定形、球形和納米顆粒形式。另外，本文描述的化合物包括結(jié)晶形式，也稱(chēng)為多晶型。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。各種因素如再結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和儲(chǔ)存溫度可以導(dǎo)致單一的結(jié)晶形式為主。00243篩選和表征藥物可接受的鹽、多晶型和/或溶劑化物可以使用多種技術(shù)完成，所述技術(shù)包括但不限于熱分析、X射線衍射、光譜、蒸汽吸著和顯微鏡方法。熱分析方法著重于熱化學(xué)降解或熱物理過(guò)程，其包括但不限于多晶型變換，并且這些方法用于分析多晶型之間的關(guān)系，測(cè)定失重，以發(fā)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，或者用于賦形劑相容性研究。這些方法包括但不限于差示掃描量熱法(DSC)、調(diào)制差示掃描量熱法(MDCS)、熱重量分析法(TGA)、以及熱重量和紅外分析(TG/IR)。X射線衍射方法包括但不限于單晶體和粉末衍射計(jì)和同步加速器源。使用的各種光譜技術(shù)包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液體和固體狀態(tài))。各種顯微鏡技術(shù)包括但不限于偏振光顯微鏡檢術(shù)、掃描電子顯微鏡檢術(shù)(SEM)與能量分散X射線分析(EDX)、環(huán)境掃描電子顯微鏡檢術(shù)與EDX(在氣體或水蒸汽氣氛下)、IR顯微鏡檢術(shù)和拉曼(Raman)顯微鏡檢術(shù)。00244在整個(gè)此說(shuō)明書(shū)之中，基團(tuán)及其取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。藥用組合物/制劑00245可以使用一種或多種生理可接受的載體以常規(guī)的方式配制藥用組合物，所述載體包括賦形劑和輔料，其有利于將活性化合物加工為可以藥用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于選擇的給藥途徑。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑可以被適當(dāng)使用，并且如本領(lǐng)域所理解的。本文描述的藥用組合物的概要可以參見(jiàn)例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,^l+ΑΚ(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnΕ.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.Α.禾口Lachman,L.編著，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；以及《PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems》第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，在此通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中。00246本文使用的藥用組合物是指本文描述的化合物例如式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。所述藥用組合物有利于化合物給予生物體。在實(shí)踐本文提供的治療或使用方法中，以藥用組合物將治療有效量的本文描述的化合物給予患有待治療的疾病、障礙或病癥的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。治療有效量可以變化很大，取決于疾病的嚴(yán)重程度、受治療者的年齡和相對(duì)健康狀況、使用的化合物的功效等其它因素。所述化合物可以單獨(dú)使用或者與作為混合物的組分的一種或多種治療藥聯(lián)合使用。00247在某些實(shí)施方式中，組合物也可以包括一種或多種pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，包括酸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑，例如檸檬酸/葡萄糖、碳酸氫鈉和氯化銨。包括所需量的這些酸、堿和緩沖劑是為了將組合物的PH維持在可接受的范圍內(nèi)。00248在其它實(shí)施方式中，組合物也可以包括所需的量的一種或多種鹽以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度在可接受的范圍內(nèi)。這些鹽包括具有鈉、鉀或銨陽(yáng)離子和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或重亞硫酸根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。00249本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指由多于一種活性成分的混合或組合而成的產(chǎn)品，并且包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”是指活性成分，例本文描述的化合物與輔劑(co-agent)，兩者都被以單一整體或劑量的形式同時(shí)給予患者。術(shù)語(yǔ)“非固定組合”是指活性成分，例如本文描述的化合物與合劑，其作為分開(kāi)的個(gè)體同時(shí)、一起或連續(xù)而沒(méi)有特定間隔時(shí)間限制給予患者，其中此給予在患者體內(nèi)提供兩種化合物的有效水平。后者也應(yīng)用于雞尾酒療法，例如三種或更多活性成分的聯(lián)合藥物。00250本文描述的藥物制劑可以通過(guò)多種給藥途徑給予受治療者，所述給藥途徑包括但不限于口服、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi))、鼻內(nèi)、口腔含化、局部、直腸或經(jīng)皮給藥途徑。本文描述的藥物制劑包括但不限于水成液分散體、自乳化分散體、固溶體、月旨質(zhì)體分散齊、氣霧劑、固體劑型、散劑、即釋制齊、控釋制齊、速溶制劑、片齊、膠囊齊、丸劑、緩釋制劑、延釋制劑、脈動(dòng)釋放制劑、多顆粒制劑和混合的即時(shí)和控釋制劑。00251包括本文描述的化合物藥用組合物可以以常規(guī)方式生產(chǎn)，例如，僅僅舉例說(shuō)明，通過(guò)常規(guī)的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包膠囊、包封或壓制等工藝。00252藥用組合物將包括至少一種本文描述的化合物，例如，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，以游離酸或游離堿的形式作為活性成分，或以藥物可接受的鹽形式作為活性成分。另外，本文描述的方法和藥用組合物包括使用N-氧化物、晶體形式(也稱(chēng)為多晶型)、以及這些具有相同類(lèi)型的活性的化合物的活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體包括在本文提供的化合物的范圍內(nèi)。另夕卜，本文描述的化合物能以非溶劑化物以及溶劑化物的形式與藥物可接受的溶劑如水、乙醇等一起存在。本文提供的化合物的溶劑化物形式也被認(rèn)為在此公開(kāi)。00253“消泡劑”減少制造期間的泡沫，所述泡沫能導(dǎo)致水分散體的凝固、在成品膜中含氣泡或一般地?fù)p傷加工過(guò)程。示例性的消泡劑包括硅乳劑或倍半油酸山梨坦。00254“抗氧化劑”包括例如丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和生育酚。在某些實(shí)施方式中，抗氧化劑增強(qiáng)所需要的化學(xué)穩(wěn)定性。00255在某些實(shí)施方式中，本文提供的組合物也可以包括一種或多種防腐劑，以抑制微生物的活性。合適的防腐劑包括含汞物質(zhì)，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；穩(wěn)定化二氧化氯；和季銨化合物如苯扎氯銨、西曲溴銨和西吡氯銨。00256本文描述的制劑可以受益于抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物和其它通常的穩(wěn)定劑。這些穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于(a)約0.5%至約2%w/v甘油、(b)約0.1%至約1%w/v甲硫氨酸、(c)約0.1%至約2%w/v單硫代甘油、(d)約ImM至約IOmMEDTA,(e)約0.01%至約2%w/v抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02%w/v聚山梨酯80、(g)0.001%至約0.05%w/v聚山梨酯20、(h)精氨酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環(huán)糊精、(1)聚硫酸戊聚糖和其它類(lèi)肝素、(m)二價(jià)陽(yáng)離子如鎂和鋅；或(η)它們的組合。00257“粘合劑”傳遞粘合質(zhì)量，并且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、乙基纖維素(例如Ethocel)和微晶纖維素(例如Avicel)；微晶葡萄糖；直鏈淀粉；硅酸鎂鋁；多糖酸；膨潤(rùn)土；明膠；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯(lián)聚維酮；聚維酮；淀粉；預(yù)膠化淀粉；西黃蓍膠、糊精、糖例如蔗糖(例如Dipac)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab)和乳糖；天然或合成樹(shù)膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠、印度膠、車(chē)前子殼膠漿、聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyVidoneCL、KollidonCL、PolyplasdoneXL-10)、落葉松聚阿拉伯半乳多糖、Veegum、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉等等。00258“載體”或“載體材料”包括在在藥劑學(xué)中常用的任意賦形劑，并且將基于與本文公開(kāi)的化合物的相容性進(jìn)行選擇，例如式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，以及所需劑型的釋放分布性質(zhì)。示例性的載體材料包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、稀釋劑等?！八幬锵嗳莸妮d體材料”可以包括但不限于阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂酰膽堿、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素和纖維素結(jié)合物、十八烷酰乳酸糖鈉、角叉菜膠、甘油一酯、甘油二酯、預(yù)膠化淀粉，等等。參見(jiàn)例如Remington=TheScienceandPracticeofPharmacy,^Ι+ΛΚ(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.的Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.禾口Lachman,L.編著，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；禾口PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第十七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)。00259“分散劑”和/或“粘度調(diào)節(jié)劑”包括這樣的材料，其通過(guò)液體介質(zhì)或制粒方法或混合方法控制藥物的擴(kuò)散和均勻性。在一些實(shí)施方式中，這些輔劑也促進(jìn)包衣或可蝕性骨架制劑的效果。示例性擴(kuò)散促進(jìn)劑/分散劑包括例如親水聚合物、電解質(zhì)、吐溫(Tween)60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商業(yè)上稱(chēng)作Plasdone)和基于碳水化合物的分散劑，例如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如HPMCK100,HPMCK4M、HPMCK15M和HPMCK100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸_硬脂酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)、非晶體纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物與環(huán)氧乙烷和甲醛(也稱(chēng)作泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如普流羅尼克(Pluronics)F68、F88和F108、其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamines)(例如Tetronic908，也稱(chēng)作泊洛沙胺(POlOXamine)908，其是四官能嵌段共聚物，衍生自序貫加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至1，2_乙二胺(BASFCorporation,Parsippany、NJ.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可以為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨酯_80、海藻酸鈉、樹(shù)膠類(lèi)例如樹(shù)膠西黃蓍膠和樹(shù)膠阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類(lèi)包括黃原膠、糖、纖維素類(lèi)例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。增塑劑，如纖維素或三乙基纖維素也可以用作分散劑。在脂質(zhì)體分散體和自乳化分散體中特別有用的分散劑是二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、來(lái)自卵的天然磷脂酰膽堿、來(lái)自卵的天然磷脂酰甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。00260一種或多種浸蝕促進(jìn)劑與一種或多種擴(kuò)散促進(jìn)劑的組合也可以用在本發(fā)明化合物中。00261術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”是指用于在遞藥之前稀釋目標(biāo)化合物的化合物。稀釋劑也可以用于使化合物穩(wěn)定，因?yàn)樗鼈兡芴峁└€(wěn)定的環(huán)境。溶解在緩沖溶液中的鹽(其也可以提供控制或維持PH)在本領(lǐng)域中被用作稀釋劑，包括但不限于磷酸鹽緩沖的鹽溶液。在某些實(shí)施方式中，稀釋劑增加組合物的體積以促進(jìn)壓縮，或產(chǎn)生足夠用于膠囊填充的同質(zhì)混合的體積。這樣的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、微晶纖維素，如Avicel；磷酸氫鈣、磷酸二鈣二水合物；磷酸三鈣、磷酸鈣；無(wú)水乳糖、噴霧干燥的乳糖；預(yù)膠化淀粉、可壓性糖，例如Di-Pac(Amstar)；甘露醇、羥丙基甲基纖維素、醋酸-硬脂酸羥丙基甲基纖維素、蔗糖基稀釋劑、糖果店的糖；硫酸氫鈣一水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物、葡聚糖；水解的谷物固形物、直鏈淀粉；粉狀纖維素、碳酸鈣；甘氨酸、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；肌醇、膨潤(rùn)土等。00262術(shù)語(yǔ)“崩解”包括當(dāng)與胃腸液接觸時(shí)藥物劑型的溶出和分散。“分解劑或崩解劑”促進(jìn)物質(zhì)的分解或崩解。分解劑的實(shí)例包括淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，預(yù)膠化淀粉如National1551或Amijel，或淀粉羥乙酸鈉如Promogel或Explotab、纖維素如木制品，甲基晶體纖維素，例如Avicel、AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTia和Solka-Floc、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素，或交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)的交聯(lián)羧甲纖維素，交聯(lián)淀粉如淀粉羥乙酸鈉，交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸類(lèi)如海藻酸，或海藻酸的鹽如海藻酸鈉，黏土如VeegumHV(硅酸鎂鋁)，膠質(zhì)如瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、卡拉雅膠、果膠或西黃蓍膠、淀粉羥乙酸鈉、膨潤(rùn)土，天然海綿，表面活性劑，樹(shù)脂如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、柑橘漿、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉淀粉組合，等等。00263“藥物吸收”或“吸收”通常是指藥物從給藥部位起穿過(guò)屏障進(jìn)入血管或作用部位的移動(dòng)過(guò)程，例如藥物從胃腸道移動(dòng)至門(mén)靜脈或淋巴系統(tǒng)。00264“腸溶衣”是在胃中保持基本完整，但在小腸或結(jié)腸中溶解并釋放藥物的物質(zhì)。通常，腸溶衣包含聚合物材料，所述聚合物材料防止在胃的低PH環(huán)境下釋放，但在較高PH下，典型的是pH6-7下離子化，因此在小腸或結(jié)腸中充分溶解以在其中釋放活性劑。00265“浸蝕促進(jìn)劑”包括控制特定材料在胃腸液中浸蝕的材料。浸蝕促進(jìn)劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。示例性的浸蝕促進(jìn)劑包括例如親水聚合物、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、肽和氨基酸。00266“填充劑”包括例如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖、葡聚糖結(jié)合劑、葡聚糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等化合物。00267本文描述的制劑中有用的“矯味劑”和/或“甜味劑”，包括例如阿拉伯膠糖漿、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、蘋(píng)果、阿司帕坦、香蕉、伐利亞奶油、漿果、黑加侖、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒、柑桔奶油、棉花糖、可可、可樂(lè)、冰涼櫻桃、冰涼柑桔、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)、環(huán)己基氨基磺酸(cylamate)、葡萄糖、桉樹(shù)、丁香酚、果糖、水果潘趣酒、姜、甘草次酸鹽、甘草(licorice)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸柚、檸檬乳、甘草酸單銨鹽(MagnaSweet)、麥芽酚、甘露醇、槭樹(shù)、藥用蜀葵、薄荷醇、薄荷乳、混合的漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、歐薄荷、歐薄荷乳、Prosweet粉、覆盆子、根汁汽水、甜酒、糖精、黃樟油精、山梨醇、留蘭香、留蘭香乳、草莓、草莓乳、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、甘露醇、索馬甜、sylitol、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士乳、塔蓋糖、紅橘、竹芋甜素、TuttiFrutti、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些矯味劑成分的任意組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃_肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸柚、檸檬_薄荷、薄荷醇_桉樹(shù)、橙_乳、香草_薄荷和它們的混合物。