專利名稱：作為gpbar1激動劑的噠嗪-、吡啶-和吡喃-衍生物的制作方法
專利說明作為GPBAR1激動劑的噠嗪-、吡啶-和吡喃-衍生物 本發(fā)明涉及GPBAR1調(diào)節(jié)劑，例如調(diào)節(jié)特定G蛋白偶聯(lián)受體活性的化合物。
G蛋白偶聯(lián)受體GPBAR1，例如在WO03051923(核酸序列SEQ IDNO1，蛋白質(zhì)序列SEQ IDNO 2)中公開的，是多肽的G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。這類免疫調(diào)節(jié)多肽的生物學特性包括單核細胞/巨噬細胞的遷移/活化，調(diào)控樹突細胞分化，調(diào)控炎癥的淋巴細胞活化、增殖和分化調(diào)節(jié)，調(diào)控細胞因子的產(chǎn)生和/或釋放，調(diào)控促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和/或釋放，調(diào)控免疫反應、GLP(胰高血糖素樣肽)-1的分泌、胰島素分泌、食欲、胰腺再生、胰腺β細胞分化、胰腺β細胞生長、胰島素抵抗、能量消耗。
因此，GPBAR1在與其中由所述生物學特性充當病因或發(fā)揮作用的疾病有關的治療方法方面引起了關注。這類病癥包括但不限于(慢性)炎性疾??；自身免疫病；這類疾病或癥狀，其中顯著的病理成分是免疫抑制，包括病毒病、移植排斥危象和其他移植后的疾病；癌癥；神經(jīng)性障礙，例如神經(jīng)病學CNS障礙；心血管??；糖尿病(2型)；肥胖癥。
因此提供了這類化合物，其令人驚奇地發(fā)揮對GPBAR1的激動劑活性，例如由此激活GPBAR1功能。
一方面，本發(fā)明提供了下式的化合物，
其中 R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， (C3-12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， (C5-12)環(huán)烯基，其中環(huán)烯基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，或者 雜環(huán)基，其包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子；其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者任選地與其它包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合， R2是烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、環(huán)烷基環(huán)烯基、雜環(huán)基或被芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基所取代的(C1-4)烷基，優(yōu)選芳基或雜環(huán)基，其中 -烷基包括(C1-12)烷基， -鏈烯基包括(C2-12)鏈烯基， -炔基包括(C2-12)炔基， -環(huán)烷基包括(C3-12)環(huán)烷基， -環(huán)烯基包括(C5-6)環(huán)烯基， -芳基包括(C6-18)芳基和(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， -雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，且其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者與其它雜環(huán)基稠合，優(yōu)選與其它雜環(huán)基稠合，所述的其它雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，優(yōu)選芳香族雜環(huán)基， R3是氫或(C1-4)烷基；或者 R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、苯基或雜環(huán)基； 其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者與包含5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合； 其中R1、R2或在一起的R2和R3的含義中的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基是未取代的或者被下述基團取代一次或多次(C1-6)烷基，例如(C1-4)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、鹵代(C1-4)烷基、氧代、羥基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、＝S、SH、SO3H、SO2NH2、(C1-4)烷基硫基、羥基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C6-12)芳基羰基、(C3-12)環(huán)烷基羰基、(C5-6)環(huán)烯基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C6-12)芳基羰基氧基、(C3-12)環(huán)烷基羰基氧基、(C5-6)環(huán)烯基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、(C6-12)芳基、(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基氧基、(C3-12)環(huán)烷基氧基、(C5-6)環(huán)烯基氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、(C6-12)芳基氨基、(C3-12)環(huán)烷基氨基、(C5-6)環(huán)烯基氨基、雜環(huán)基氨基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C3-12)環(huán)烷基羰基氨基、(C5-6)環(huán)烯基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基或鹵素，并且 其中雜環(huán)基包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子，包括脂肪族和芳香族雜環(huán)基，例如任選地與其它環(huán)系稠合的雜環(huán)基，例如與(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基或包含5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合， R4是式

的化合物， 其中在式(IA)的化合物中，R5是氫或(C1-4)烷基，和 其中在式(IB)的化合物中， X是O、S或NR6，其中R6是氫或(C1-4)烷基， Y是O或S。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物，其中 R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， (C3-12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， (C5-12)環(huán)烯基，其中環(huán)烯基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，或者 雜環(huán)基，其包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子；其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者任選地與包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合， R2是烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、環(huán)烷基環(huán)烯基、雜環(huán)基或被芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基取代的(C1-4)烷基，優(yōu)選芳基或雜環(huán)基，其中 -烷基包括(C1-12)烷基， -鏈烯基包括(C2-12)鏈烯基， -炔基包括(C2-12)炔基， -環(huán)烷基包括(C3-12)環(huán)烷基， -環(huán)烯基包括(C5-6)環(huán)烯基， -芳基包括(C6-18)芳基和(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合， -雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，且其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者與其它雜環(huán)基稠合，優(yōu)選與其它雜環(huán)基稠合，所述的其它雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，優(yōu)選芳香族雜環(huán)基， R3是氫或(C1-4)烷基， R4是式

的化合物， 其中在式(IA)的化合物中，R5是氫或(C1-4)烷基，和 其中在式(IB)的化合物中， X是O、S或NR6，其中R6是氫或(C1-4)烷基， Y是O或S。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物，其中 R1是苯基或苯基(C1-4)烷基，其為未取代或者被一個或多個(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基取代； R2是苯基、與其它環(huán)系稠合的苯基、包含5或6個環(huán)原子和1-4個雜原子的雜環(huán)基，包括芳香族雜環(huán)基和脂肪族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選地與其它環(huán)系稠合，例如與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基或包含5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合， 其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、與其它環(huán)系稠合的芳基、雜環(huán)基或與其它環(huán)系稠合的雜環(huán)基是未取代的或者被一個或多個(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、鹵素、苯基取代， R3是氫或(C1-4)烷基， R4是式(IA)的化合物，且 R5是氫或(C1-4)烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物，其中 R1是未取代的苯基或被甲基、鹵素、氰基取代一次或兩次的苯基，或苯基甲基， R2是甲氧基苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、(鹵代)(甲氧基)苯基、吲哚基、三唑基，其任選地被苯基、氰基苯基所取代，或與噻唑基稠合的咪唑基，且 R3是氫或甲基， R4是式(IA)的化合物， R5是氫或甲基。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物，其中 R1是苯基，其中苯基被鹵素、氰基或(C1-4)烷基取代一次或多次， R2是苯基，其中苯基任選地與包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，且 其中芳基是未取代或被(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代， R3是氫或(C1-4)烷基， R4是式(IB)的化合物，其中X是O、NH或NCH3且Y是O， R6是氫或甲基。
本發(fā)明的另一方面提供了N-(C6-12)-芳基-6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸酰胺，其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子(例如N)的雜環(huán)基稠合，例如，其中稠合的雜環(huán)基形成芳香族雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一方面提供了6-羥基-煙酰胺類，其中酰胺基團上的氮原子被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，并且其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基取代。
本發(fā)明的另一方面提供了1-((C1-4)烷基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸酰胺，其中酰胺基團上的氮原子被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，并且其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基取代。
在式I化合物中，所定義的每個單個的基團或取代基可以是優(yōu)選的基團或取代基，例如各自獨立于分別定義的其它基團或取代基；并且在上文或下文中定義的每個化合物可以是優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了式I的化合物，其選自下述的化合物 噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基]-(3，5-二氯-苯基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(2-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺， 噠嗪-4-甲酸[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(3-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(2，4-二氟-6-甲氧基-芐基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺， 噠嗪-4-甲酸(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺， 3-甲基-噠嗪-4-甲酸二芐基酰胺， 3-甲基-噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺， 3-甲基-噠嗪-4-甲酸芐基-苯基-酰胺， 6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺， 6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， N-(3，5-二氯-苯基)-6-羥基-N-(2-甲氧基-芐基)-煙酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2，4-二氟-5-甲氧基-芐基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基甲基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-萘-1-基甲基-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，4-二氯-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(3-苯基-丙-2-炔基)-酰胺， 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，和 N-(3，5-二氯-苯基)-2-羥基-N-(2-甲氧基-芐基)-異煙酰胺(＝2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺， 例如本文實施例部分的表1和表2中實施例1-29所示的化合物。
本文所述或所定義的任何基團可以是未取代的或取代的，例如被單次或多次取代，例如本文所述。取代基包括有機化學中的常規(guī)基團，例如本文所述的基團。
本發(fā)明提供的化合物在下文中稱為“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。
這類鹽優(yōu)選地包括可藥用鹽，但是也包括不可藥用的鹽，例如用于制備/分離/純化目的的鹽。
游離形式的本發(fā)明化合物可以被轉(zhuǎn)化為鹽形式的相應化合物；并且反之亦然。游離形式或鹽形式和溶劑化物形式的本發(fā)明化合物可以被轉(zhuǎn)化為非溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的相應化合物；并且反之亦然。
本發(fā)明化合物可以以異構體以及其混合物的形式存在；例如光學異構體、非對映異構體、順/反式構象異構體。本發(fā)明化合物可以例如包含不對稱碳原子，并因此可以對映異構體或非對映異構體及其混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式。本發(fā)明化合物可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優(yōu)選在化合物的特定位置上為(R)-或(S)-構型。例如，在式I化合物中，其中R2是支鏈的或取代的烷基，或取代的環(huán)烷基，例如或者在式I化合物中，其中R3是烷基，可以存在不對稱碳原子，例如與R2和R3相連的碳原子可以是不對稱的，并且包含不對稱碳原子的化合物根據(jù)該不對稱碳原子的位置可以是(R)-、-(S)-或(R/S)-形式。
異構體混合物可以在適宜情況下，例如按照，例如類似于常規(guī)的方法進行分離，得到純異構體。本發(fā)明包括任何異構體形式和任何異構體混合物形式的本發(fā)明化合物。
當互變異構體可以存在時，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的互變異構體。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物(例如式(IA))的方法，該方法包括將式IIA的化合物
其中R1、R2和R3如上文所定義， 與式IIIA的化合物反應，
例如，其中式IIIA的化合物是活化形式，例如已與1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反應過的，在例如三乙胺的胺存在下進行反應，并從反應混合物中分離所得的式IA化合物。
其中R3是氫的式IIA化合物可以通過例如將式IVA的化合物 R2CHO IVA 其中R2如上文所定義，與式VA的化合物 R1-NH2 VA 其中R1如上文所定義，在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下反應，并從反應混合物中分離式IIA的化合物，其中R1和R2如上文所定義，且R3是氫。
其中R3是烷基的式IIA化合物可以例如通過將式VA化合物與式VIA化合物
其中R2如上文所定義且R3是烷基，在例如三乙胺的胺存在下反應，然后用四氯化鈦和氰基硼氫化鈉處理所得反應混合物；并從反應混合物中分離所得的式IIA化合物，其中R3是烷基，且R1和R2如上文所定義。
本發(fā)明的另一方面提供了制備本發(fā)明化合物(例如式IB)的方法，該方法包括將式IIB化合物
其中R1、R2和R3如上文所定義，與式IIIB化合物
其中X和Y如上文所定義，例如其中式IIIB化合物是活化形式，例如已與1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反應過的，在例如三乙胺的胺存在下反應，并從反應混合物中分離所得的式IB化合物。