00268“潤(rùn)滑劑”和“助流劑”是防止、減少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、碳?xì)浠衔锶缫后w石蠟或氫化的植物油如氫化豆油(Sterotex)、高級(jí)脂肪酸和它們的堿金屬和堿土金屬鹽例如鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石粉、蠟、Stearowet、硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、亮氨酸，聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇如Carbowax、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化硅如Syloid、Cab-0-Sil，淀粉如玉米淀粉、硅油、表面活性劑，等等。00269“可測(cè)量的血清濃度”或“可測(cè)量的血漿濃度”描述血清或血漿濃度，典型測(cè)定給藥后被吸收進(jìn)入血流中的每ml、dl或1血清中的mg、μg或ng的治療藥。本文使用的可測(cè)量的血漿濃度是典型測(cè)定的，單位ng/ml或μg/ml。00270“藥效動(dòng)力學(xué)”是指確定觀察到生物效應(yīng)相對(duì)于在作用點(diǎn)的藥物濃度的因ο00271“藥代動(dòng)力學(xué)”是指確定在作用位點(diǎn)達(dá)到和維持適當(dāng)?shù)乃幬餄舛鹊囊蛩亍?0272“增塑劑”是用于軟化微囊化材料或膜包衣使其減少脆度的化合物。合適的增塑劑包括例如聚乙二醇如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350和PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素和三醋汀。在一些實(shí)施方式中，增塑劑也可以作為分散劑或濕潤(rùn)劑起作用。00273“增溶劑”包括例如三醋汀、枸櫞酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、維生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、乙二醇單乙基醚(transcutol)、丙二醇和二甲基異山梨醇酯等化合物。00274“穩(wěn)定劑，，包括例如任何抗氧化劑、緩沖劑、酸、防腐劑等化合物。00275本文使用的“穩(wěn)定狀態(tài)”是在給藥間隔，當(dāng)給予的藥物量等于消除的藥物量時(shí)而導(dǎo)致平臺(tái)或持續(xù)不變的血漿藥物暴露。00276“懸浮劑”包括例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可以為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸_硬脂酸羥甲基纖維素、聚山梨酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹(shù)膠類(lèi)例如樹(shù)膠西黃蓍膠和樹(shù)膠阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類(lèi)包括黃原膠、糖、纖維素類(lèi)例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚維酮等化合物。00277“表面活性劑”包括例如十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、吐溫(Tween)60或80、甘油三乙酸酯、維生素ETPGS、單油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單油酸失水山梨糖醇酯(polyoxyethylenesorbitanmonooleate)、聚山梨酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物例如Pluronic(BASF)等化合物。一些其它表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯苷醇10、辛苯苷醇40。在一些實(shí)施方式中，可以包括表面活性劑以增強(qiáng)物理穩(wěn)定性或用于其它目的。00278“粘度增強(qiáng)劑”包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸-硬脂酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。00279“濕潤(rùn)劑”包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸失水山梨糖醇酯、單月桂山梨坦、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯單油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單月桂山梨坦、多庫(kù)酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、三醋汀、吐溫80、維生素ETPGS、銨鹽等化合物。劑型00280本文描述的組合物可以配制成用于通過(guò)任何常規(guī)的方式給予受治療者，所述常規(guī)的方式包括但不限于口服、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi))、口腔含化、鼻內(nèi)、直腸或經(jīng)皮給藥途徑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“受治療者”用于表示動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)或非人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)患者和受治療者在本文中可以互換使用。00281而且，本文描述的藥用組合物，其包含式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，可以被配制成任何合適的劑型，包括但不限于水性口服分散體、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸劑等劑型，用于待治療患者的口服攝取、固體口服劑型、氣霧齊、控釋制劑、速溶制劑、泡騰制劑、凍干制劑、片劑、散劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、緩釋制齊U、延釋制劑、脈動(dòng)釋放制劑、多顆粒制劑和混合的即釋和控釋制劑。00282用于口服的藥物制劑可以通過(guò)將一種或多種固體賦形劑與一種或多種本文描述的化合物混合而獲得，任選地磨碎得到的混合物，如果需要，在加入合適的輔料后進(jìn)行混合物制粒，以獲得片劑或錠劑芯。合適的賦形劑包括例如填充劑如糖類(lèi)，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；等等，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。00283錠劑芯提供有合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖液，其可以任選的包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。片劑或糖錠劑中可以加入染料或顏料，用于鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。00284可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制造的推入式膠囊、以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制造的軟的密封膠囊。所述推入式膠囊能包含活性成分，其混合于填料如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油、液狀石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)該是適合這種給藥的劑型。00285在一些實(shí)施方式中，本文公開(kāi)的固體劑型可以片劑形式(包括混懸片劑、速溶片劑、咀嚼崩解片劑、速崩片劑、泡騰片劑或膠囊形片劑)，丸劑、散劑(包括無(wú)菌包裝的散劑，非必需散劑或泡騰散劑)，膠囊劑(包括軟膠囊劑或硬膠囊劑，例如用動(dòng)物來(lái)源的明膠制造的膠囊或者用植物來(lái)源的HPMC制造的膠囊或“分散型膠囊”)、固體分散體、固溶體、生物可蝕性劑型、控制釋放制劑、脈動(dòng)釋放劑型、多顆粒劑型、小藥丸、顆粒劑或氣霧劑。在其它實(shí)施方式中，所述藥物制劑是粉末形式的。在又一些實(shí)施方式，所述藥物制劑是片劑形式的，包括但不限于速溶片劑。另外，本文描述的藥物制劑可以作為單一膠囊劑或以多膠囊劑型用藥。在一些實(shí)施方式中，藥物制劑以?xún)蓚€(gè)、或三個(gè)、或四個(gè)膠囊劑或片劑用藥。00286在一些實(shí)施方式中，通過(guò)將式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物顆粒與一種或多種藥物賦形劑混合，以形成大量混合組合物來(lái)制備固體劑型，例如片齊U、泡騰片劑和膠囊劑。當(dāng)提及這些大量混合組合物作為同質(zhì)物時(shí)，是指式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒均勻地分布在整個(gè)組合物中，致使該組合物可以被容易地再分為等效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。所述各自的單位劑量也可以包括膜包衣，其在口服攝取或與稀釋劑接觸時(shí)分解。這些制劑可以通過(guò)常規(guī)的藥物學(xué)技術(shù)制造。00287常規(guī)的藥物學(xué)技術(shù)包括例如下述方法中的一個(gè)或多個(gè)組合(1)干混；(2)直接壓片；(3)研磨；(4)干法或非水法制粒；(5)濕法制粒；或(6)融合。參見(jiàn)例如Lachman等，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(1986)。其它方法包括例如噴霧干燥、鍋包衣、熔融制粒、制粒、流化床噴霧干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切噴包衣、頂噴包衣、壓片、擠出等。00288本文描述的藥物固體劑型可以包括本文描述的化合物和一種或多種藥物可接受的添加劑，如相容的載體、粘合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、滲透增強(qiáng)劑、濕潤(rùn)齊、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一個(gè)或多個(gè)組合。又一些方面，使用標(biāo)準(zhǔn)包衣程序，例如那些在Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版(2000)中所述的，膜包衣被提供于式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，一些或所有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒被包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一些或所有的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒被微囊化。在又一個(gè)實(shí)施方式中，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒不進(jìn)行微囊化和不進(jìn)行包衣。00289用于本文描述的固體劑型的合適載體包括但不限于阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、三磷酸鈣、磷酸氫二鉀、十八烷酰乳酸鈉、角叉菜膠、甘油一酯、甘油二酯、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、醋酸-硬脂酸羥丙基甲基纖維素、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇等。00290用于本文描述的固體劑型的合適填充劑包括但不限于乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖、葡聚糖結(jié)合劑、葡聚糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸_硬脂酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇，等等。00291為了將式㈧、式⑶、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物從固體劑型骨架中盡可能有效地釋放，崩解劑經(jīng)常被用在該制劑中，特別是當(dāng)劑型經(jīng)常與粘合劑一起壓片的時(shí)候。崩解劑有助于劑型骨架的破裂，因?yàn)樗直晃罩羷┬偷娜苊浕蛎?xì)作用。用于本文描述的固體劑型的合適崩解劑包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，預(yù)膠化淀粉如National1551或Amijel或淀粉羥乙酸鈉如Promogel或Explotab，纖維素如木制品，甲基晶體纖維素，例如Avicel、AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTia和Solka-Floc、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素或交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)交聯(lián)羧甲纖維素，交聯(lián)淀粉如淀粉羥乙酸鈉，交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉，黏土如Vee膠質(zhì)HV(硅酸鎂鋁)，樹(shù)膠如瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、卡拉雅膠、果膠或西黃蓍膠、淀粉羥乙酸鈉、膨潤(rùn)土、天然海綿、表面活性劑、樹(shù)脂如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、柑橘漿、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉淀粉組合等。00292粘合劑傳遞粘著性給固體口服劑型的制劑用于粉末填充的膠囊制劑，它們有助于塞形成，其可以被填充進(jìn)軟殼或硬殼膠囊，并用于片劑制劑，它們確保片劑在壓制后保持完整，并且有助于在壓片或填充步驟之前，確?；旌暇鶆蚨?。適合用作本文描述的固體劑型中的粘合劑的材料包括但不限于羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel)、羥丙基甲基纖維素(例如HypromelloseUSPPharmacoat_603、醋酸-硬脂酸羥丙基甲基纖維素(AqoateHS-LF和HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、乙基纖維素(例如Ethocel)和微晶纖維素(例如Avicel)、微晶葡萄糖、直鏈淀粉、硅酸鎂鋁、多糖酸、膨潤(rùn)土、明膠、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、西黃蓍膠、糊精、糖，例如蔗糖(例如Dipac)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab)、乳糖，天然或合成樹(shù)膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠、印度膠、車(chē)前子殼膠漿、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如PovidoneCL、KollidonCL、PolyplasdoneXL-10和PovidoneK-12)、落葉松聚阿拉伯半乳多糖、Veegum、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉等。00293通常，在粉末填充的明膠膠囊制劑中使用濃度為20_70%的粘合劑。無(wú)論直接壓片、濕法制粒、碾壓還是使用其它賦形劑如填充劑，其本身都能作為適度的粘合劑，在片劑制劑改變的粘合劑的使用濃度。本領(lǐng)域制劑技術(shù)人員能決定制劑的粘合劑的濃度，但在片劑制劑中，可達(dá)70%的粘合劑的使用水平是一般的。00294用于本文描述的固體劑型的合適潤(rùn)滑劑或助流劑包括但不限于硬脂酸、氫氧化鈣、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、堿金屬和堿土金屬鹽例如鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet、硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如Carbowax、PEG4000、PEG5000,PEG6000、丙二醇、油酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂等。00295用于本文描述的固體劑型的合適稀釋劑包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡聚糖結(jié)合劑和麥芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、環(huán)糊精等。00296術(shù)語(yǔ)“非水溶性稀釋劑”代表典型用于藥物制劑的化合物，例如磷酸鈣、硫酸鈣、淀粉、改性淀粉和微晶纖維素和微纖維素(例如密度約為0.45g/cm3，例如Avicel、粉狀纖維素)和滑石粉。00297適合用于本文描述的固體劑型的濕潤(rùn)劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸失水山梨糖醇酯、單月桂山梨坦、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯單油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單月桂山梨坦、季銨化合物(例如Polyquat10)、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫(kù)酯鈉、三醋汀、維生素ETPGS等。00298用于本文描述的固體劑型的合適表面活性劑包括例如十二烷基硫酸鈉、單油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單油酸失水山梨糖醇酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，例如Pluronic(BASF)，等等。00299用于本文描述的固體劑型的合適懸浮劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可以為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹(shù)膠類(lèi)例如樹(shù)膠西黃蓍膠和樹(shù)膠阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類(lèi)包括黃原膠、糖、纖維素類(lèi)例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚乙氧基化單月桂山梨坦、聚維酮等。00300用于本文描述的固體劑型的合適抗氧化劑包括，例如丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉和生育酚。00301應(yīng)理解，在用于此描述的固體劑型的添加劑之間存在大量交叉。因此，以上列出的添加劑應(yīng)被僅僅用作示例性的，并不限制可以包括在本文描述的固體劑型中的添加劑類(lèi)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所需的特定性質(zhì)可以容易地確定這些添加劑的量。00302在其它實(shí)施方式中，一層或多層藥物制劑被可塑化。舉例來(lái)說(shuō)，增塑劑通常是高沸點(diǎn)固體或液體?？梢约尤牒线m的增塑劑，按包衣組合物的重量計(jì)為約0.01%至約50%(w/w)。增塑劑包括但不限于酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ァ⑷淄?