其中R3是氫的式II化合物可以例如通過將式IVB化合物 R2CHO IVB 其中R2如上文所定義，與式VB化合物 R1-NH2 VB 其中R1如上文所定義，在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下反應，并從反應混合物中分離所得的式IIB化合物。
其中R3是烷基的式IIB化合物可以例如通過將式VB化合物 R1-NH2 VB 其中R1如上文所定義，與式VIB化合物
其中R2如上文所定義且R3是烷基，在例如三乙胺的胺存在下反應，然后用四氯化鈦和氰基硼氫化鈉處理所得反應混合物；并從反應混合物中分離所得的式IIB化合物，其中R3是烷基，且R1和R2如上文所定義。
在式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA或VIB(起始原料)的中間體中，官能團(如果存在的話)任選地可以是被保護的形式或者鹽形式(如果存在成鹽基團)。任選存在的保護基團可以例如按照，例如類似于常規(guī)的方法在合適的階段被除去。
因此，所得的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，例如或者所得的游離形式的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為式I化合物的鹽，并且反之亦然。
上述式II化合物與式III化合物之間的反應是?；磻?，可以在適當情況下例如按照，例如類似于常規(guī)的方法來進行。
式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA或VIB的中間體(起始原料)是已知的或者可以按照例如類似于常規(guī)方法或本文所述的方法制備。
任何本文所述的化合物，例如本發(fā)明化合物和式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA或VIB的中間體，可以在適當情況下，例如按照，例如類似于常規(guī)的方法，例如或者如本文所述的方法制備。
本發(fā)明化合物，例如游離形式或鹽形式，例如任選地以溶劑化物的形式，表現(xiàn)出藥理學活性，因此可用作藥物。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對GPBAR1的激動活性，并可用于治療由例如功能失調(diào)的GPBAR1活性，例如GPBAR1活性不足所介導的病癥。
本發(fā)明化合物的藥用活性例如可在cAMP試驗中顯示，例如GPBAR1是Gαs-偶聯(lián)的GPCR，且配體誘導表達GPBAR1的細胞中形成cAMP。
cAMP試驗 縮寫 cAMP環(huán)腺苷3’，5’-單磷酸酯 EC50產(chǎn)生50％最大效應的激動劑濃度 GPCRG蛋白偶聯(lián)受體 Gαs刺激腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白 GFP 綠色熒光蛋白 HBSSHanks平衡鹽溶液 HTRF均相時間分辨熒光分析 FRET熒光共振能量轉(zhuǎn)移 IBMX3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 RT 室溫 將人淋巴母細胞樣細胞系Jurkat用基于鼠白血病的復制缺陷的逆轉(zhuǎn)錄載體構建體轉(zhuǎn)導，以介導ORP9651cDNA的穩(wěn)定表達。簡而言之，將人GPBAR1基因的cDNA克隆到逆轉(zhuǎn)錄表達載體pMXpie中，該載體包含IRES(內(nèi)部核糖體進入位點)-GFP表達盒以及嘌呤霉素抗性基因。將PhoenixTM-Ampho包裝的細胞按照生產(chǎn)商所述使用LipofectAMINE(Invitrogen公司)轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染24小時后，收獲含有逆轉(zhuǎn)錄病毒的上清液并過濾(0.2μm)。對于Jurkat細胞系的逆轉(zhuǎn)錄病毒侵染而言，將2x106個細胞與含有病毒并且補加了10μg/ml Polybrene(西格瑪公司(Sigma))的上清液一起孵育。在培養(yǎng)48小時后，將表達高水平的GFP的Jurkat細胞通過熒光激活細胞分選法進行收集，隨后培養(yǎng)在AIM-V無血清培養(yǎng)基(GIBCO BRL)中，該培養(yǎng)基包含1μg/ml的嘌呤霉素、1IE/ml青霉素和1μg/ml鏈霉素。通過RT-PCR驗證GPBAR1基因的表達。
采用來自CIS Bio International(Bagnols sur Ceze，法國)的HTRF試劑盒進行試驗，來測定在將化合物加入表達GPBAR1的Jurkat細胞后cAMP的改變。該方法是基于由細胞產(chǎn)生的天然cAMP和加入的帶有XL665標記的cAMP之間的競爭性免疫測定試驗，并且按照生產(chǎn)商的說明書在384孔黑色FIA板(Greiner)中進行，每孔的終體積為20μl。簡而言之，試驗板中含有5μl細胞懸浮液(已調(diào)節(jié)到每ml含有1mM IBMX(西格瑪公司)的HBSS(GIBCO BRL)中有1x106個細胞)以及5μl化合物稀釋液，將其在室溫下于潮濕的培養(yǎng)箱中孵育30分鐘，以刺激cAMP的產(chǎn)生。細胞中的總cAMP濃度通過加入5μl cAMP-XL655和5μl的抗-cAMP-Cryptate抗體溶液進行分析，所加入的這兩種溶液都已在由生產(chǎn)商提供的結合/裂解緩沖液中預先稀釋到1∶20。在潮濕的箱中再孵育1小時后，用PHERAstar(BMT Labtech)板子讀數(shù)器進行FRET測定(激發(fā)波長337nm，發(fā)射波長620和665nm)。根據(jù)在兩種波長L1(665nM)和L2(620nM)下濾過的發(fā)光強度，將數(shù)據(jù)計算為L1/L2的比例，并且按照ΔF＝[(樣品的比例-陰性對照的比例)/陰性對照的比例]x 100進行標準化。
化合物對GPBAR1的選擇性在cAMP試驗中使用Jurkat對照細胞系進行測定，該細胞系是通過完全按照上述相同方案轉(zhuǎn)導pMXpie空載體而產(chǎn)生的。所有的化合物在該細胞系中直到20μM濃度時都無活性。
本發(fā)明特異性的GPBAR1化合物在上述cAMP試驗中顯示的EC50值為低的納摩爾級直到低的毫摩爾級，例如0.5nM至25μM。因此，本發(fā)明化合物可用于治療由GPBAR1活性介導的病癥，例如GPBAR1活性不足的病癥。
本文所用的病癥包括疾病。
可用GPBAR1激動劑，例如本發(fā)明的特異性的GPBAR1激活化合物成功治療的由GPBAR1活性介導的病癥，包括這類病癥，其中GPBAR1活性充當病因或發(fā)揮作用，例如由樹突細胞(DC)、單核細胞或淋巴細胞啟動的免疫反應。
此類病癥例如包括但不限于 -與炎癥有關的病癥 例如包括(慢性)炎性病癥，與支氣管炎癥有關的病癥，例如包括支氣管炎；與宮頸有關的炎癥，例如包括宮頸炎；與結膜有關的炎癥，例如結膜炎；與食管有關的炎癥，例如食管炎；與心肌有關的炎癥，例如心肌炎；與直腸有關的炎癥，例如直腸炎；與鞏膜有關的炎癥，例如鞏膜炎；與牙齦、包括骨在內(nèi)有關的炎癥；肺炎癥(肺泡炎)，與氣道有關的炎癥，例如哮喘，如支氣管哮喘；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；炎性皮膚病，例如接觸過敏、特應性皮炎；纖維化疾病(例如肺纖維化)；腦炎；炎癥性骨質(zhì)溶解； -與免疫系統(tǒng)疾病有關的病癥 免疫，例如自身免疫病，例如包括格雷夫斯病、橋本病(慢性甲狀腺炎)、多發(fā)性硬化癥、風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎、痛風、骨關節(jié)炎、硬皮病、狼瘡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、銀屑??；炎性腸病，包括克羅恩病、結腸炎，例如潰瘍性結腸炎；敗血癥，敗血癥性休克；自身免疫性溶血性貧血(AHA)；自身抗體觸發(fā)的蕁麻疹；天皰瘡；腎炎；腎小球腎炎；古德帕斯丘綜合征；強直性脊柱炎；賴特綜合征；多肌炎；皮肌炎；細胞因子介導的毒性；白介素-2的毒性；斑禿；葡萄膜炎；扁平苔蘚；大皰性類天皰瘡；重癥肌無力；I型糖尿??；免疫介導的不育癥，例如卵巢功能早衰；多腺性衰竭；甲狀腺功能減退；尋常型天皰瘡；落葉型天皰瘡；副腫瘤性天皰瘡；自身免疫性肝炎，包括與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)有關的肝炎；艾迪生病；自身免疫性皮膚病，例如銀屑病、皰疹樣皮炎、大庖性表皮松解癥、線性IgA大皰性皮膚病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰性疾?。粣盒载氀?；溶血性貧血；白癜風；I型、II型和III型自身免疫性多腺性綜合征；自身免疫性甲狀旁腺機能減退；自身免疫性垂體炎；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睪丸炎；妊娠性類天皰瘡；瘢痕性類天皰瘡；特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥；免疫性血小板減少性紫癜；古德帕斯丘綜合征；自身免疫性中性粒細胞減少癥；伊-蘭二氏重癥肌無力綜合征；僵人綜合征；腦脊髓炎；急性播散性腦脊髓炎；格-巴二氏綜合征；小腦退化；視網(wǎng)膜病變；原發(fā)性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；自身免疫性肝炎；谷蛋白敏感性腸?。环磻躁P節(jié)炎；多肌炎/皮肌炎；混合性結締組織?。话兹暇C合征；結節(jié)性多動脈炎變應性肉芽腫血管炎(Churg-Strauss病)；多血管炎重疊綜合征(過敏性)脈管炎；韋格納肉芽腫病；顳動脈炎川畸??；結節(jié)?。缓洳?