、聚丙二醇、聚乙二醇、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯和蓖麻油。00303壓制片劑是通過(guò)壓緊上述制劑的松散混合物而制得的固體劑型。在各種實(shí)施方式中，被設(shè)計(jì)為在口腔內(nèi)溶解的壓制片劑將包括一種或多種矯味劑。在其它實(shí)施方式中，所述壓制片劑將包括包裹在最終壓制片劑周?chē)哪ぁＴ谝恍?shí)施方式中，所述膜包衣能提供從制劑中緩慢釋放式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物。在其它實(shí)施方式中，所述膜包衣有助于患者順應(yīng)性(例如Opadry包衣或糖包衣)。膜包衣包括Opadry，典型的范圍從片劑重量的約至約3%。在其它實(shí)施方式中，所述壓制片劑包括一種或多種賦形劑。00304可以如下制備膠囊劑例如將上述式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑的松散混合物充填入膠囊內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述制劑(非水混懸劑和溶液劑)裝入軟質(zhì)明膠膠囊內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，將所述制劑裝入標(biāo)準(zhǔn)明膠膠囊或非明膠膠囊如含HPMC膠囊內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，將所述制劑裝入分散型膠囊內(nèi)，其中這樣的膠囊可以被整個(gè)吞下，或者可以打開(kāi)這樣的膠囊，并將內(nèi)容物分散于食物后食用。在一些實(shí)施方式中，治療劑量被分為多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))膠囊劑。在一些實(shí)施方式中，制劑的整個(gè)劑量以膠囊形式遞藥。00305在各種實(shí)施方式中，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒、以及一種或多種賦形劑被干混并壓制成塊狀物例如片劑，其硬度足以使藥用組合物在口服給藥后的約30分鐘以?xún)?nèi)、約35分鐘以?xún)?nèi)、約40分鐘以?xún)?nèi)、約45分鐘以?xún)?nèi)、約50分鐘以?xún)?nèi)、約55分鐘以?xún)?nèi)或約60分鐘以?xún)?nèi)基本上崩解，從而將制劑釋放至胃腸液。00306另一方面，劑型可以包括微囊制劑。在一些實(shí)施方式中，一種或多種其它相容的材料存在于微囊化材料中。示例性的材料包括但不限于PH調(diào)節(jié)劑、浸蝕促進(jìn)劑、消泡劑、抗氧化劑、矯味劑和載體材料如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑和稀釋劑。00307對(duì)本文描述的微囊化有用的材料包括與式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物相容的材料，其足以使式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物與其它非相容的賦形劑隔離開(kāi)。與式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物相容的材料，是那些在體內(nèi)緩慢釋放式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的材料。00308示例性的用于緩慢釋放包含本文描述的化合物的制劑的微囊化材料包括但不限于羥丙基纖維素醚(HPC)如Klucel或NissoHPC、低取代羥丙基纖維素醚(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)如S印pifilm-LC、Pharmacoat、MetoloseSR、Methocel_E、OpadryYS、PrimaFlo、BenecelMP824和BenecelMP843、甲基纖維素聚合物如Methocel-Α、醋酸-硬脂酸羥丙基甲基纖維素Aqoat(HF-LS、HF-LG,HF-MS)和Metolose、乙基纖維素(EC)及其混合物如E461、Ethocel、Aqualon_EC、Surelease、聚乙烯醇(PVA)如OpadryAMB、羥乙基纖維素如Natrosol、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鹽(CMC鹽)如Aqualon_CMC、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物如KollicoatIR、甘油單酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物與纖維素醚混合物，如EudragitEP0>EudragitL30D_55、EudragitFS30D、EudragitL100_55、EudragitL100、EudragitS100>EudragitRD100>EudragitE100>EudragitL12.5、EudragitS12.5、EudragitNE30D和EudragitNE40D、醋酞纖維素、s印ifilms如HPMC和硬脂酸的混合物、環(huán)糊精以及這些材料的混合物。00309在又一些實(shí)施方式中，增塑劑如聚乙二醇(例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350和PEG800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋汀被摻入微囊化材料中。在其它實(shí)施方式中，用于緩慢釋放藥用組合物的微囊材料來(lái)自USP或NationalFormuIary(NF)。仍然在其它的實(shí)施方式中，所述微囊材料是Klucel。在進(jìn)一步的其它實(shí)施方式中，所述微囊材料是美多秀(methocel)。00310式㈧、式⑶、式(C)或式⑶中任一個(gè)的微囊化化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法配制。這些已知的方法包括例如噴霧干燥法、旋轉(zhuǎn)圓盤(pán)溶劑法、熱熔法、噴霧冷卻法、流化床、靜電沉積、離心擠壓、旋轉(zhuǎn)懸浮分離、液氣或固氣界面聚合、壓力擠出或噴霧溶劑萃取浴。除了這些方法之外，也可以使用例如復(fù)凝聚法、溶劑蒸發(fā)、非相容性聚合物-聚合物、液體介質(zhì)界面聚合、原位聚合、液中干燥法和液體介質(zhì)中去溶劑化等若干化學(xué)技術(shù)。而且，也可以使用例如碾壓、擠出/滾圓、凝聚或納米顆粒包衣等其它方法。00311在一個(gè)實(shí)施方式中，式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒在被配制為以上形式的一種后微囊化。仍然在其它實(shí)施方式中，一些或大多數(shù)顆粒使用標(biāo)準(zhǔn)包衣程序，例如那些在Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版(2000)中所述的，進(jìn)一步制劑后包衣。00312在其它實(shí)施方式中，式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物的固體劑量制劑以一層或多層成形(包衣)。舉例說(shuō)明，增塑劑通常是高沸點(diǎn)的固體或液體?？梢约尤牒线m的增塑劑，按包衣組合物的重量計(jì)(W/V)為約0.01%至約50%。增塑劑包括但不限于酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王?、三醋汀、聚丙二醇、聚乙二醇、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯和蓖麻油。00313在其它實(shí)施方式中，包括本文描述的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑的粉末，可以被配制為包括一種或多種藥物賦形劑和矯味劑的制劑。這些粉末可以如下制備例如通過(guò)混合該制劑和任選的藥物賦形劑以形成松散的混合組合物。另外的實(shí)施方式也包括懸浮劑和/或濕潤(rùn)劑。此松散混合物被均勻分為單位劑量包裝和多劑量包裝單位。00314仍然在其它的實(shí)施方式中，泡騰散劑也根據(jù)此公開(kāi)制備。泡騰鹽已經(jīng)用于在水中分散藥物以口服用藥。泡騰鹽是顆?；虼址勰?，在干混合物中包含藥物，通常由碳酸氫鈉、檸檬酸和/或酒石酸組成。當(dāng)本文描述的組合物的鹽加到水中，酸和堿反應(yīng)釋放二氧化碳?xì)怏w，因此導(dǎo)致“泡騰現(xiàn)象”。泡騰鹽的實(shí)例包括諸如以下的成分碳酸氫鈉或碳酸氫鈉和碳酸鈉、檸檬酸和/或酒石酸的混合物。任何導(dǎo)致釋放二氧化碳的酸堿組合，都能用于替換碳酸氫鈉和檸檬酸和酒石酸的組合，只要成分是適合藥物使用的，并得到PH值約6.0或6.0以上。00315在其它實(shí)施方式中，本文描述的包括式(A)化合物的制劑是固體分散劑。生產(chǎn)此固體分散劑的方法是本領(lǐng)域已知的并且包括但不限于例如美國(guó)專(zhuān)利第4343789、5340591、5456923、5700485、5723269號(hào)和美國(guó)公開(kāi)申請(qǐng)2004/0013734，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。仍然在是其它的實(shí)施方式中，本文描述的制劑是固溶體。物質(zhì)與活性藥物和其它賦形劑一起摻入固溶體，如此以至加熱混合物導(dǎo)致藥物溶出，并且得到的組合物然后被冷卻以提供固體混合物，其可以被進(jìn)一步制劑或直接裝入膠囊或壓成片劑。生產(chǎn)此固溶體的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于例如美國(guó)專(zhuān)利第4151273、5281420和6083518號(hào)，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。00316所述藥物固體口服劑型，包括本文描述的制劑，其包括式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，可以被進(jìn)一步配制以提供式(A)化合物的控釋。控釋是指，在根據(jù)所需的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)，從其摻入的藥物形式、釋放式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物?？刂漆尫诺奶卣靼ɡ绯掷m(xù)釋放、延長(zhǎng)釋放、脈沖釋放和緩慢釋放特征。對(duì)比立即釋放組合物，控制釋放組合物根據(jù)預(yù)先決定的特征、在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)、遞送藥物至受治療者。此釋放速率能在延長(zhǎng)的一段時(shí)間下、提供有效的藥物治療濃度，從而提供更長(zhǎng)的藥理效應(yīng)期間，同時(shí)，與常規(guī)的快速釋放劑型相比，使副作用最小化。此延長(zhǎng)的效應(yīng)期間提供許多內(nèi)在的益處，不能在相對(duì)短的、立即釋放制劑中獲得。00317在一些實(shí)施方式中，本文描述的固體劑型可以被制劑為腸溶衣緩釋口服劑型，g卩，作為在如此描述的藥用組合物的口服劑型，其利用腸溶衣影響釋放于胃腸道的小腸中。所述腸溶衣劑型可以被壓片或模制或擠出片劑/模子(包衣的或未包衣的)，包含活性成分和/或其它組合物組分的顆粒、粉末、小藥丸、珠或微粒，其是自身包衣的或未包衣的。所述腸溶衣口服劑型也可以是膠囊(包衣的或未包衣的)，包含固體載體或組合物的小藥丸、珠或顆粒，其是自身包衣的或未包衣的。00318本文使用的術(shù)語(yǔ)“緩釋”是指，在與一般預(yù)測(cè)的、不使用緩釋改變就能獲得的腸道位置相比、在更遠(yuǎn)端的位置釋放。在一些實(shí)施方式中，用于延遲釋放的方法是包衣。應(yīng)用足夠厚度的任何包衣、以至整個(gè)包衣不溶于PH低于約5的胃腸液，但是在pH約為5和以上時(shí)溶解?？梢云诖模憩F(xiàn)出依賴(lài)PH的溶解度特征的任意陰離子聚合物，可以作為腸溶衣用于本文描述的方法和組合物中，以達(dá)到遞送至胃腸道下部的目的。在一些實(shí)施方式中，本文描述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其它實(shí)施方式中，該聚合物及其相容的混合物，以及它們的一些性質(zhì)，包括但不限于00319紫膠，也稱(chēng)作純化的蟲(chóng)漆，是指從昆蟲(chóng)的樹(shù)脂分泌物中獲得的精制產(chǎn)品。此包衣材料溶解于PH>7的介質(zhì)；00320丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(首先是它們的在生物流體中的溶解度)可以基于取代的程度和類(lèi)型改變。合適的丙烯酸聚合物的實(shí)例，包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。丙烯酸樹(shù)脂系列E、L、S、RL、RS和NE(RohmPharma)能溶解在有機(jī)溶劑，水分散體或干粉是可以獲得的。丙烯酸樹(shù)脂系列RL、NE和RS在胃腸道內(nèi)是不溶解的，但是可以滲透，它們主要用于靶向結(jié)腸。丙烯酸樹(shù)脂系列E在胃內(nèi)溶解。丙烯酸樹(shù)脂系列L、L-30D和S是在胃內(nèi)不溶解而在腸內(nèi)才溶解；00321纖維素衍生物。合適的纖維素衍生物的實(shí)例是乙基纖維素；纖維素的部分醋酸酯與酞酐的反應(yīng)混合物?；谌〈某潭群皖?lèi)型，所述性能可以改變。醋酞纖維素(CAP)在pH>6下溶解。Aquateric(FMC)是水溶液體系并且是噴霧干燥的CAPpsuedolatex，其顆粒<1μm。Aquateric中的其它組分可以包括普流羅尼克、吐溫和乙酰化甘油單酯。其它合適的纖維素衍生物包括醋酸-1，2，4-苯三酸纖維素(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat，Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(EDPMCP)；琥珀酸羥丙基甲基纖維素(UPMCS)；以及醋酸-琥珀酸羥丙基甲基纖維素(例如AQ0AT(ShinEtsu))。所述性能可以基于取代的程度和類(lèi)型改變。舉例來(lái)說(shuō)，HPMCP,例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F級(jí)是適合的。該性能可以基于取代的程度和類(lèi)型改變。例如，合適的醋酸-琥珀酸羥丙基甲基纖維素的級(jí)別，包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH5.5下溶解；以及AS-HG(HF)，其在較高pH下溶解。這些聚合物以顆?；蚣?xì)粉末提供用于水分散體；00322聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5下溶解，并且其滲透到水蒸氣和胃液的要少得多。00323在一些實(shí)施方式中，所述包衣能，并且通常是，包含增塑劑和可能的其它包衣賦形劑如著色劑、滑石粉和/或硬脂酸鎂，這些是本領(lǐng)域所熟知的。合適的增塑劑包括枸櫞酸三乙酯(Citroflex2)、三醋汀(三醋酸甘油酯)、枸櫞酸乙酰基三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙?；视蛦熙ァ⒏视?、月旨肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。尤其是，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有10-25%(重量)的增塑劑、尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、枸櫞酸三乙酯和三醋汀。使用常規(guī)的包衣技術(shù)，如噴霧或鍋包衣，進(jìn)行包衣。所述包衣厚度，必須充分確保口服劑型完整地到達(dá)所需的腸道內(nèi)的局部釋藥位置。00324除了增塑劑之外，著色劑、防粘劑、表面活性劑、消泡劑、潤(rùn)滑劑(例如棕櫚蠟或PEG)可以加入到包衣材料中，以溶解或分散包衣材料，并且改善包衣性能和包衣后的產(chǎn)品；00325在其它實(shí)施方式中，本文描述的、包含式(A)化合物的制劑使用脈動(dòng)劑型遞送。脈動(dòng)劑型能在控制的滯后時(shí)間后或在特定位點(diǎn)、在預(yù)設(shè)的時(shí)間點(diǎn)，提供一個(gè)或多個(gè)立即釋放脈沖。脈動(dòng)劑型包括本文描述的制劑，其包括式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物、可以使用多種本領(lǐng)域已知的脈動(dòng)制劑給藥。例如，這些制劑包括但不限于那些在美國(guó)專(zhuān)利第5011692、5017381、5229135和5840329號(hào)中所描述的，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。其它適合用于此制劑的脈動(dòng)釋放劑型，包括但不限于例如美國(guó)專(zhuān)利第4871549、5260068、5260069、5508040、5567441和5837284號(hào)，通過(guò)引用將其全部明確地結(jié)合到本文中。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制釋放劑型是指，包括至少兩組顆粒的、脈動(dòng)釋放的固體口服劑型，(即，多顆粒)每一組包含本文描述的制劑。第一組顆粒在哺乳動(dòng)物攝取后提供基本直接劑量的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物。第一組顆粒可以是未包衣的或包括包衣和/或密封層。第二組顆粒包括包衣顆粒和一種或多種粘合劑，其中按式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物占所述制劑的總劑量的重量計(jì)，包衣顆粒包括約2%至約75%、約2.5%至約70%、或約40%至約70%的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物，并且與一種或多種粘合劑混合。該包衣材料包括足夠量的藥物可接受的成分，以在攝取后、且在第二劑藥物釋放之前、提供約2小時(shí)至約7小時(shí)的延遲。合適的包衣材料包括一種或多種差異降解的包衣材料，例如僅僅舉例說(shuō)明，PH敏感的包衣(腸溶衣)如丙烯酸樹(shù)脂(例如EudragitEP0、EudragitL30D_55、EudragitFS30D>EudragitL100-55>EudragitL100>EudragitS100>EudragitRD100>EudragitE100、EudragitL12.5、EudragitS12.5和EudragitNE30D,EudragitNE40D)，單獨(dú)或與纖維素衍生物例如乙基纖維素混合；或非腸溶衣，其具有各種厚度以提供包含式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑的差異釋放。00326許多其它類(lèi)型的控釋系統(tǒng)是那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且適合用于本文描述的制劑。這些遞送系統(tǒng)的實(shí)例包括例如聚合物基系統(tǒng)，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸內(nèi)酯；多孔基質(zhì)；脂質(zhì)的非聚合物基系統(tǒng)，包括留體類(lèi)，例如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝膠釋放系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；肽基系統(tǒng)；蠟包衣，生物可蝕性劑型，使用常規(guī)的粘合劑等的壓制片劑。參見(jiàn)例如Liberman等，PharmaceuticalDosageForms,H2片反，第1卷，第209-214頁(yè)(1990)；Singh等,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,第2版,第751-753頁(yè)(2002)；美國(guó)專(zhuān)利第4327725、4624848、4968509、5461140、5456923、5516527、5622721、5686105、5700410、5977175,6465014和6932983號(hào)，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。00327在一些實(shí)施方式中，提供藥物制劑，其包含本文描述的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的顆粒和至少一種分散劑或懸浮劑，用于口服給予受治療者。所述制劑可以是混懸劑的粉末和/或顆粒，一旦與水混合就獲得基本均勻的混懸液。00328用于口服給藥的液體制劑劑型可以是水混懸液，其選自包括但不限于藥物可接受的口服水分散體、乳劑、溶液劑、酏劑、凝膠劑和糖漿劑。參見(jiàn)例如Singh等，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,第2版，第754-757頁(yè)(2002)。除式(A)化合物的顆粒之外，所述液體劑型還可以包括諸如以下的添加劑(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)濕潤(rùn)劑；(d)至少一種防腐劑；(e)粘度增強(qiáng)劑；(f)至少一種甜味劑；和(g)至少一種矯味劑。在一些實(shí)施方式中，所述水分散體還可包括結(jié)晶抑制劑。00329本文描述的水混懸液和分散體能保持均勻狀態(tài)至少4小時(shí)，如TheUSPPharmacists'Pharmacopeia(2005年版本，第905章)中所述的。所述均勻性將通過(guò)與測(cè)定整個(gè)組合物的均勻性的取樣方法一樣測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方式中，水混懸液可以通過(guò)物理振搖持續(xù)不到1分鐘，被再混懸為均勻的混懸液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，水混懸液可以通過(guò)物理振搖持續(xù)不到45秒，被再混懸為均勻的混懸液。在再一個(gè)實(shí)施方式中，水混懸液可以通過(guò)物理振搖持續(xù)不到30秒，被再混懸為均勻的混懸液。在又一個(gè)實(shí)施方式中，不需要振搖以維持均勻的水分散體。00330用于水混懸液和分散體的崩解劑的實(shí)例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，預(yù)膠化淀粉如Nati0nall551或Amijel、或淀粉羥乙酸鈉如Promogel或Explotab；纖維素如木制品、甲基晶體纖維素，例如Avicel、AvicelPHlOUAvicelPH102、AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTia和Solka-Floc、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素或交聯(lián)纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)交聯(lián)羧甲纖維素；交聯(lián)淀粉如淀粉羥乙酸鈉’交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚維酮；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸鹽如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉；黏土如VeegumHV(硅酸鎂鋁)；樹(shù)膠如瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、卡拉雅膠、果膠或西黃蓍膠；淀粉羥乙酸鈉；膨潤(rùn)土；天然的海綿；表面活性劑；樹(shù)脂如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂；柑橘漿；十二烷基硫酸鈉；十二烷基硫酸鈉淀粉組合；等等。00331在一些實(shí)施方式中，適合用于本文描述的水混懸液和分散體的分散劑是本領(lǐng)域已知的，并且包括例如親水聚合物、電解質(zhì)、吐溫60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商業(yè)稱(chēng)作Plasdone)、以及碳水化合物基分散劑，例如羥丙基纖維素和羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMCK100,HPMCK4M、HPMCK15M和HPMCK100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸_硬脂酸羥丙基甲基纖維素、非晶體纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone，例如S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物與環(huán)氧乙烷和甲醛(也稱(chēng)作泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如普流羅尼克F68、F88和F108，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如Terronic908，也稱(chēng)作泊洛沙胺908，其是四官能團(tuán)嵌段共聚物，衍生自序貫添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺(BASFCorporation,Parsippany、NJ.))。在其它實(shí)施方式中，所述分散劑選自不包含以下一種試劑親水聚合物；電解質(zhì)；吐溫60或80；PEG;聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羥丙基纖維素和羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M和PharmacoatUSP2910(Shin-Etsu))；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基_纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸_硬脂酸羥丙基甲基-纖維素；非晶體纖維素；硅酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物與環(huán)氧乙烷和甲醛；泊洛沙姆(例如普流羅尼克F68、F88和F108，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如Tetronic908，也稱(chēng)作泊洛沙胺908)。00332適合用于本文描述的水混懸液和分散體的濕潤(rùn)劑是本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于十六醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售的吐溫，例如吐溫20和吐溫80(ICISpecialtyChemicals))和聚乙二醇(例如Carbowaxs3350和1450和Carbopol934(UnionCarbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯、司盤(pán)80、單月桂山梨坦、三乙醇胺油酸酯、吐溫80、聚氧乙烯單月桂山梨坦、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、三醋汀、維生素ETPGS、?；悄懰徕c、西甲硅油、磷脂酰膽堿等。00333用于本文描述的水混懸液或分散體的合適防腐劑包括例如山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸酯(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其鹽、其它對(duì)羥基苯甲酸酯，如對(duì)羥基苯甲酸丁酯，醇如乙醇或苯甲醇，酚化合物如苯酚或季銨化合物如苯扎氯銨。將本文使用的防腐劑摻入劑型中，其濃度足以抑制微生物的生長(zhǎng)。00334用于本文描述的水混懸液或分散體的合適粘度增強(qiáng)劑，包括但不限于甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PlasdOnS-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。粘度增強(qiáng)劑的濃度取決于所選擇的輔料和所需要的粘度。00335適合用于本文描述的水混懸液或分散體的甜味劑的實(shí)例包括例如阿拉伯膠糖漿、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、蘋(píng)果、阿司帕坦、香蕉、伐利亞奶油、漿果、黑加侖、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒、柑桔乳、棉花糖、可可、可樂(lè)、冰涼櫻桃、冰涼柑桔、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸、葡萄糖、桉樹(shù)、丁香酚、果糖、水果潘趣酒、姜、甘草次酸鹽、甘草(licorice)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸柚、檸檬乳、甘草酸單銨鹽、(MagnaSweet)、麥芽酚、甘露醇、槭樹(shù)、藥用蜀葵、薄荷醇、薄荷乳、混合的漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、歐薄荷、歐薄荷乳、Prosweet粉、覆盆子、根汁汽水、甜酒、糖精、黃樟油精、山梨醇、留蘭香、留蘭香乳、草莓、草莓乳、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、甘露醇、索馬甜、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士乳、塔蓋糖、紅橘、竹芋甜素、TuttiFrutti、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些矯味劑成分的任意組合，例如茴香_薄荷醇、櫻桃_茴香、肉桂-橙、櫻桃_肉桂、巧克力_薄荷、蜂蜜_檸檬、檸檬_酸柚、檸檬_薄荷、薄荷醇_桉樹(shù)、橙_乳、香草_薄荷及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述水成液分散體可以包含甜味劑或矯味劑，其濃度范圍是水分散體體積的約0.001%至約1.0%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述水成液分散體可以包含甜味劑或矯味劑，其濃度范圍是水分散體體積的約0.005%至約0.5%。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述水成液分散體可以包含甜味劑或矯味劑，其濃度范圍是水分散體體積的約0.01%至約1.0%o00336除以上列出的添加劑之外，所述液體制劑也可以包括本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑。乳化劑的實(shí)例是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、膽固醇、膽固醇酯、?；悄懰帷⒘字Ｄ憠A、油例如棉子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物，等寸。00337在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物制劑可以是自乳化遞藥系統(tǒng)(SEDDS)。乳劑是指一個(gè)不混溶的相在另一個(gè)中的分散體，通常是小滴的形式。通常，乳劑是使用劇烈的機(jī)械分散制造的。與乳劑或微乳劑相對(duì)照，SEDDS當(dāng)加至過(guò)量的水沒(méi)有任何外部機(jī)械分散或攪拌時(shí)自發(fā)形成乳劑。SEDDS的優(yōu)點(diǎn)是其僅需溫和混合就能在整個(gè)溶液中分散為小滴。另外，水或水相可以?xún)H在給藥之前加入，以確保不穩(wěn)定或疏水活性成分的穩(wěn)定性。因此，所述SEDDS提供有效的遞藥系統(tǒng)用于口服和非腸胃遞送疏水活性成分。SEDDS可以改善疏水活性成分的生物利用度。生產(chǎn)自乳化劑型的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于例如美國(guó)專(zhuān)利第5858401、6667048和6960563號(hào)，通過(guò)引用將其結(jié)合到本文中。00338可以理解，在用于本文描述的水分散體或水混懸液的上述添加劑之間存在重疊，由于給定的添加劑經(jīng)常被本領(lǐng)域的不同職業(yè)者不同分類(lèi)，或是通常用于任意的幾種不同功能。因此，上面列出的添加劑僅僅作為添加劑類(lèi)型的實(shí)例，并且不限制，其可以包括在本文描述的制劑中。根據(jù)所需的具體性質(zhì)，這些添加劑的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定。鼻內(nèi)制劑00339鼻內(nèi)制劑是本領(lǐng)域已知的，并且描述在例如美國(guó)專(zhuān)利第4476116、5116817和6391452號(hào)，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。使用苯甲醇或其它合適的防腐劑、碳氟化合物和/或其它本領(lǐng)域已知的增溶劑或分散劑，將包括式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑制備為鹽溶液，其中所述化合物根據(jù)這些和其它本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備。參見(jiàn)例如Ansel，H.C.等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第六版(1995)。優(yōu)選這些組合物和制劑使用合適的、無(wú)毒的、藥物可接受的成分制備。這些成分是技術(shù)人員已知的，用于制備鼻劑型，并且這些中的一些可以在REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY，第21版，2005-本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)中發(fā)現(xiàn)。選擇合適的載體主要取決于所需的鼻劑型的確切性質(zhì)，例如溶液劑、混懸劑、軟膏劑或凝膠劑。除活性成分之外，鼻劑型通常包含大量水。也可以存在較少量的其它成分，如PH調(diào)節(jié)劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、表面活性劑、膠凝劑或緩沖劑和其它穩(wěn)定劑和增溶劑。所述鼻劑型將是與鼻分泌物等滲的。00340對(duì)于吸入給藥，本文描述的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物可以是氣溶膠、霧或粉末形式。本文描述的藥用組合物，方便地從加壓包裝或噴霧器中、與合適的拋射劑、以氣霧劑形式噴霧，所述拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。此加壓的氣霧劑的劑量單位可以通過(guò)遞送一定量的閥決定。膠囊和藥筒，例如，僅僅舉例說(shuō)明，用于吸入器或吹入器的明膠可以被制成包含粉末與本文描述的化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。口腔制劑00341口腔制劑包括式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物，可以使用本領(lǐng)域已知的各種制劑給予。例如，這些制劑包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利第4229447、4596795,4755386和5739136號(hào)，所述各文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。另外，本文描述的口腔劑型還可包括生物蝕解的(水解的)聚合物載體，其也用于粘附劑型于口腔粘膜。所述口腔劑型被精制，以在預(yù)定的時(shí)間期間逐漸侵蝕，其中，實(shí)質(zhì)上始終提供遞送式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物。令本領(lǐng)域技術(shù)人員贊賞的是，口腔遞藥可以避免口服藥物給藥所遇到的不利情況，例如緩慢吸收、由于胃腸道存在的體液和/或肝臟內(nèi)首過(guò)失活的活性藥物的降解。關(guān)于生物蝕解的(水解的)聚合物載體，令人贊賞的是事實(shí)上可以使用任意的這些載體，只要所需藥物釋放特征不被削弱，并且所述載體與式(A)、式(B)、式(C)或式⑶中任一個(gè)的化合物、以及任何其它存在于口腔劑量單元中的組分相容。通常，所述聚合物載體包含親水的(水溶解的和水可溶脹的)聚合物其粘附于口腔粘膜的濕表面。本文有用的聚合物載體的實(shí)例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如那些稱(chēng)作“卡波姆”(Carbopol，可以從B.F.Goodrich獲得，是一個(gè)此聚合物)。也可以在本文描述的口腔劑型中摻入其它組分，包括但不限于崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等。對(duì)于口腔或舌下給藥，該組合物可以是以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠劑形式。經(jīng)皮制劑00342本文描述的經(jīng)皮制劑可以使用本領(lǐng)域已經(jīng)描述的各種裝置給予。例如，這些裝置包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利第3598122、3598123、3710795、3731683、3742951、3814097、3921636,3972995,3993072,3993073,3996934,4031894,4060084,4069307,4077407,4201211,4230105,4292299,4292303,5336168,5665378,5837280,5869090,6923983,6929801和6946144號(hào)，通過(guò)引用將其每一個(gè)的全部明確結(jié)合到本文中。00343本文描述的經(jīng)皮劑型可以摻入本領(lǐng)域常規(guī)的某些藥物可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文描述的經(jīng)皮制劑包括至少三種組分(1)式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑；(2)滲透增強(qiáng)劑；和(3)水性輔劑。另外，經(jīng)皮的制劑可以包括另外的組分，例如但不限于膠凝、乳膏基質(zhì)和軟膏基質(zhì)，等等。在一些實(shí)施方式中，所述經(jīng)皮制劑還可包括織造或非織造襯料，以增強(qiáng)吸收，防止經(jīng)皮制劑從皮膚移除。在其它實(shí)施方式中，本文描述的經(jīng)皮制劑能維持飽和的或過(guò)飽和狀態(tài)，以促進(jìn)擴(kuò)散到皮膚中。00344適合用于本文描述的化合物的經(jīng)皮給藥的制劑，可以使用經(jīng)皮遞藥裝置和經(jīng)皮遞藥貼劑，并且可以是親脂乳劑或緩沖水溶液劑，溶解和/或分散在聚合物或膠粘劑中。此貼劑可以用于構(gòu)建連續(xù)的、脈動(dòng)的或按所需遞送藥物。再者，本文描述的化合物的經(jīng)皮遞藥可以通過(guò)離子電滲貼劑等方法完成。另外，經(jīng)皮貼劑能提供式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的控制遞送。吸收速率可以減緩，通過(guò)使用控速膜或?qū)⒒衔锶谌刖酆衔锘|(zhì)或凝膠中。相反，吸收增強(qiáng)劑可以用于增加吸收。吸收增強(qiáng)劑或載體可以包括可吸收的藥物可接受的溶劑，以幫助穿透皮膚。例如，繃帶形式的經(jīng)皮裝置，其包含襯墊膜；包含化合物和任選的載體的貯庫(kù)；任選的控速屏障，其在延長(zhǎng)的期間內(nèi)、按照控制的和預(yù)定的速率將化合物遞送至宿主皮膚；以及將裝置固定在皮膚上的方法。注射制劑00345包括式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物的制劑，適合肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射，可以包括生理可接受的無(wú)菌水或非水的溶液劑、分散體、混懸劑或乳劑、和無(wú)菌粉針劑，所述無(wú)菌粉針劑用于重新配制無(wú)菌注射溶液劑或分散體。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫(cremophor)等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如通過(guò)使用包衣如卵磷脂；分散體時(shí)，通過(guò)維持所需的顆粒大??；和通過(guò)使用表面活性劑。適合用于皮下注射的制劑也可以包含添加劑如防腐劑、潤(rùn)濕齊IJ、乳化劑和分散劑。