；乳糜瀉； -與細胞因子介導的毒性有關的病癥，例如包括白介素-2的毒性； -與骨有關的病癥，例如包括骨質(zhì)疏松癥、骨關節(jié)炎； -與腦和神經(jīng)有關的病癥； -神經(jīng)變性疾病，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如，CNS病癥包括中樞神經(jīng)感染、腦損傷、腦血管病及其后遺癥，帕金森病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、運動神經(jīng)元病、癡呆，包括ALS、多發(fā)性硬化癥，外傷性的病癥，包括外傷和外傷的炎性后遺癥、外傷性腦損傷，中風、腦卒中后、外傷性腦損傷后， 小血管腦血管病，進食障礙；其他癡呆，例如包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、與路易體有關的癡呆、額顳癡呆以及與17號染色體有關的帕金森癥，額顳癡呆，包括皮克病、進行性核性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、亨廷頓病、丘腦退化、克雅病、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂癥、科爾薩科夫精神病， 認知相關的病癥，例如輕度認知損害、年齡相關性記憶缺陷、年齡相關性認知退化、血管性認知損害、注意力缺陷癥、注意力缺陷障礙伴多動和兒童記憶紊亂伴學習失能；與下丘腦-垂體-腎上腺軸有關的病癥； -神經(jīng)元病癥，例如包括神經(jīng)元移行紊亂、張力過低(肌緊張降低)、肌無力、癲癇發(fā)作、發(fā)育延遲(身體或心智發(fā)展困難)、精神發(fā)育遲滯、生長不足、喂食困難、淋巴水腫、小頭畸形、影響頭部和腦的癥狀、運動功能障礙； -與眼有關的病癥，例如包括實驗性變應性色素層炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、腦流青盲眼、葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素變性、結膜炎、角膜炎； -與胃腸道有關的病癥，例如包括大腸炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食管炎； -與心臟和血管疾病有關的病癥，例如包括心血管病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大，心力衰竭，例如包括所有類型的心臟泵衰竭，例如高輸出和低輸出的、急性和慢性的、右側或左側的、心臟收縮或心臟舒張的，而不論其潛在的病因是何種；心肌梗塞(MI)、MI的預防(一級和二級預防)、MI的急性治療、并發(fā)癥的預防；心臟病、增生性血管病、脈管炎、結節(jié)性多動脈炎、局部缺血的炎性后遺癥、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、外周血管病、肺動脈高壓； 局部缺血性病癥，例如包括心肌缺血，例如穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀的心律不齊，例如所有形式的房性或室性快速性心律失常，房性心動過速、心房撲動、心房顫動、房室折返性心動過速、預激綜合征、室性心動過速、心室撲動、心室顫動、心動過緩性心律失常；心律失常、慢性阻塞性肺?。? 高血壓，例如心臟收縮的或心臟舒張的高血壓，例如原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，例如包括高血壓性血管病，例如原發(fā)性和各種繼發(fā)性動脈高血壓、腎性高血壓、內(nèi)分泌性高血壓、神經(jīng)性高血壓及其它類型高血壓； 外周血管病，其中動脈和/或靜脈血流減少，導致血液供應與組織需氧量之間不平衡，例如包括動脈粥樣硬化、慢性周圍動脈閉塞疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和栓塞、炎性血管病、雷諾現(xiàn)象和靜脈??；動脈粥樣硬化，其是一種血管壁被重塑的疾病，例如包括平滑肌細胞和單核細胞/巨噬細胞炎癥細胞在血管壁內(nèi)膜上的細胞堆積； 高血壓； -與肝和腎有關的病癥，例如包括腎病、腎臟病癥，例如急性腎衰竭、急性腎?。桓尾?，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、膽汁淤積、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽管硬化、急/慢性間質(zhì)性/腎小球腎炎、肉芽腫病； -與胃或胰腺疾病有關的病癥，例如包括胃病，例如胃潰瘍、胃十二指腸潰瘍；胰腺病，胰臟衰弱； -與呼吸道和肺有關的病癥，例如包括肺病，慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、彌漫性間質(zhì)性肺病、塵肺病、纖維化肺泡炎、肺纖維化； -與皮膚和結締組織病有關的病癥，例如包括濕疹、特應性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、丘斯綜合征、曬傷、皮膚癌、傷口愈合、蕁麻疹、中毒性表皮壞死松解癥； -與過敏癥有關的病癥， 例如包括遲發(fā)型過敏反應、變應性結膜炎、藥物過敏、鼻炎、變應性鼻炎、脈管炎、接觸性皮炎； -與血管發(fā)生有關的病癥，例如包括血液供應補給功能不足，特征為改變血管發(fā)生的病癥、與腫瘤相關的血管發(fā)生； -與癌癥和細胞過度增殖有關的病癥，例如包括惡化前的病癥、過度增殖病癥、所有類型的癌癥，原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥，頸部和轉(zhuǎn)移性癌癥、源于細胞增殖失控的癌癥、實體瘤、對正常的誘導死亡信號無應答(永生化)、細胞運動性和侵襲性增強、通過誘導新血管形成(血管發(fā)生)而使血液供應補給能力增強、遺傳不穩(wěn)定性、基因表達失控，實體瘤，如WO02066019中所述的實體瘤，包括非小細胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長，淋巴瘤、B細胞或T細胞淋巴瘤、良性瘤、良性增殖失調(diào)病癥、腎癌、食管癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、脊髓發(fā)育不良疾病、對正常的誘導死亡信號無應答(永生化)、細胞運動性和侵襲性增強、遺傳不穩(wěn)定性、基因表達失控、(神經(jīng))內(nèi)分泌癌(類癌)、血液癌、淋巴細胞白血病、神經(jīng)母細胞瘤；軟組織癌、癌癥的預防，例如癌轉(zhuǎn)移的預防； -與傳染性疾病有關的病癥，例如與慢性傳染性疾病有關的病癥， 例如包括細菌病、中耳炎、萊姆病、甲狀腺炎、病毒病、寄生蟲病、真菌病、瘧疾，例如瘧疾性貧血癥，敗血癥、嚴重敗血癥、敗血癥性休克，例如內(nèi)毒素誘導的敗血癥性休克、外毒素誘導的中毒性休克、感染性(真正的敗血癥性)休克、由革蘭氏陰性菌造成的敗血癥性休克，盆腔炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎； -與重癥肌無力有關的病癥， -與腎炎有關的病癥， 例如包括腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、韋格納肉芽腫病、纖維化； -與糖尿病有關的病癥， 例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病視網(wǎng)膜病、胰島素依賴型糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖癥； -與子宮內(nèi)膜異位癥、睪丸機能障礙有關的病癥； -與疼痛有關的病癥， 例如與CNS病癥有關的疼痛，例如與多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、腰手術后癥候群、外傷性腦損傷、癲癇、帕金森病、腦卒中后以及腦和脊髓的血管病變(例如梗塞、出血、血管畸形)有關； 非中樞神經(jīng)性疼痛，例如包括與乳房切除后有關的疼痛、幻覺痛、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙(RSD)、三叉神經(jīng)痛放射性疼痛(trigeminalneuralgiaradioculopathy)、手術后疼痛、HIV/AIDS相關疼痛、癌痛、代謝性神經(jīng)病(例如，糖尿病神經(jīng)病變、繼發(fā)于結締組織病的血管炎性神經(jīng)病)，與例如肺癌或白血病或淋巴瘤或前列腺癌、結腸癌或胃癌有關的副腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛和皰疹后神經(jīng)痛； 與外周神經(jīng)損傷有關的疼痛、中樞性疼痛(即，由于腦缺血所致)和各種慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎癥性疼痛和/或風濕性疼痛； 頭痛(例如有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其他偏頭痛)、偶發(fā)性和慢性緊張性頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛； 內(nèi)臟痛，例如胰腺炎、腸膀胱炎、痛經(jīng)、腸易激綜合征、克羅恩病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗塞和骨盆腔疼痛綜合征，如外陰痛、睪丸痛、尿道綜合征15和前列腺痛癥； 急性疼痛，例如手術后疼痛和外傷后疼痛； -與風濕病有關的病癥， 例如包括關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、結晶性關節(jié)病、痛風、假痛風、焦磷酸鈣沉積病、狼瘡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬化癥、硬皮病、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊椎關節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、反應性關節(jié)炎、賴特綜合征、強直性脊柱炎、多肌炎； -與結節(jié)病有關的病癥； -與移植有關的病癥， 例如包括移植排斥危象和移植后的其他病癥，例如器官或組織(異種)移植排斥，例如用于治療受者的例如心、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植物的排斥，移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的抗宿主病，缺血再灌注損傷。
可用GPBAR1激動劑例如本發(fā)明化合物成功治療的病癥，例如由GPBAR1活性不足所介導的疾病，優(yōu)選地包括炎癥、免疫病，例如自身免疫病和過敏癥，例如風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、移植排斥危象、銀屑病、癌癥、AIDS、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖癥；更優(yōu)選地包括風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖癥；例如銀屑病。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -用作藥物的本發(fā)明化合物， -本發(fā)明化合物作為藥物的用途， 例如，用于治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥。
本發(fā)明的一種或多種、例如一種化合物或者本發(fā)明的兩種或多種化合物的組合可以用于藥物用途。