可以通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑確保防止微生物生長(zhǎng)，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸，等等。也可以根據(jù)需要，包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。延長(zhǎng)可注射藥物形式的吸收可以通過(guò)使用延遲吸收劑帶來(lái)，例如單硬脂酸鋁和明膠。00346對(duì)于靜脈內(nèi)注射，本文描述的化合物可以是水溶液制劑，優(yōu)選在生理相容的緩沖液，如Hank氏溶液、Ringer氏液或生理鹽水緩沖液中。對(duì)于經(jīng)黏膜給藥，在該制劑中使用適合用于所要穿透的屏障的滲透劑。此滲透劑是本領(lǐng)域普遍已知的。對(duì)于其它非腸胃注射劑，合適的制劑可以包括水溶液劑或非水溶液劑，優(yōu)選的是使用生理相容的緩沖劑或賦形劑。這些賦形劑是本領(lǐng)域普遍已知的。00347腸胃外注射劑可以包含的單次快速靜脈內(nèi)注射或連續(xù)輸液。用于注射的制劑可以是單位劑型，例如安培瓶或多劑容器、并加入防腐劑。本文描述的藥用組合物可以是適合腸胃外注射的形式，如在油性或水性溶媒中的無(wú)菌混懸劑、溶液劑或乳劑，并可以包含配方劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于腸胃外給藥的藥物制劑，包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混懸劑可以被制備為適當(dāng)?shù)淖⑸溆糜托曰鞈覄?。合適的親脂溶劑或溶媒，包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。注射用水混懸液可以包含增加混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸劑也可以包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度以制備高濃度溶液的穩(wěn)定劑。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前與合適溶媒重配，例如無(wú)菌無(wú)熱源水。其它制劑00348在某些實(shí)施方式中，可以使用藥物化合物的遞藥系統(tǒng)，例如脂質(zhì)體和乳齊U。在某些實(shí)施方式中，本文提供的組合物也可以包括粘膜粘著劑聚合物，選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(異丁烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉和葡聚糖。00349在一些實(shí)施方式中，本文描述的化合物可以局部給予，并且可以配制為多種局部可給予組合物，例如溶液劑、混懸劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、藥棒、香膏、乳膏劑或軟膏齊U。這些藥物化合物能包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。00350本文描述的化合物也可以被配制為直腸組合物，如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凍膠狀栓劑或滯留型灌腸劑，其包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其它甘油酯，以及合成的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在組合物的栓劑形式中，低熔點(diǎn)蠟，例如但不限于脂肪酸甘油酯混合物、任選的組合可可脂是先融化的。給藥方法和治療方案的實(shí)例00351本文描述的化合物可以用于制備抑制Btk或其同源物或用于治療至少部分從抑制Btk或其同源物中獲益的疾病或病癥的藥物。另外，用于治療需要這些治療的受治療者中的任何本文描述的疾病或病癥的方法，包括給予藥用組合物，其包含本文描述的至少一種式(Α)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的化合物或其藥物可接受的鹽、藥物可接受的N-氧化物、藥物活性代謝物、藥物可接受的前體藥物或藥物可接受的溶劑化物，以治療有效量給予所述受治療者。00352可以給予包含本文描述的化合物的組合物，以進(jìn)行預(yù)防性和/或治療性治療。在治療應(yīng)用中，將所述組合物給予已患有疾病或病癥的患者，以足夠治愈或者至少部分阻止疾病或病癥的癥狀。對(duì)此應(yīng)用的有效量將取決于疾病或病癥的嚴(yán)重程度和病程、之前的治療、患者的健康狀態(tài)、體重和對(duì)藥物的反應(yīng)、以及主治醫(yī)生的判斷。眾所周知，通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)(包括但不限于逐步增大劑量臨床試驗(yàn))來(lái)確定此治療有效量被認(rèn)為是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。00353在預(yù)防應(yīng)用中，將包含本文描述的化合物的組合物給予易感的或在特定疾病、病癥或障礙危險(xiǎn)下的患者。此量被限定為“預(yù)防有效量或劑量”。本應(yīng)用中，精確的量也取決于患者的健康狀態(tài)、體重等。眾所周知，通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)(包括但不限于逐步增大劑量臨床試驗(yàn))來(lái)確定此預(yù)防有效量被認(rèn)為是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。當(dāng)用在患者身上時(shí)，用于此應(yīng)用的有效量將取決于疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度和病程、之前的治療、患者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)、以及主治醫(yī)生的判斷。00354在患者的狀況不改善的情況下，基于醫(yī)生的考慮，化合物可以長(zhǎng)期給予，也就是說(shuō)，延長(zhǎng)期間，包括在患者生命的整個(gè)期間內(nèi)，以改善或控制或限制患者的疾病或病癥的癥狀。00355在患者的狀況不改善的情況下，基于醫(yī)生的考慮，化合物可以連續(xù)給予；或者，所給予的藥物的劑量可以被暫時(shí)減少或或暫停一段時(shí)間(即，“停藥期”)。停藥期的長(zhǎng)短能介于2天和1年之間，包括僅僅舉例說(shuō)明，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在停藥期間，劑量減少可以是10%-100%，僅僅舉例說(shuō)明，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。00356一旦患者的病癥發(fā)生改善，如果需要，給予維持劑量。隨后，劑量或給藥頻率或它們二者，根據(jù)癥狀的不同可以被減少至可保持疾病、障礙或病癥改善的程度。不過(guò)，患者能需要長(zhǎng)期的、周期性的治療，這基于任何復(fù)發(fā)的癥狀。00357對(duì)應(yīng)于此量的給定藥物的量的改變?nèi)Q于諸多因素，如具體化合物、疾病或病癥和其嚴(yán)重性、需要治療的受治療者或宿主的獨(dú)特性(例如體重)，但是，盡管如此，能根據(jù)特定的周?chē)闆r，包括例如已用過(guò)的具體藥物、給藥途徑、治療的病癥、以及治療的受治療者或宿主，用本領(lǐng)域已知的方法常規(guī)決定。不過(guò)，通常，對(duì)于成人治療使用的劑量，典型地在0.02-5000mg/天、或約l_1500mg/天的范圍。該所需計(jì)量可以方便地被表現(xiàn)為一劑、或同時(shí)給藥的(或在短時(shí)間內(nèi))或在適當(dāng)?shù)拈g隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。00358本文描述的藥用組合物可以是適合的一次給藥的精確劑量的單位劑型。在單位劑型中，該制劑被分為單位劑量，包含適量的一種或多種化合物。單位劑量可以是包含分離的制劑的量的包裝形式。非限制性實(shí)例是包裝在小瓶或安培瓶中的片劑或膠囊劑和粉劑。水混懸劑組合物可以是單劑包裝的不可再封閉容器?；蛘?，可以使用多劑可再封閉容器，其典型地在組合物中包括防腐劑。僅僅舉例說(shuō)明，用于非腸胃注射的制劑可以是單位劑型，包括但不僅僅限于安培瓶或多劑量容器，其中加有防腐劑。00359前述范圍僅僅是建議性，如關(guān)于個(gè)體的治療方案的變量的數(shù)是大的，并且很大偏離這些推薦的數(shù)值時(shí)尋常的。這些劑量可以被改變，這取決于許多變量，包括但不限于所使用化合物的活性、待治療的疾病或病癥、給藥方式、個(gè)體受治療者的需要、待治療疾病或病癥的嚴(yán)重性、以及主治醫(yī)師的判斷。00360此治療方案的毒性和治療功效，可以由細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)藥物操作確定，包括但不限于LD5CI(總數(shù)的50%致死劑量)和ED5CI(總數(shù)的50%治療有效劑量)的測(cè)定。介于有毒和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，并且其可以被表示為是LD5tl和ED5tl的比。表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。該數(shù)據(jù)可以用于人類(lèi)的制劑范圍的劑量、從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究獲得。這些化合物的劑量，優(yōu)選的濃度范圍，在ED5tl與最小有毒量之間。所述劑量可以在此范圍內(nèi)改變，取決于使用的劑型和所采用的給藥途徑。聯(lián)合療法00361本文描述的不可逆Btk抑制劑組合物，也可以與其它熟知的治療試劑聯(lián)合使用，它們的治療值被選擇用于要治療的病癥。通常，本文描述的組合物和，在使用聯(lián)合療法的實(shí)施方式中，其它藥物不必在同一藥用組合物中給藥，并且，可以由于不同的物理和化學(xué)特性通過(guò)不同的途徑給藥。確定給藥方式和給藥適當(dāng)性是臨床醫(yī)師熟知的，可能是相同的藥用組合物。給藥的初期可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的建立的方案制定，然后，基于觀察到的效果、劑量、給藥形式和次數(shù)，臨床醫(yī)師可以進(jìn)行修改。00362在某些情況下，可以適合聯(lián)合給予至少一種本文描述的不可逆Btk抑制劑化合物與其它治療藥。僅僅舉例說(shuō)明，在接受一個(gè)本文描述的不可逆Btk抑制劑化合物的基礎(chǔ)上，如果患者經(jīng)受一個(gè)副作用是惡心，則可以在與最初治療藥聯(lián)用時(shí)適當(dāng)?shù)亟o予抗惡心藥?；蛘?，僅僅舉例說(shuō)明，一種本文描述的化合物的治療效果可以通過(guò)給予輔藥增強(qiáng)(即，輔藥本身的治療益處可能很小，但是，在與其它治療藥聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)患者的總體治療益處被增強(qiáng)了)。或者，僅僅舉例說(shuō)明，患者經(jīng)受的益處可以增加，即通過(guò)給予本文描述的化合物的一種與其它治療藥(其也包括治療方案)也具有治療益處。在任何情況下，無(wú)論被治療的疾病、障礙或病癥，患者經(jīng)受的總體益處可以是兩種治療藥簡(jiǎn)單的累加，或者患者可以經(jīng)歷協(xié)同效果。00363特定選擇使用的化合物將取決于主治醫(yī)師的診斷和他們對(duì)患者的狀況判斷和適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。所述化合物可以被同時(shí)給予(例如同時(shí)的、基本同時(shí)的或在相同治療方案中)或連續(xù)的，取決于疾病、障礙或病癥的性質(zhì)、患者的病癥和使用的化合物的實(shí)際選擇。確定在治療計(jì)劃期間、給藥的順序和重復(fù)給藥每一個(gè)治療藥的次數(shù)，在對(duì)治療的疾病和患者的狀況的評(píng)估之后，是醫(yī)師已知的。00364本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，當(dāng)藥物用在治療組合中時(shí)，治療有效劑量可以改變。實(shí)驗(yàn)測(cè)定用在聯(lián)合治療方案上的、藥物和其它藥藥的治療有效劑量的方法在文獻(xiàn)中描述。例如，使用節(jié)律化劑量，即，提供更頻繁和低劑量以使降低毒副作用，被廣泛描述在文獻(xiàn)中。聯(lián)合治療還包括周期治療，其在不同時(shí)間開(kāi)始和停止以幫助患者的臨床管理。00365對(duì)于本文描述的聯(lián)合治療，聯(lián)合給予化合物的劑量當(dāng)然會(huì)取決于所使用的聯(lián)合藥物的類(lèi)型、具體使用的藥物、被治療的疾病或病癥等因素而改變。另外，當(dāng)與一個(gè)或多個(gè)生物活性藥物聯(lián)合給予時(shí)，本文提供的化合物可以與生物活性藥物同時(shí)或依次給予。如果是依次給予，主治醫(yī)師將決定組合中蛋白質(zhì)與生物活性藥物的合適的給藥順序。00366在任意情況下，多治療藥(本文描述的化合物的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的一個(gè))可以用任意順序或甚至同時(shí)給予。如果同時(shí)發(fā)生，復(fù)合治療藥可以以單一、統(tǒng)一的形式或復(fù)合形式提供(僅僅舉例說(shuō)明，單一丸劑或兩個(gè)獨(dú)立的丸劑)。治療藥的一個(gè)可以作為多劑量給予或者都可以作為多劑量給予。如果不是同時(shí)，多劑量之間的時(shí)限可以在多于0周至小于四周之間改變。另外，聯(lián)合用藥方法、組合物和制劑不僅僅限制為使用兩種藥物；多個(gè)治療組合的使用也是可以想象的。00367可以理解的是，劑量方案對(duì)治療、預(yù)防或改善可以看到減輕狀況，可以根據(jù)多種因素改變。這些因素包括，受治療者經(jīng)受的病癥，以及年齡、體重、性別、飲食和受治療者的醫(yī)學(xué)病癥。因此，實(shí)際使用的劑量方案能很大改變，因此可以偏離本文公開(kāi)的劑量方案。00368構(gòu)成本文描述的聯(lián)合療法的藥物，可以是組合劑型或分開(kāi)的劑型，用于基本同時(shí)給予。構(gòu)成聯(lián)合療法的藥物也可以依次給予，以通過(guò)稱(chēng)作兩步給藥的聯(lián)合療法給予治療化合物。所述兩步給藥的聯(lián)合療法也稱(chēng)作順序給予活性藥物或間隔給予分開(kāi)的活性藥物。多個(gè)給藥步驟之間的期間可以是在幾分鐘至幾小時(shí)的范圍內(nèi)，取決于每種藥物的性質(zhì)，例如功效、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和藥物動(dòng)力學(xué)特征。靶分子濃度的生理節(jié)奏變化也可以決定最佳劑量間隔。00369另外，本文描述的化合物也可以與可以給患者提供另外的或協(xié)同的益處的手術(shù)聯(lián)合使用。僅僅舉例說(shuō)明，本文描述的方法中，患者期待發(fā)現(xiàn)治療性和/或預(yù)防性的益處，其中本文公開(kāi)的化合物的藥用組合物和/或與其它療法的組合、與基因測(cè)定結(jié)合，以決定個(gè)體是否是突變基因的攜帶者，已知突變基因與某些疾病或病癥相關(guān)。00370本文描述的化合物和聯(lián)合治療可以在疾病或病癥發(fā)生之前、之中或之后給予，并且包含化合物的組合物的給予時(shí)間能改變。因此，例如該化合物可以用作預(yù)防性的，并且可以被連續(xù)給予有發(fā)展傾向的病癥或疾病的受治療者，以預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生。該化合物和組合物可以在癥狀期間或在癥狀開(kāi)始后盡可能快地給予受治療者。給予化合物可以在癥狀開(kāi)始后的第一個(gè)48小時(shí)內(nèi)、癥狀開(kāi)始后的第一個(gè)6小時(shí)內(nèi)或癥狀開(kāi)始后的第一個(gè)3小時(shí)內(nèi)。初始給藥可以經(jīng)過(guò)任意實(shí)際途徑，例如靜脈內(nèi)滴注、靜脈內(nèi)推注，輸液5分鐘至約5小時(shí)，給予丸劑、膠囊劑、經(jīng)皮貼劑、口腔遞藥等或其組合。一旦疾病或病癥被檢測(cè)到或懷疑，化合物應(yīng)該盡可能快地給予，并且需要一段時(shí)間治療疾病，例如約1個(gè)月至約3個(gè)月。治療的長(zhǎng)度對(duì)每一個(gè)受治療者可以改變，并且其長(zhǎng)度可以使用已知的標(biāo)準(zhǔn)決定。例如，該化合物或包含該化合物的制劑可以給予至少2周、約1個(gè)月至約5年、或約1個(gè)月至約3年。示例性的用于與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)用的治療藥00371當(dāng)受治療者經(jīng)受或處于自身免疫性疾病、炎性疾病或變態(tài)反應(yīng)疾病的危險(xiǎn)時(shí)，不可逆Btk抑制劑化合物可以與一個(gè)或多個(gè)以下治療藥任意組合使用免疫抑制劑(例如他克莫司、環(huán)孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、巰嘌呤、麥考酚酯或FTY720)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)(例如潑尼松、醋酸可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、氫羥強(qiáng)的松龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質(zhì)酮、醛固酮)、非甾體抗炎藥(例如水楊酸鹽、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸、昔康類(lèi)、考昔類(lèi)或硫酰替苯胺)、環(huán)氧化酶-2-特異性抑制劑(例如伐地考昔、塞來(lái)考昔或羅非考昔)、來(lái)氟米特、金硫代葡萄糖、金硫代蘋(píng)果酸、奧羅力士、柳氮磺吡啶、羥氯喹、米諾環(huán)素、TNF-α結(jié)合蛋白(例如英夫利昔單抗、依那西普或阿達(dá)木單抗)、阿巴西普、阿那白滯素、干擾素、干擾素-Y、白細(xì)胞介素_2、變態(tài)反應(yīng)疫苗、抗組胺藥、抗白三烯藥、β-激動(dòng)劑、茶堿或抗膽堿能類(lèi)藥。00372當(dāng)受治療者經(jīng)受或處于B細(xì)胞增生性疾病(例如血漿細(xì)胞骨髓瘤)危險(xiǎn)時(shí)，可以用不可逆Btk抑制劑化合物與一種或多種其它抗癌藥的任意組合治療。在一些實(shí)施方式中，一種或多種抗癌藥是促細(xì)胞凋亡劑。抗癌藥的實(shí)例包括但不限于以下任意一個(gè)棉酚、genasense、聚苯酚E、Chlorofusin、全反式維甲酸(ATRA)、苔蘚抑素(bryostatin)、月中瘤壞死因子相關(guān)調(diào)亡誘導(dǎo)配體(tumornecrosisfactoryrelatedapoptosis-inducingligand，TRAIL)、5-氮雜-2'-脫氧胞苷酸、全反式維甲酸、多柔比星(doxorubicin)、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(Gleevec)、格爾德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)、黃酮吡多(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗、群司珠單抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352、TaX0lTM、也是指“紫杉醇”，其是熟知的抗癌藥物，其通過(guò)增強(qiáng)和穩(wěn)定微管形成起作用，以及Taxol的類(lèi)似物，例如Taxotere。具有基本的紫杉烷骨架作為共同結(jié)構(gòu)特征的化合物，由于穩(wěn)定化的微管，也表現(xiàn)出具有將細(xì)胞阻止在G2-M期的能力，并且與本文描述的化合物組合用于治療癌癥。00373用于與不可逆Btk抑制劑化合物組合的抗癌藥的進(jìn)一步的實(shí)例包括促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；和抗體(例如美羅華(rituxan))。00374可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)用的其它抗癌藥物包括阿霉素、更生霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春堿、順鉬、阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來(lái)新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；門(mén)冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來(lái)新；硫酸博來(lái)霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉬；卡莫司?。畸}酸卡柔比星；卡折來(lái)新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右?jiàn)W馬鉬；地扎呱寧；甲磺酸地扎呱寧；地吖醌；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸曲他雄酮；達(dá)佐霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥(niǎo)氨酸；依沙蘆星；恩洛鉬；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II或rIL2)、干擾素α-2a;干擾素a-2b;干擾素α_nl；干擾素α-η3;干擾素β-la;干擾素Y_lb；異丙鉬；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來(lái)曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達(dá)唑；諾拉霉素；奧馬鉬；奧昔舒侖；培門(mén)冬酶；培利霉素；奈莫司??；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；紫菜霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴胼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋啉；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；順螺鉬；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉索；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔??；睪內(nèi)酯；硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；醋酸曲托龍、醋酸7-甲諾酮；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；代普肽；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸長(zhǎng)春西醇；長(zhǎng)春瑞濱；硫酸長(zhǎng)春羅定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼鉬；凈司他?。畸}酸佐柔比星。00375可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)用的其它抗癌藥物包括20_表_1，25-二羥維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；酰基富烯；腺環(huán)戊醇；阿多來(lái)新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；磺胺異噁唑；阿米斯??；氨基-Y-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗衰老形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素藥、前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯佐利定；苯甲酰星孢菌素；β_內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycinB；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；二枸櫞酸環(huán)己噻草酯A；比折來(lái)新；breflate；溴匹立明；布多替鈦；丁胱亞磺酰亞胺；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹(shù)堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；甲酰胺-氨基_三唑；羧基酰氨基三唑；CaRestM3；CARN700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來(lái)新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；二氫卟酚；氯喹喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類(lèi)似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；考布他汀A4；考布他汀類(lèi)似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；念珠藻環(huán)肽8；念珠藻環(huán)肽A衍生物；庫(kù)拉素A；環(huán)戊烷并蒽醌；cycloplatan^cypemycin;阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉；細(xì)胞溶解因子；細(xì)胞抑素；達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3,4-二羥筌苯并氧肟酸(didox)；二乙基降精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二環(huán)絲氨酸；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥(niǎo)氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類(lèi)似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡多(flavopiridol)；氟罩斯??；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸fIuorodaunorunicin；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司??；釓替沙林(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱苷肽抑制劑；庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)；調(diào)蛋白；六甲撐二乙酰胺；金絲桃蒽酮；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫德；免疫刺激肽；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘多柔比星；依波米醇，4-；伊羅普拉；伊索格拉定；isobengazole；異高軟海綿B；伊他司瓊；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalideF)；層狀素N三醋酸酯；蘭瑞肽；Ieinamycin；來(lái)格司亭；硫酸香茹多糖；1印tolstatin；來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性聚胺類(lèi)似物；親脂二糖肽；親脂鉬化合物；lissoclinamide7；洛鉬；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。涣_唑立賓；勒托替康；得克薩菲啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；制甘糖霉素A；馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯(cuò)配雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類(lèi)似物；米托萘；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體；人絨促性素；單磷?；|(zhì)(monophosphoryllipicOA+分枝桿菌(myobacterium)細(xì)胞壁sk；莫呱達(dá)醇；多藥抗性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制劑1的療法；芥子莫司汀抗癌藥；mycaperoxideB；分枝桿菌(mycobacterial)細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代苯酰胺類(lèi)；納法瑞林；那瑞替噴；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉬；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamycin；—氧化氮調(diào)節(jié)劑；一氧化二氮抗氧化劑；卡莫司?。?6-芐鳥(niǎo)嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；奧坦西隆；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉬；奧沙特?。粖W沙利鉬(oxaliplatin)；oxaunomycin；palauamine；palinitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普??；天門(mén)冬酰胺酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁；pentrozole;全氟溴烷(潘氟隆)；培磷酰胺；紫蘇子醇(perillylalcohol)；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血性鏈球菌制劑；鹽酸毛果云香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纖溶酶原活化劑抑制劑；鉬絡(luò)合物；鉬化合物；鉬三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素(porfiiomycin)；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；microalgal；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚環(huán)氧乙烷綴合物；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎因子拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；轉(zhuǎn)移酶去甲甲酯；錸Re186依替膦酸；利索新；核酶；RII維胺酯；洛太米特；rohitukine；胞壁?；?；羅喹美克；rubiginoneBl；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytolA；沙芬戈；Sdi1模擬物；司莫司??；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白質(zhì)；sizofiran；索布佐生；硼卡鈉；鈉苯基acetate；solverol；生長(zhǎng)介素連接蛋白質(zhì)；索納明；膦門(mén)冬酸；spicamycinD；螺莫司??；splenopentin；海綿抑制素1；角鯊胺；莖細(xì)胞抑制劑；莖細(xì)胞分割抑制劑；stipiamide；基質(zhì)降解酶抑制劑；sulfinosine；高活性腸道血管活性肽拮抗劑；suradista；蘇拉滅；苦馬豆堿；合成葡萄糖胺聚糖；他莫司??；tamoxifenmethiodide；牛碘莫司?。凰袅_??；tecogalansodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；替莫泊芬；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine、硫酯環(huán)肽；血小板生成素；血小板生成素模擬肽；胸腺法新；胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺素；錫本紫紅素乙酯；替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯；topsentin；托瑞米芬；全能莖細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)譯抑制劑；維甲酸；三乙?；蚝塑?；曲西立濱；三甲曲沙；托吡西??；托吡西??；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖器的竇道衍生生長(zhǎng)抑制劑因子(urogenitalsinus-derivedgrowthinhibitoryfactor)；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；假性天花B；矢量系統(tǒng)；紅細(xì)胞紅細(xì)胞；維拉雷瑣；藜蘆明；黃雀；維替泊芬；長(zhǎng)春瑞濱；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特??；折尼拉汀；亞芐維C；和凈司他丁斯酯。00376可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)合使用的其它抗癌藥包括烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物或激素類(lèi)藥，例如氮芥(例如甲基-雙(β_氯乙基)胺、環(huán)磷酰胺、甲基-雙(β-氯乙基)胺等)、磺酸烷基酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡氮芥、環(huán)己亞硝脲等)或三氮烯(氨烯咪胺等)?？勾x藥的實(shí)例包括但不限于葉酸類(lèi)似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶類(lèi)似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類(lèi)似物(例如巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁)。00377用于與不可逆Btk抑制劑化合物組合的天然的產(chǎn)品的實(shí)例，包括但不限于長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿)、依托泊苷類(lèi)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔紅霉素、多柔比星、博來(lái)霉素)、酶(例如L-門(mén)冬酰胺酶)或生物效應(yīng)改性劑(例如干擾素-α)°00378可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)用的烷化劑的實(shí)例包括但不限于氮芥(例如甲基-雙(β_氯乙基)胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、氮丙啶和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、磺酸烷基酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、司莫司汀、鏈唑霉素等)或三氮烯(氨烯咪胺等)?？勾x藥的實(shí)例包括但不僅限于葉酸類(lèi)似物(例如氨烯咪胺)或嘧啶類(lèi)似物(例如氟尿嘧啶、脫氧核苷氟尿嘧啶、阿糖胞苷)、嘌呤類(lèi)似物(例如巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁)。00379可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)用的激素和拮抗劑的實(shí)例包括但不限于腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)(例如去氫可的松)、妊娠素(例如己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮酸酯)、雌激素(例如己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素藥(例如三苯氧胺)、雄激素(例如丙酸睪丸酮、氟氫甲睪酮)、抗雄激素藥(例如氟他米特)、促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(例如亮丙瑞林)。其它可以用于本文描述的方法和組合物、以治療或預(yù)防癌癥的藥物，包括的鉬配位絡(luò)合物(例如順鉬、甲哌卡因)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羥基脲)、甲基胼衍生物(例如丙卡巴胼)、腎上腺皮質(zhì)抑制劑(例如米托坦、氨魯米特)。00380抗癌藥物-所述抗癌藥物由于穩(wěn)定化的微管而將細(xì)胞阻止在G2-M期起作用并且可以與不可逆Btk抑制劑化合物聯(lián)合使用-的實(shí)例，包括但不限于以下已上市的藥物和正在開(kāi)發(fā)的藥物厄布洛唑(也稱(chēng)作R-55104)、多拉司他汀10(也稱(chēng)作DLS-10和NSC-376128)、羥乙磺酸米伏布林(Mivobulinisethionate)(也稱(chēng)作CI-980)、長(zhǎng)春新堿(Vincristine)、NSC_639829、淅皮海綿內(nèi)酯(Discodermolide)(也稱(chēng)作NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott,也稱(chēng)作E—7010)、Altorhyrtins(如AltorhyrtinA禾口AltorhyrtinC)、海綿抑制素類(lèi)(Spongistatins)(如海綿抑制素1(Spongistatin1)、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8和海綿抑制素9)、鹽酸西馬多丁(也稱(chēng)作LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也稱(chēng)作脫氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也是指K0S-862、dEpoB和脫氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮雜-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也稱(chēng)作BMS-310705)、21_羥基埃博霉素D(也稱(chēng)作脫氧埃博霉素F和dEpoF),26-氟埃博霉素)、AuristatinPE(也稱(chēng)作NSC-654663)、Soblidotin(也稱(chēng)作TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia,也稱(chēng)作LS-4577)、LS-4578(Pharmacia,也稱(chēng)作LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis),硫酸長(zhǎng)春新堿、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa,也稱(chēng)作WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS—198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademyofSciences)、BSF-223651(BASF，也稱(chēng)作ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/KyowaHakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、隱藻紅素52(Cryptophycin52)(也稱(chēng)作LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto,也稱(chēng)作AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto,也稱(chēng)作AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