本發(fā)明化合物可以以藥物組合物的形式用作藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物與至少一種可藥用的賦形劑，例如適宜的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖類或甜味劑、香味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物在本文中也稱為“(根據(jù))本發(fā)明的藥物組合物”。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -本發(fā)明的藥物組合物，其用于治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥； -本發(fā)明的藥物組合物在治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥中的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥的方法，所述病癥例如包括上文所說明的病癥，該治療包括向需要此類治療的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物；例如以藥物組合物的形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -用于制備藥物的本發(fā)明化合物， -本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途， 例如，其中該藥物包含本發(fā)明的藥物組合物， 其用于治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥。
治療包括治療和預防。
對于此類治療而言，適宜的劑量當然會隨著例如所用的本發(fā)明化合物的化學性質(zhì)和藥代動力學數(shù)據(jù)、宿主個體、給藥方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性而變化。但是，一般來說，對于大型哺乳動物例如人而言，為了獲得滿意結果，推薦的日劑量包括 -約0.001g到約1.5g，例如0.001g到1.5g； -約0.01mg/kg體重到約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重到20mg/kg體重， 例如，以最多每日四次的分份劑量進行施用。
本發(fā)明化合物可以通過類似于常規(guī)使用或推薦的給藥方式，例如按照類似于其他調(diào)節(jié)劑如GPBAR1活性的低分子量激活劑常規(guī)使用或推薦的劑量施用于大型哺乳動物，例如人類。
本發(fā)明化合物可以通過任何常規(guī)途徑施用，例如胃腸內(nèi)給藥，例如包括經(jīng)鼻、含服、經(jīng)直腸、口服給藥；胃腸外給藥，例如包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心內(nèi)、皮下、骨內(nèi)輸注、經(jīng)皮(通過完整的皮膚擴散)、經(jīng)粘膜(通過粘膜擴散)、吸入給藥；局部給藥，例如包括經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥；腹膜內(nèi)給藥(輸注或注射到腹腔內(nèi))；硬膜外給藥(輸注或注射到硬膜外腔)；鞘內(nèi)給藥(輸注或注射到腦脊液中)；玻璃體內(nèi)給藥(通過眼施用)；或通過醫(yī)療裝置給藥，例如用于局部遞送的裝置，例如支架， 例如以包衣或未包衣的片劑、膠囊劑、(可注射的)溶液劑、固體溶液、混懸液、分散液、固體分散體的形式；例如以安瓿劑、小瓶的形式，以霜劑、凝膠劑、糊劑、吸入器粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式，或者以栓劑的形式施用。
本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽形式或游離形式施用；任選地以溶劑化物的形式施用。鹽形式和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出與游離形式的本發(fā)明化合物相同等級的活性。
對于局部應用，例如包括施用于眼，采用每日數(shù)次、例如每日2-5次局部施用0.5-10％、例如1-3％濃度的活性成分，可以獲得滿意的結果。
本發(fā)明化合物可以單獨地或者與一種或多種、至少一種其他的第二藥物組合用于本文所述的任何方法或用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -本發(fā)明化合物與至少一種第二藥物的組合； -藥物組合產(chǎn)品，其包含本發(fā)明化合物與至少一種第二藥物； -藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物與至少一種第二藥物以及一種或多種可藥用的賦形劑； -與至少一種第二藥物組合的本發(fā)明化合物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式用于本文所定義的任何方法，例如 -組合、藥物組合產(chǎn)品或藥物組合物，其包括用作藥物的本發(fā)明化合物與至少一種第二藥物； -本發(fā)明化合物與至少一種第二藥物作為藥物的用途，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式； -本發(fā)明化合物在制備用于與第二藥物組合的藥物中的用途， -一種在需要其的個體中治療由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥的方法，該方法包括同時或先后地聯(lián)合施用治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種第二藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式； -與至少一種第二藥物組合的本發(fā)明化合物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式，用來制備用于由例如GPBAR1活性不足所介導的病癥的藥物。
組合包括固定組合，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二藥物在同一制劑中；藥盒，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二藥物在由同一包裝提供的不同制劑中，例如帶有聯(lián)合給藥說明書的包裝；以及自由組合，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二藥物分別進行包裝，但是給出了用于同時或先后給藥的說明書。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -藥物包裝，其包含第一藥物即本發(fā)明化合物和至少一種第二藥物，此外還有用于聯(lián)合給藥的說明書； -藥物包裝，其包含本發(fā)明化合物，此外還有用于和至少一種第二藥物聯(lián)合給藥的說明書； -藥物包裝，其包含至少一種第二藥物，此外還有用于和本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的說明書。
采用本發(fā)明的組合進行治療可以提供比單一治療更好的改進。
在另一方面，本發(fā)明提供了 -藥物組合產(chǎn)品，其包含一定量的本發(fā)明化合物和一定量的第二藥物，其中所述的量適合于產(chǎn)生協(xié)同的療效； -改進本發(fā)明化合物的治療應用的方法，該方法包括例如同時或先后地聯(lián)合施用治療有效量的本發(fā)明化合物和第二藥物； -改進第二藥物的治療應用的方法，該方法包括例如同時或先后地聯(lián)合施用治療有效量的本發(fā)明化合物和第二藥物。
本發(fā)明的組合以及作為組合伙伴的第二藥物可以通過任何常規(guī)途徑施用，例如如上文對本發(fā)明化合物所述的那樣。第二藥物可以酌情按照適宜的劑量進行施用，例如以類似于其單一治療所用劑量的劑量范圍進行施用，或者，例如在有協(xié)同效應的情況下，甚至可低于常規(guī)的劑量范圍。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照例如類似于常規(guī)的方法進行制備，例如通過混合、制粒、包衣、溶解或凍干的方法制備。單位劑量形式可以包含例如約0.1mg到約1500mg，例如1mg到約1000mg。
包含本發(fā)明的組合的藥物組合物以及包含如本文所述的第二藥物的藥物組合物可以在適宜情況下，例如按照，例如類似于常規(guī)方法或如本文所述的用于本發(fā)明藥物組合物的方法來提供。
術語“第二藥物”是指化療藥物，特別是本發(fā)明化合物以外的任何化療藥物。
例如，本文所用的第二藥物包括抗炎藥和/或免疫調(diào)節(jié)藥和/或抗癌藥，例如包括抗病毒藥，例如和/或麻醉藥。
可用于和本發(fā)明化合物組合的抗炎藥和/或免疫調(diào)節(jié)藥例如包括 mTOR活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，包括下式的雷帕霉素，
以及雷帕霉素衍生物，例如包括 40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)， 32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧雷帕霉素， 16-O-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素， 在40位的氧基團被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)， 在40位被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)， 所謂的雷帕霉素類(rapalogs)，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383所公開的，例如AP23573，和 以TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus (例如biolimusA9)的名稱公開的化合物； -鈣神經(jīng)素調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如環(huán)孢菌素A、FK 506、ISA-247(Voclosporin)； -具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981； -皮質(zhì)類固醇類；環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺IV(

)、硫唑嘌呤、來氟米特、咪唑立賓； -麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸鈉、麥考酚酸嗎乙酯； -15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制的同系物、類似物或衍生物； -bcr-abl酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -c-kit受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -PDGF受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如格列衛(wèi)(伊馬替尼)； -p38MAP激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑， -VEGF受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑， -PKC活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如在WO0238561或WO0382859中所述的，例如實施例56或70的化合物； -JAK3激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如N-芐基-3，4-二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550))，或在WO2004052359或WO2005066156中公開的化合物； -S1P受體活性調(diào)節(jié)劑，例如激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選地被磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選地被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其可藥用的鹽； -免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如Blys受體的抗體，例如貝利木單抗、lymphostat B；BAFF受體、MHC、CD2、CD3的抗體，例如visilizumab；CD4的抗體，例如扎木單抗；CD7、CD8、CD11a的抗體，例如依法珠單抗(

)；CD20的抗體，例如利妥昔單抗(

)、與111In或90Y偶聯(lián)的替伊莫單抗(

)、131I托西莫單抗(

)；CD25、CD28、CD33的抗體，例如吉妥珠單抗(

)；CD40的抗體，例如Ant-CD40L或抗CD154的抗體，例如IDEC-131；CD45、CD52、CD54的抗體，例如阿侖珠單抗(

)；CD58、CD80、CD86、IL-2受體的抗體，例如達克珠單抗(

)；IL6受體的抗體(例如托珠單抗，

)；IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其配體的抗體，例如IL-12、IL-23的抗體，例如CNTO 1275(IL-12/IL23mAb)；IL-10的抗體，例如B-N10，例如雙鏈DNA(dsDNA)的抗體，例如阿貝莫司鈉(

)； -其它影響免疫系統(tǒng)的化合物，例如 -重組結合分子，其具有至少一部分CTLA4的胞外結構域或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的CTLA4至少胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如被指定為ATCC 68629的)或其突變體，例如LEA29Y；或抗-CTLA4的藥物，例如伊匹木單抗、替西木單抗， -醋酸格拉默(glatirameracetat)(共聚物-1，

)， -MBP8298(一種合成肽)， -拉喹莫德(ABR-215062)， -具有免疫調(diào)節(jié)活性的疫苗，例如
-吡非尼酮， -BG-12(口服的富馬酸鹽)， -粘附分子活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑； -CCR9活性調(diào)節(jié)劑，例如拮抗劑； -MIF活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺吡啶、


例如包含美沙拉秦的藥物；例如與肝素組合的美沙拉秦； -TNF-α活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如包括結合TNF-α的抗體，例如英夫利昔單抗(

)、沙利度胺、來那度胺、戈利木單抗、阿達木單抗(

對人TNF-α特異性的完全人免疫球蛋白G(IgG1)單克隆抗體)、依那西普(

)、阿來法塞(

)、培舍珠單抗(

CDP 870)、阿非莫單抗、AME527(Lilly)； -釋放一氧化氮的非甾體類抗炎藥(NSAID)，例如包括抑制COX的釋放NO的藥物(CINOD)； -磷酸二酯酶調(diào)節(jié)劑，例如PDE4B活性的抑制劑； -半胱天冬酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -G蛋白偶聯(lián)受體GPBAR1調(diào)節(jié)劑，例如激動劑； -神經(jīng)酰胺激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -“多功能的抗炎藥”(MFAID)，例如細胞溶質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，例如與葡糖氨基聚糖相連的錨定于膜的磷脂酶A2抑制劑； -抗生素和抗真菌劑，例如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類，例如磺胺嘧啶、磺胺異噁唑；砜類，例如氨苯砜；截短側耳素、氟喹諾酮類，例如甲硝唑，喹諾酮類如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；益生菌、共生菌類，例如乳桿菌屬、羅伊氏乳桿菌；米卡芬凈； -抗病毒藥，例如利巴韋林、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧司他韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依法韋侖、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、奈芬納韋、利托納韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、賽瓦昔韋(civacir)、齊多夫定、抗RSV蛋白例如RSV F蛋白的抗體，例如帕利珠單抗(

)、莫他珠單抗； -血液蛋白質(zhì)“補體5(a)”的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如依庫珠單抗、培克珠單抗； -血清無機磷控制劑，例如司維拉姆碳酸鹽(

)；降低腎病患者血清高磷酸鹽水平的磷酸鹽結合劑，例如碳酸鑭(

)； -GPBAR1活性調(diào)節(jié)劑，例如激動劑，例如包括抗體和與本發(fā)明的激活GPBAR1的具體化合物不同的低分子量化合物； -神經(jīng)酰胺激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物； -α-4-整聯(lián)蛋白的抗體，例如那他珠單抗(

)； -刺激紅細胞生成的蛋白，例如紅細胞生成素(

)、阿法依伯汀(

)、達依泊汀α(

)。
可用于與本發(fā)明化合物組合的抗炎藥包括例如非甾體類抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸鹽類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布；磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制劑，例如MN-166；趨化因子受體的拮抗劑，所述趨化因子受體特別是CCR1(其拮抗劑例如ZK811752(BX-471))、CCR2和CCR3；降低膽固醇的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀以及其它的他汀類)、多價螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)以及普羅布考；抗膽堿能藥物，例如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿、柳氮磺吡啶和氨基水楊酸鹽，例如5-氨基水楊酸及其前藥，抗風濕藥，IgE抗體，例如奧馬珠單抗(

)。
可用于與本發(fā)明化合物組合的抗過敏藥包括例如抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定，以及非甾體類抗哮喘藥，例如β2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；支氣管擴張藥、止喘藥(肥大細胞穩(wěn)定劑)。
可用作本發(fā)明化合物的組合伙伴的麻醉藥包括例如乙醇、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。
可用作本發(fā)明化合物的組合伙伴的抗癌藥，包括例如 i.類固醇；例如潑尼松。
ii.腺苷激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制核酸堿基、核苷、核苷酸和核酸代謝，例如5-碘殺結核菌素(Iodotubercidin)，其也稱為7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基。
iii.佐劑；其為增強5-FU-TS鍵以及靶向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物，例如甲酰四氫葉酸和左旋咪唑；以及用于癌癥化療佐劑的其他佐劑，例如美司鈉(