、Centaureidin(也稱(chēng)作NSC-106969)、T-138067(Tularik，也稱(chēng)作T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-I(ParkerHughesInstitute,也稱(chēng)作DDE-261禾口WHI-261)、H10(KansasStateUniversity)>H16(KansasStateUniversity)>0ncocidinAl(也稱(chēng)作BTO-956和DIME)、DDE-313(ParkerHughesInstitute),FijianolideB、Laulimalide、SPA-2(ParkerHugheslnstitute)、SPA-1(ParkerHughesInstitute,也禾爾作SPIKET-P),3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine,也稱(chēng)作MF-569)、Narcosine(iii禾爾乍NSC-5366)>Nascapine>D-24851(AstaMedica)>A-105972(Abbott)>哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine,也禾爾作MF-191)、TMPN(ArizoraStateUniversity)>Vanadoceneacetylacetonate、T-138026(Tularik),Monsatrol,Inanocine(也稱(chēng)作NSC-698666),3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik,也稱(chēng)作T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾槽素(Eleutherobins)(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin>lsoeleutherobinA禾口Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B(HalichondrinB)、D-64131(AstaMedica)、D-68144(AstaMedica)、DiazonamideA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根酮內(nèi)酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin>(-)-MMSI(也稱(chēng)作NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(AstaMedica)、MyoseverinB、D-43411(Zentaris，也稱(chēng)作D-81862)、A_289099(Abbott)、A_318315(Abbott)、HTI_286(也稱(chēng)作SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸鈉、BPR-0Y-007(NationalHealthResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi)。00381當(dāng)所述受治療者經(jīng)受或處于受血栓栓塞疾病(例如腦卒中)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以用不可逆Btk抑制劑化合物與一種或多種其它抗血栓劑的任何組合治療該受治療者?？寡ㄋ幍膶?shí)例包括但不限于以下任何一種血栓溶解劑(例如阿替普酶、阿尼普酶、鏈激酶、尿激酶或組織纖維蛋白溶酶原激活劑)、肝素、亭扎肝素、華法林、達(dá)比加群(例如達(dá)比加群酯(dabigatranetexilate))、因子X(jué)a抑制劑(例如磺達(dá)肝素(fondaparinux)、draparinux、rivaroxaban、DX_9065a、奧米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR1048。試劑盒/制造品00382為了用于本文描述的治療應(yīng)用，也本文描述試劑盒和制造品。這樣的試劑盒可以包括載體、包裝或容器(被劃分以接受一個(gè)或多個(gè)容器如管形瓶、小管等容器)，每一個(gè)容器都包括用于本文描述方法的一個(gè)獨(dú)立部件。合適的容器包括，例如瓶子、管形瓶、注射器和試管。所述容器可以由玻璃或塑料等各種材料制成。00383本文提供的制造品包括包裝材料。用于包裝藥品的包裝材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利第5323907、5052558和5033252號(hào)。藥物包裝材料的實(shí)例包括但不限于泡罩包裝、瓶子、管子、吸入器、泵、包、管形瓶、容器、注射器、瓶和任何適合選擇的制劑和希望的給藥和治療方式的包裝材料。本文提供的各種化合物和組合物的制劑被考慮作為許多治療用于任何從抑制Btk中獲益的疾病、障礙或病癥，或其中Btk是癥狀和原因的介質(zhì)或促進(jìn)者。00384例如，所述容器(一個(gè)或多個(gè))能包含一種或多種本文描述的化合物，任選在組合物中或與其它本文公開(kāi)的藥物組合。所述容器(一個(gè)或多個(gè))任選具有無(wú)菌端口(例如所述容器可以是靜脈內(nèi)注射溶液袋或具有可被皮下注射針頭刺穿的塞子的瓶子)。這樣的試劑盒任選包含化合物和識(shí)別說(shuō)明書(shū)或商標(biāo)或與本文描述的方法的使用有關(guān)的說(shuō)明書(shū)。00385試劑盒通?？梢园ㄒ粋€(gè)或多個(gè)另外的容器，希望從商業(yè)和使用者的角度、每一個(gè)有一個(gè)或多個(gè)各種材料(如試劑，任選的以濃縮形式和/或裝置)，用于使用本文描述的化合物。這些材料的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖液、稀釋劑、過(guò)濾器、針頭、注射器、載體、包裝、容器、瓶和/或管標(biāo)注有內(nèi)容物清單和/或使用說(shuō)明書(shū)，并且包裝上有使用說(shuō)明書(shū)。通常也會(huì)包括一套說(shuō)明書(shū)。00386標(biāo)簽可以在容器上或與容器相連。當(dāng)形成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它符號(hào)粘附于、成形在或蝕刻于容器本身時(shí)，標(biāo)簽可以在容器上；標(biāo)簽可以與容器相連，當(dāng)其存在于控制容器的接收器或載體中，例如作為插入包裝。標(biāo)簽可以用于表示具體治療應(yīng)用的內(nèi)容。標(biāo)簽也可以表示使用內(nèi)容物的指示，例如本文描述的方法。00387在某些實(shí)施方式中，所述藥用組合物可以存在于包裝或分配裝置內(nèi)，其能包含一個(gè)或多個(gè)包含本文提供的化合物的單位劑型。所述包裝能，例如包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。所述包裝或分配裝置可以帶有使用說(shuō)明書(shū)。所述包裝或分散裝置也可以帶有與容器有關(guān)的通知，通過(guò)正規(guī)代理規(guī)定正式制造、使用或銷(xiāo)售的藥品，此提示反映由政府機(jī)構(gòu)管理生產(chǎn)的人用或獸用給藥的正式藥物。此提示，例如可以是美國(guó)食品藥品管理局對(duì)處方藥的認(rèn)證標(biāo)簽，或認(rèn)證的產(chǎn)品在內(nèi)。也可以制備配制于相容的藥物載體中的、包含本文提供的化合物的組合物，其被置于合適的容器中，并標(biāo)有治療的明確適應(yīng)癥。實(shí)施例00388以下具體的非限制性實(shí)施例將被解釋為僅僅是說(shuō)明性的，并不以任何方式限制本公開(kāi)。雖然無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)描述，但是可以相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能基于本文的描述，完全利用本公開(kāi)。本文引用的所有出版物都通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。在引用是URL或其它這樣的標(biāo)識(shí)符或地址的情況下，可以理解的是這樣的標(biāo)識(shí)符可以改變，并且因特網(wǎng)上的具體信息可能被加入和消除，但是可以通過(guò)搜索因特網(wǎng)發(fā)現(xiàn)等價(jià)信息。附上的參考文獻(xiàn)證明這些信息的可利用性和公開(kāi)散布。實(shí)施例1化合物的合成4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶(中間體2)的制備嘧啶(中間體2)如在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布第WO01/019829號(hào)中所述制備。簡(jiǎn)而言之，將4-苯氧基苯甲酸(48g)加入到亞硫酰氯(IOOmL)中，并在溫和回流下加熱1小時(shí)。通過(guò)蒸餾去除亞硫酰氯，將殘留的油狀物溶解于甲苯，并且揮發(fā)性材料在80°C/20毫巴(mbar)下去除。將所得的酰氯溶解于甲苯(200mL)和四氫呋喃(35mL)。加入丙二腈(14.8g)，然后該溶液在_10°C下攪拌并同時(shí)加入二異丙基乙基乙胺(57.9g)的甲苯(150mL)溶液，同時(shí)維持溫度在0°C以下。0°C1小時(shí)后，該混合物在20°C下攪拌過(guò)夜。胺鹽酸鹽通過(guò)過(guò)濾去除掉，在真空下蒸發(fā)濾液。殘留物用乙酸乙酯處理，再用1.25M硫酸洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到半固體殘留物，用少量乙酸乙酯處理，得到4.Ig1，1-二氰基-2-羥基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(m.p.160-162°C，白色固體)。蒸發(fā)濾液，得到56.58(961，1-二氰基-2-羥基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，為灰褐色固體，其純度足以用于下一步。00390將1，1_二氰基-2-羥基-2-(4_苯氧基苯基)乙烯(56.5g)的乙腈(780mL)和甲醇(85mL)溶液在0°C、氮?dú)庀逻M(jìn)行攪拌，同時(shí)加入二異丙基乙胺(52.5mL)、接著加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(150mL)的THF溶液。該反應(yīng)物在20°C下攪拌2天，然后加入2g硅膠(為了色譜分離)。紅褐色溶液在真空下蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯，依次用水、鹽水充分洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。殘留物用乙醚(3x250mL)萃取，傾析不溶性油狀物。蒸發(fā)乙醚萃取物，得到22.5g1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，為淺橘色固體。不溶性油狀物用快速色譜法純化，得到15.Og橘紅色油狀物。003911，1_二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(22.5g)和1，1_二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯油狀物(15g)用水合胼(ISmL)的乙醇(25mL)溶液處理，在蒸氣浴上加熱1小時(shí)。加入乙醇(15mL)，再加入水(IOmL)。收集析出的固體，用乙醇水(41)洗滌，然后風(fēng)干，得到3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，為淺橘色固體。00392將3-氨基-4-氰基-5-(4_苯氧基苯基)吡唑(29.5g)懸浮在甲酰胺(300mL)中，在180°C、氮?dú)庀录訜?小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至30°C后加入水(300mL)。收集固體，依次用水、甲醇充分洗滌，風(fēng)干，得到4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶。實(shí)施例la:1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的合成方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化合物4的合成a)聚合物連接三苯膦(TPP)，偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，四氫呋喃(THF)；b)HCl/二噁烷；然后丙烯酰氯，三乙胺(TEA)。00393本文描述的化合物按照方案1中概述的步驟合成。方案1中所示反應(yīng)條件的詳細(xì)說(shuō)明性實(shí)例是描述1-(3-(4_氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的合成。00394將IOlmg4_氨基_3_(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶和330mg聚合物連接三苯膦(TPP)(polymerlab)與5mL四氫呋喃(THF)混合在一起。向所得混合物中依次加入3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；2.O當(dāng)量)、偶氮二甲酸二異丙酯(0.099mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾該反應(yīng)混合物以去除樹(shù)脂，并濃縮反應(yīng)混合物，然后用快速色譜法純化(戊烷/乙酸乙酯=1/1)，得到中間體3(55mg)。00395中間體3(48.3mg)用ImL的4NHCl/二噁烷溶液處理1小時(shí)，然后濃縮至干。殘留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(0.042mL)，接著加入丙烯酰氯(O.OlOmL)。2小時(shí)后終止該反應(yīng)。該反應(yīng)混合物用5%(重量)檸檬酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。用快速色譜法純化(使用CH2Cl2/Me0H=25/1)，得到22mg化合物4，為白色固體。MS(M+1):441·2!1H-WR(400MHz):8·26，s，IH;7·65，m，2H;7·42，m，2H；7.1-7.2，m，5H；6.7-6.9，m,IH；6.1，m,IH；5.5-5.7，m,IH；4.7，m,IH；4.54，m，0.5H；4.2，m,IH；4.1，m，0.5H；3.7，m，0.5H；3.2，m,IH；3.0，m，0.5H；2.3，m,IH；2.1，m,IH;1·9，m,IH；1.6,m,1H。實(shí)施例Ib1-((R)-3-(4-氨基_3_(4_苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>00396化合物13的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)440.2；MS(ESI)m/e(M+lH)+441.1；(M-IH)“439.2。實(shí)施例Ic1-((S)-3-(4-氨基_3_(4_苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>00397化合物14的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)440.2；MS(ESI)m/e(M+lH)+441.5；(M-IH)“439.2。實(shí)施例Id1-(⑶-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>O00398此化合物的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)426.18；MS(ESI)m/e(M+lH)+427.2,(Μ-1ΗΓ:425·2。實(shí)施例Ie1-((R)_3_(4_氨基_3_(4_苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>O00399此化合物的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)426.18；MS(ESI)m/e(M+lH)+427.2。實(shí)施例1€力-((18，48)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)_1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)丙烯酰胺(化合物10)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>00400此化合物的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。ΕΜ(計(jì)算值)454·21;MS(ESI)m/e(M+lH)+:455·1，(Μ-1ΗΓ:453·1。實(shí)施例Ig:1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶-1-基)磺酰乙烯(化合物6)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>00401化合物6的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)476.16；MS(ESI)m/e(M+lH)+478.0,(Μ-1ΗΓ:475·3。實(shí)施例Ih(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>00402化合物8的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)438.18；MS(ESI)m/e(M+lH)+439.2,(Μ-1ΗΓ:437·2。實(shí)施例Ii:(E)-1-(3-(4-氨基_3_(4_苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)_4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)的合成。<image>imageseeoriginaldocumentpage77</image>00403化合物15的合成通過(guò)使用類(lèi)似于實(shí)施例Ia中所述的步驟完成。EM(計(jì)算值)497.25；MS(ESI)m/e(M+lH)+；498.4,(Μ-1ΗΓ:496。實(shí)施例2=Btk的體外抑制活性00404如下所述，在無(wú)細(xì)胞激酶測(cè)定中和BCR誘導(dǎo)的鈣流量細(xì)胞功能測(cè)定中，測(cè)定了本文公開(kāi)的化合物的BtkIC50000405使用時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(time-resolvedfIuorescenceresonanceenergytransfer)(TR-FRET)方法測(cè)定Btk激酶活性。使用96孔測(cè)定板，在50μL反應(yīng)體積中進(jìn)行測(cè)定。將激酶、抑制劑、ATP(在激酶的Km)和IyM肽底物(生物素-avleseeelyssarq-nh2)在反應(yīng)緩沖液(ρη7.4)中孵育ι小時(shí)，所述反應(yīng)緩沖液由20mMTris、50mMNaCl、MgCl2(5_25mM，取決于激酶)、MnCl2(O-IOmM)、ImMDTT、0.ImMEDTA,0.01%牛血清白蛋白、0.005%吐溫-20和10%DMSO組成。通過(guò)加入25μL的IxLance緩沖液(Perkin-Elmer)中的1.2當(dāng)量的EDTA(相對(duì)于二價(jià)陽(yáng)離子)猝滅反應(yīng)物。在25μL體積中加入鏈霉親和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu標(biāo)記的ρ-TyrlOO抗體(Perkin-Elmer)的IxLance緩沖液，分別得到終濃度為IOOnM和2.5nM，將該混合物溫育1小時(shí)。使用多模式讀板儀(multimodeplatereader)，330nm的激發(fā)波長(zhǎng)(λEx)及615nm和665nm的檢測(cè)波長(zhǎng)UEm)下測(cè)量TR-FRET信號(hào)。通過(guò)665nm與615nm下的熒光比確定活性。對(duì)每一種化合物，測(cè)定了不同濃度化合物下的酶活性。陰性對(duì)照反應(yīng)在缺少抑制劑情況下進(jìn)行(做六個(gè)一式兩份)，并且用兩個(gè)無(wú)酶對(duì)照來(lái)確定基線熒光水平。