)。
iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；其靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)活性且改變皮質(zhì)類固醇的外周代謝，從而使17-羥基皮質(zhì)類固醇降低，例如米托坦。
v.AKT通路抑制劑；例如靶向、降低或抑制Akt的化合物(Akt也稱為蛋白激酶B(PKB))，例如魚藤素，其也稱為3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基，(7aS，13aS)；和曲西立濱，其也稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)。
vi.烷化劑；其造成DNA烷化并導致DNA分子斷裂以及雙鏈交聯(lián)，由此干擾DNA復制與RNA轉(zhuǎn)錄，例如苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌莫司??；亞硝基脲類，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星(鏈脲霉素，STZ)、BCNU；Gliadel；達卡巴嗪、氮芥，例如鹽酸鹽形式；丙卡巴肼，例如鹽酸鹽形式；塞替派、替莫唑胺、氮芥(nitrogen mustard)、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌莫司汀、烏拉莫司汀。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商標為

異環(huán)磷酰胺以

形式施用，替莫唑胺以

形式施用，氮芥以

形式施用，雌莫司汀以

形式施用，鏈佐星以

形式施用。
vii.血管生成抑制劑；其靶向、降低或抑制新血管的生成，例如其靶向于甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、環(huán)加氧酶和拓撲異構酶，或者其間接作用于p21、p53、CDK2和膠原合成；例如包括煙曲霉素，其稱為2，4，6，8-十四烯二酸，單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基]-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(1R)-1-羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；舒拉明；bengamide或其衍生物、沙利度胺和TNP-470。
viii.抗雄激素劑；其阻斷刺激正常和惡性前列腺組織生長的腎上腺和睪丸來源的雄激素的作用，例如尼魯米特；比卡魯胺(

)，其可以例如按照US4636505的公開內(nèi)容來配制。
ix.抗雌激素劑；其在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用，例如包括芳香酶抑制劑，其抑制雌激素生成，即抑制底物雄烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化；例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨魯米特、吡魯米特(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法曲唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式施用，例如

鹽酸雷洛昔芬以

市售。氟維司群可以按照US4659516所公開的內(nèi)容來配制并以

市售。
x.抗高鈣血癥藥；其用于治療高鈣血癥，例如硝酸鎵(III)水合物；和帕米膦酸二鈉。
xi.抗代謝物；其抑制或破壞DNA合成，導致細胞死亡，例如葉酸，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤類，例如6-巰基嘌呤、克拉屈濱、氯法拉濱；氟達拉濱、硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤、奈拉濱(化合物506)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)(抑制單磷酸肌苷脫氫酶和三磷酸鳥苷庫)、噴司他丁(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；氟尿苷；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如

)；DNA脫甲基化劑，如5-氮胞苷(

)和地西他濱；氟亞甲基脫氧胞苷(FmdC)、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、曲沙他濱(L-異構體胞嘧啶類似物)、依達曲沙；卡培他濱和吉西他濱可以例如以市售形式施用，如

和
xii.細胞凋亡誘導劑；其誘導導致細胞死亡的正常的連續(xù)事件，例如選擇性誘導X連鎖的哺乳動物凋亡蛋白XIAP抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL；例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]；藤黃酸；酸藤子酚，其也稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI)；三氧化二砷(

)。
xiii.極光激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制細胞周期后期所有從G2/M檢查點通向有絲分裂檢查點和晚期有絲分裂的途徑的化合物；例如Binucleine 2，其也稱為甲脒(methanimidamide)，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。
xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；其靶向、降低或抑制人和鼠的B細胞發(fā)育，例如土曲霉酸。
xv.鈣依賴磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制T細胞活化通路，例如氯氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；溴氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(1R，3R)；氰戊菊酯，其也稱為苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；和酪氨酸磷酸化抑制劑8；但不包括環(huán)孢菌素或FK506。
xvi.CaM激酶II抑制劑；其靶向、降低或抑制CaM激酶；CaM激酶構成了一族結構上相關的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV；例如5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺?；?甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。
xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Src-家族蛋白酪氨酸激酶上調(diào)節(jié)性的pTyr殘基的去磷酸化，它有助于治療多種炎性和免疫病癥；例如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羥甲基]。
xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制腫瘤中細胞周期蛋白依賴性激酶過表達的去磷酸化；例如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫基]。
xix.CHK激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的過度表達；例如Debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的靶點是CHK1和/或CHK2。
xx.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；例如黃豆苷元，其也稱為4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；異-抑激酶素和酪氨酸磷酸化抑制劑1。
xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑，其靶向、降低或抑制Cox-2酶(環(huán)加氧酶-2)；例如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞來昔布(

)、羅非昔布(

)、依托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙 酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，蘆米考昔；和塞來昔布。
xxii.cRAF激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制由TNF誘導的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調(diào)；例如3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作為細胞外信號調(diào)節(jié)激酶在細胞分化、增殖和細胞凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑的靶點包括但不限于RAF1。
xxiii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制在調(diào)節(jié)哺乳動物細胞周期中起作用的細胞周期蛋白依賴性激酶；例如N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanol B，其也稱為苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；Roascovitine；靛玉紅，其也稱為2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氫-3-氧代-2H-吲哚-2-亞基)-1，3-二氫-(9CI)；Kenpaullone，其也稱為吲哚并[3，2-d][1]苯并氮雜

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI)；purvalanol A，其也稱為1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；和靛玉紅-3’-單肟。細胞周期進程通過一連串連續(xù)事件進行調(diào)節(jié)，其包括細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)和細胞周期蛋白的活化和隨后失活。Cdk是一組通過結合其調(diào)節(jié)性亞基(即細胞周期蛋白)而形成活性異二聚體復合物的絲氨酸/蘇氨酸激酶。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。
xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；其靶向、降低或抑制在哺乳動物細胞更新和細胞凋亡中起關鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-嗎啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]。
xxv.DNA嵌入劑；其結合于DNA并抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成；例如普卡霉素和更生霉素。
xxvi.DNA鏈斷裂劑；其造成DNA鏈切口并導致DNA合成的抑制、RNA和蛋白合成的抑制；例如博來霉素。
xxvii.E3連接酶抑制劑；其靶向、降低或抑制E3連接酶，所述E3連接酶抑制泛素鏈向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移，標記它們用來在蛋白體中降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?磺胺。
xxviii.內(nèi)分泌激素；其主要通過作用于垂體而在雄性中造成激素抑制，其凈效應是降低睪酮至去雄(castration)水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素的合成均被抑制；內(nèi)分泌激素例如亮丙瑞林、甲地孕酮和醋酸甲地孕酮。
xxix.靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(以同-或異二聚體形式的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)的活性的化合物，例如抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者結合于EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白或抗體，特別是一般性的和具體的公開在下述文獻中的那些化合物、蛋白或單克隆抗體在WO 9702266中的，例如實施例39的化合物，在EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983中的，和尤其是WO9630347中的化合物，例如被稱為CP 358774的化合物，WO9633980，例如化合物ZD 1839；和WO9503283，例如化合物ZM105180，

例如包括雙重作用的酪氨酸激酶抑制劑(ErbB1和ErbB2)拉帕替尼(GSK572016)，例如托西拉帕替尼；帕尼單抗、曲妥珠單抗(

)、西妥昔單抗(

)、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，例如在WO 03013541中公開的，厄洛替尼、吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售形式、例如