使用程序BatchKKuzmic等(2000)，Anal.Biochem.28645-50)獲得抑制常數(shù)Ki(聊)。根據(jù)以下等式得到IC5000406IC50={Ki(app)/(1+[ATP]/KmATP)}+[E]總/2；00407對(duì)于所有激酶，[ATP]=KmATP，[Btk]總=0.5nM,[Lck]總=6nM。00408根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)，在FlexStationII384熒光計(jì)成像板讀取器(MolecularDevices)上進(jìn)行鈣流量基于熒光的測(cè)定。簡(jiǎn)而言之，洗滌活躍生長(zhǎng)在補(bǔ)充有10%FBS(Invitrogen)的RPMI培養(yǎng)基中的Ramos細(xì)胞(ATCC)，并以每孔約5XIO5個(gè)細(xì)胞/100μ1重新接種到裝有低血清培養(yǎng)基的96孔板各孔中。待測(cè)定的化合物溶解于DMSO中，然后在低血清培養(yǎng)基中稀釋至最終濃度范圍為0-10μΜ(稀釋系數(shù)0.3)。然后，將經(jīng)過(guò)稀釋的化合物加到各孔中(最終DMSO濃度為0.01%)，放在37°C、5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時(shí)。然后，向各孔中加入100μ1的鈣敏感性染料(來(lái)自Calcium3測(cè)定試劑盒，MolecularDevices)，再另外培養(yǎng)1小時(shí)。用山羊抗人IgM抗體(80ug/ml；JacksonImmunoResearch)刺激化合物處理過(guò)的細(xì)胞，并在FlexStationII384上讀取200秒，使用Kx=485nm和λ&=538nm。記錄相對(duì)熒光單位(RFU)和IC5tl，并采用內(nèi)置SoftMax禾呈序(Moleculardevices)進(jìn)行分析。表2代表性化合物的測(cè)定數(shù)據(jù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>00409兩條證據(jù)表明Btk被這些化合物不可逆抑制。首先，用化合物預(yù)處理重組Btk后，用不含抑制劑的培養(yǎng)基重復(fù)洗滌，其活性不會(huì)恢復(fù)(參見(jiàn)例如J.B.Smaill等，J.Med.Chem.1999，42，1803)。其次，通過(guò)質(zhì)譜，觀察到主要質(zhì)譜峰對(duì)應(yīng)化合物4和Btk之間的共價(jià)復(fù)合物的分子量之比為11(化合物4440道爾頓(Da)，重組Btk激酶結(jié)構(gòu)域33，487Da；復(fù)合物預(yù)測(cè)值為33，927Da，實(shí)測(cè)值為33，927Da)。00410這些化合物是Btk激酶活性的高效抑制劑，對(duì)于體外激酶活性，其IC5tl在亞納摩爾濃度至個(gè)位數(shù)納摩爾濃度(singledigitnanomolar)范圍內(nèi)。在(Ramos細(xì)胞)Ca2+流量測(cè)定中，它們的IC5tl范圍為3-92nM。00411值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)三種類(lèi)型的邁克爾受體，丙烯酰胺、乙烯基磺酰胺和炔丙酰胺，顯示與Btk強(qiáng)的相互作用。添加反向的甲基至乙烯基，使功效降低，如由化合物5所示的，其功效比化合物4低28倍。這大概與由于更多取代的烯烴降低的親電子性有關(guān)。相對(duì)于5，有叔胺基團(tuán)的化合物15收回一些功效，縱使其相對(duì)于化合物13仍然經(jīng)受功效降低。化合物10比9的功效高約6倍，大概是由于在親電子體方向的不同。最終，通過(guò)兩套對(duì)映異構(gòu)體(11對(duì)12和13對(duì)14)，R構(gòu)型被確定為稍微優(yōu)選的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。實(shí)施例3:Btk的抑制00412通過(guò)測(cè)定許多細(xì)胞生物化學(xué)終點(diǎn)和功能性終點(diǎn)，我們進(jìn)一步表征了這些化合物的性質(zhì)。特別是，我們尋找評(píng)估這些化合物對(duì)抑制Btk相對(duì)密切相關(guān)的蛋白激酶Lck,Lyn和Syk的選擇性。在抗IgM刺激的Ramos細(xì)胞(人體B細(xì)胞系)中，我們測(cè)定了依賴(lài)Btk的PLC-y1的磷酸化；在Btk上的酪氨酸551的Lyn和Syk依賴(lài)性磷酸化；以及BCR激活的鈣流量。我們也測(cè)量了化合物4對(duì)Jurkat細(xì)胞、人T細(xì)胞系的作用，其中Lck和Itk,但不是Btk對(duì)于T細(xì)胞受體介導(dǎo)的Ca2+流量是必需的。如表3所示，在細(xì)胞測(cè)定中，化合物4對(duì)Btk表現(xiàn)出顯著的選擇性。在抗IgM刺激的Ramos細(xì)胞中，化合物4抑制PLC-y1的磷酸化，其IC5tl=0.014μΜ,而在Btk上的酪氨酸551的Lyn和Syk依賴(lài)性磷酸化被更弱地抑制(IC5tl>7.5μΜ)。因此，化合物4在細(xì)胞中的Btk和Lyn或Syk之間顯示出>500倍的選擇性。再者，化合物4在抑制Ca2+流量中的活性比在Ramos細(xì)胞中的活性少11倍，支持了B對(duì)T細(xì)胞的預(yù)期選擇性。表3.化合物4的細(xì)胞測(cè)定數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[a]Ki(app)[b]IC50實(shí)施例4使用化合物4治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎00413在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中評(píng)價(jià)了化合物4的體內(nèi)功效。在Balb/c小鼠中，通過(guò)給予抗膠原蛋白抗體和脂多糖(LPS)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。參見(jiàn)Nandakumar等(2003)，Am.J.Pathol.1631827-1837。00414給雌性Balb/c小鼠進(jìn)行了如下治療在第0天，靜脈內(nèi)注射100mg/kg抗II型膠原蛋白的ChemiconmAb合劑；在第1天，腹膜內(nèi)注射1.25mg/kgLPS。在第2天至第12天，按lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg每日一次，開(kāi)始口服給予化合物4的甲基纖維素基水混懸液制劑。在第12天給予化合物4之后的0.5小時(shí)和2小時(shí)采血樣(見(jiàn)表4)。通過(guò)LC/MS/MS定量測(cè)定化合物4的血清濃度。給藥后24小時(shí)，化合物4濃度低于定量濃度。表4.血漿中化合物4濃度的劑量和時(shí)間依賴(lài)性<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>00415用化合物4抑制關(guān)節(jié)炎是劑量依賴(lài)的，最大效果(>95%抑制)在IOmg/kg和30mg/kg的劑量水平。誘導(dǎo)此最大效果的化合物4的血漿濃度是在0.6-1.7μM的范圍內(nèi)(在Tmax(2小時(shí))時(shí))，并且不需要維持高濃度24小時(shí)以獲得效果，這對(duì)于不可逆抑制劑不是令人驚訝的。基于序列分析和制作分子模型，本文描述的不可逆抑制劑預(yù)期與Btk的Cys481形式共價(jià)鍵(例如本文描述的化合物的邁克爾反應(yīng)受體部分與Btk的Cys481殘基反應(yīng))?；谛蛄型葱苑治?圖1)，也預(yù)期本文提供的化合物作為具有Cys481或同源半胱氨酸殘基的激酶的不可逆抑制劑起作用，但是與催化域序列中481位置具有不同氨基酸的激酶可逆地結(jié)合，否則與Btk的同源。參見(jiàn)例如在圖1中列出的序列。也參見(jiàn)在萬(wàn)維網(wǎng)kinase,com/human/kinome/phylogeny.html上公開(kāi)的酪氨酸激酶(TK)序列比對(duì)。實(shí)施例5抑制肥大細(xì)胞脫粒00416在培養(yǎng)中，在lng/mlIL_3、50ng/mlIL-6、100ng/mlSCF的存在下，人⑶34+細(xì)胞到第9周分化為肥大細(xì)胞。細(xì)胞與IgE+IL-4—起培養(yǎng)4天，然后通過(guò)與抗IgE交聯(lián)誘導(dǎo)脫粒。使用氨基己糖苷酶測(cè)定定量脫粒?；衔锊灰种朴蒀a++離子載體離子霉素(ionomycin)誘導(dǎo)的脫粒，并且不影響細(xì)胞活力，如通過(guò)AlamarBlue測(cè)試確定的?；衔?在MC脫粒中的IC5tl小于100納摩爾(nM)。因此，本文描述的化合物可以用于治療炎性疾病，例如哮喘。實(shí)施例6藥用組合物00417下述組合物以式㈧化合物為例給出，用于舉例說(shuō)明的目的；式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的任何化合物可以用于這些藥用組合物。實(shí)施例6a腸胃外組合物00418為制備適合注射給藥的腸胃外藥用組合物，將IOOmg式(A)化合物的水溶性鹽溶于DMS0，然后與IOmL0.9%無(wú)菌鹽水混合。該混合物摻入到適合注射給藥的劑量單元形式。實(shí)施例6b口服組合物00419為制備用于口服遞藥的藥用組合物，將IOOmg式㈧化合物與750mg淀粉混合。該混合物摻入到適合口服給藥的口服劑量單元，例如硬明膠膠囊。實(shí)施例6c舌下(硬錠劑)組合物00420為制備用于口腔遞藥的藥用組合物，例如硬錠劑，將IOOmg式㈧化合物與420mg粉狀糖混合，與1.6mL輕玉米糖漿、2.4mL蒸餾水和0.42mL薄荷提取物混合。該混合物溫和混合并倒入模子中以制成適合口腔給藥的錠劑。實(shí)施例6d吸入組合物00421為制備用于吸入遞藥的藥用組合物，將20mg式㈧化合物與50mg無(wú)水檸檬酸和IOOmL0.9%氯化鈉溶液混合。該混合物摻入到適合吸入給藥的吸入遞藥單元，例如霧化吸入器。實(shí)施例6e直腸凝膠組合物00422為制備用于直腸遞藥的藥用組合物，將IOOmg式(A)化合物與2.5g甲基纖維素(1500mPa)、100mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、5g甘油和IOOmL純凈水混合。然后，所得的凝膠混合物摻入到適合直腸給藥的直腸遞藥單元，例如注射器。實(shí)施例6f局部凝膠組合物00423為制備藥用局部凝膠組合物，將IOOmg式(A)化合物與1.75g羥丙基纖維素、IOmL丙二醇、IOmL肉豆蔻酸異丙酯和IOOmL純化的醇USP混合。然后，所得的凝膠混合物灌入適合局部給藥的容器，例如管。實(shí)施例6g眼部溶液組合物00424為制備藥用眼部溶液組合物，將IOOmg式(A)化合物與0.9gNaCl溶于IOOmL純凈水的溶液混合，然后使用0.2微米的過(guò)濾器過(guò)濾。然后，所得的等滲溶液灌入適合眼部給藥的眼部遞藥單元，例如滴眼容器。00425可以理解的是，本文描述的實(shí)施例和實(shí)施方式僅用于舉例說(shuō)明的目的，并且據(jù)此所作出的各種修改或改變可以給本領(lǐng)域技術(shù)人員做出啟示，并且包括在本文申請(qǐng)的精神和范圍和隨附的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)都通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中用于所有的目的。權(quán)利要求一種式(D)化合物或藥物可接受的鹽，式(D)化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中La是CH2、O、NH或S；Ar是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；Z是C(＝O)、OC(＝O)、NRC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x、NRS(＝O)x，其中x是1或2；R是H或C1-C6烷基；和R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4雜烷基、取代的C1-C4雜烷基、未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、未取代的C2-C6雜環(huán)烷基和取代的C2-C6雜環(huán)烷基；和R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)；其中R6、R7和R8不都是H。FSA00000088475600011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中La是O。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar是苯基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是C(=0)、NHC(=0)或S(=0)。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是4元、5元、6元或7元環(huán)烷基環(huán)；或Y是4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基環(huán)。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述6元雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶環(huán)。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述5元雜環(huán)烷基環(huán)是吡咯烷環(huán)。8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是任選取代的烷基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中Y是任選取代的1，2-亞乙基。10.一種化合物，其選自(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)_4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4_甲氧基丁-2-烯-1-酮；(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-((ls，4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)_4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-((Is,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-4_甲氧基丁-2-烯酰胺；(E)-N-((ls，4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)丁-2-烯酰胺；(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)_4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-I-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-I-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)哌啶-1-基)-4-甲氧基丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)乙基)_4_(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4_甲氧基丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶基)乙基)_4_甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺；和(E)-N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丁-2-烯酰胺。11.一種藥用組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物和藥物可接受的賦形劑。12.一種用于治療自身免疫性疾病的組合物，該組合物包含治療有效量的化合物，其中所述化合物與布魯頓酪氨酸激酶、布魯頓酪氨酸激酶同源物或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的半胱氨酸側(cè)鏈形成共價(jià)鍵。13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述化合物或其藥物可接受的鹽具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(D)其中La是012、0、朋或3;Ar是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；Z是C(=0)、0C(=0)、NRC(=0)、C(=S)、S(=0)X、0S(=0)x、NRS(=0)x，其中x是1或2;R是H或C1-C6烷基；和R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4雜烷基、取代的C1-C4雜烷基、未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、未取代的C2-C6雜環(huán)烷基和取代的C2-C6雜環(huán)烷基；和R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)X1-C4烷基(雜芳基)X1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)；其中R6、R7和R8不都是H。14.被抑制的酪氨酸激酶，其包括布魯頓酪氨酸激酶、布魯頓酪氨酸激酶同源物或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物，其與具有以下結(jié)構(gòu)的抑制劑結(jié)合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中1^是012、0、朋或3;Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；Y是任選取代的基團(tuán)，選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；Z是C(=0)、0C(=0)、NRC(=0)、C(=S)、S(=0)X、0S(=0)x、NRS(=0)x，其中x是1或2;R是H或C1-C6烷基；和R7和R8獨(dú)立地選自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4雜烷基、取代的C1-C4雜烷基、未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、未取代的C2-C6雜環(huán)烷基和取代的C2-C6雜環(huán)烷基；或R7和R8結(jié)合在一起形成鍵；R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)X1-C4烷基(雜芳基)X1-C4烷基(C3-C8環(huán)烷基)或C1-C4烷基(C2-C8雜環(huán)烷基)；其中R6、R7和R8不都是H;和～表示所述抑制劑和所述酪氨酸激酶之間的連接點(diǎn)。15.權(quán)利要求14的被抑制的酪氨酸激酶，其中所述抑制劑與酪氨酸激酶上的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了與布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，Btk)形成共價(jià)鍵的化合物。本發(fā)明也描述了Btk的不可逆抑制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了所述化合物的制備方法。本發(fā)明也公開(kāi)了包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開(kāi)了Btk抑制劑單獨(dú)使用或者與其它治療藥聯(lián)合使用以治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌癥包括淋巴瘤以及炎性疾病或病癥的方法。文檔編號(hào)C07D487/04GK101805341SQ201010162270公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者E·維爾納,L·霍尼伯格,Z·潘申請(qǐng)人:藥品循環(huán)公司