施用，吉非替尼以

施用，針對包括ABX-EGFR的表皮生長因子受體的人單克隆抗體。
xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；例如EGFR激酶抑制劑，例如扎蘆木單抗、酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)-；酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亞甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。EGFR激酶抑制劑的靶點包括鳥苷酰環(huán)化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。
xxxi.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)；手霉素A；L-744，832或DK8G557、替匹法尼(R115777)、SCH66336(氯那法尼)和BMS-214662。
xxxii.Flk-1激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制劑的靶點包括但不限于KDR。
xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；其靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)；例如靛玉紅-3’-單肟。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是高度保守且廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其涉及多種細胞過程的信號傳導級聯(lián)，是一種已顯示出參與調(diào)節(jié)不同陣列的細胞功能的蛋白激酶，所述細胞功能包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管裝配/解聚和細胞凋亡。
xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；其抑制組蛋白脫乙酰酶并且具有抗增殖活性；例如在WO0222577中公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可藥用鹽；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨甲?；?-芐基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、apicidin、縮酚酸肽；depudecin；trapoxin、HC毒素，其也稱為環(huán)[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(□S，2S)-□-氨基-□-氧代環(huán)氧乙烷辛?；?D-脯氨酰](9CI)；苯丁酸鈉、辛二酰二異羥肟酸、曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸、PXD101、
xxxv.HSP90抑制劑；其靶向、降低或抑制HSP90固有的ATP酶活性；通過泛素-蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)。靶向、降低或抑制HSP90固有的ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，一種格爾德霉素衍生物；其他格爾德霉素相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制劑的潛在間接靶點包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。尼洛替尼是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的一個實例。
xxxvi.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；其靶向、降低或抑制NF-κB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。
xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；其調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微管相關蛋白和S6激酶活性；例如羥基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。
xxxviii.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶精沒食子酸酯。JunN-末端激酶(JNK)，是一種針對絲氨酸的蛋白激酶，涉及c-Jun和ATF2的磷酸化和激活，在代謝、生長、細胞分化和細胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點包括但不限于DNMT。
xxxix.微管結合劑；其通過破壞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡來起作用；例如長春花生物堿類，如長春堿、硫酸長春堿；長春新堿、硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，例如紫杉烷，如多西他賽；紫杉醇；盤皮海綿內(nèi)酯；秋水仙堿、埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以

市售；多西他賽以

市售；硫酸長春堿以VINBLASTIN

市售；硫酸長春新堿以

市售。也包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。各種劑型的紫杉醇包括但不限于以

市售的白蛋白納米顆粒紫杉醇；


盤皮海綿內(nèi)酯可以按US 5010099所公開的內(nèi)容獲得。還包括US 6194181、WO 98/0121、WO 9825929、WO9808849、WO 9943653、WO 9822461和WO 0031247中公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選埃坡霉素A和/或B。
xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一組蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們響應多種細胞外刺激而活化并介導從細胞表面至細胞核的信號傳導。它們調(diào)節(jié)數(shù)種生理學和病理學細胞現(xiàn)象，包括炎癥、凋亡性細胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。
xli.MDM2抑制劑；其靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制劑；其靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如

(索拉非尼甲苯磺酸鹽)、丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亞甲基]。MEK抑制劑的靶點包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點包括但不限于細胞周期蛋白D1。
xliii.基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；其靶向、降低或抑制一類選擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶，所述蛋白酶包括參與加速腫瘤周圍組織結構損失和促進腫瘤生長、血管生成和瘤轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9，MMP抑制劑例如放線酰胺素，其也稱為丁二酰胺，N4-羥基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表沒食子兒茶精沒食子酸酯；膠原擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如氧肟酸酯(hydroxamate)擬肽抑制劑巴馬司他；及其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、新伐司他、坦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的靶點包括但不限于多肽脫甲酰基酶。
xliv.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制神經(jīng)生長因子依賴性p140c-trk酪氨酸磷酸化；例如酪氨酸磷酸化抑制劑AG 879。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點抑制RAF1的表達。
xlv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK家族成員)，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成員是通過酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化而被激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶。該激酶被很多細胞應激和炎性刺激所磷酸化和活化，被認為參與調(diào)節(jié)重要的細胞反應，如細胞凋亡和炎癥反應。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，該激酶是對T細胞發(fā)育和活化很關鍵的淋巴樣特異性的Scr家族酪氨酸激酶；例如虎刺醛，其也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9，10-二氧代，酪氨酸磷酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8和IL-2受體β鏈的胞質(zhì)結構域相關，被認為參與了TCR介導的T細胞活化的最早步驟。
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性，例如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性，特別是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；PDGFR酪氨酸激酶抑制劑為例如酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制劑9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、

PDGF在調(diào)節(jié)正常細胞的細胞增殖、趨化和存活以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動脈粥樣硬化和纖維化疾病中起重要作用。PDGF家族由二聚化的亞型組成(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，其通過不同地結合兩個受體酪氨酸激酶來發(fā)揮它們的細胞效應。PDGFR-α和PDGFR-β分別具有約170和180kDa的分子量。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制PI 3-激酶；例如渥曼青霉素，其也稱為3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氫-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素，槲皮素二水合物。已顯示PI 3-激酶活性響應于多種激素和生長因子的刺激而增加，包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子，并且已經(jīng)牽涉于細胞生長和轉(zhuǎn)化的相關過程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酸酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨?；?L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶去除磷?；⒌鞍踪|(zhì)恢復至其原始的去磷酸化狀態(tài)。因此，磷酸化-去磷酸化循環(huán)可以被認為是分子“開-關”的開關。
l.鉑劑；其包含鉑并且通過形成DNA分子的鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián)來抑制DNA合成；例如卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑(cisplatinum)；沙鉑(satraplatin)和鉑劑如ZD0473、BBR3464?？ㄣK可以例如以其市售形式如

施用；奧沙利鉑以

施用。
li.蛋白磷酸酶抑制劑；包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例包括但不限于L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和芐基膦酸。
本文所用的術語“PP1或PP2抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1在內(nèi)的I型磷酸酶可被兩種稱為抑制劑-1(I-1)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定蛋白所抑制。它們優(yōu)先使磷酸化酶激酶的亞單位去磷酸化。II型磷酸酶被細分成自發(fā)活性(PP2A)、CA2+-依賴性(PP2B)和Mg2+-依賴性(PP2C)類的磷酸酶。
本文所用的術語“酪氨酸磷酸酶抑制劑”，涉及靶向、減少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近加入磷酸酶家族。它們從蛋白質(zhì)的磷酸化酪氨酸殘基中去除磷酸基團。PTP顯示不同的結構特征并且在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、細胞粘附和運動以及細胞骨架功能中發(fā)揮重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。
lii.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑本文所用的術語“PKC抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一種廣泛存在的磷脂依賴性的酶，其參與與細胞增殖、分化和細胞凋亡有關的信號傳導。PKC抑制劑的靶點的實例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制劑的實例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；二吲哚基馬來酰亞胺IX；鞘氨醇，其稱為4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星狀孢子素，其也稱為9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-1-酮，星狀孢子素衍生物例如在EP0296110中公開的，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制劑51；和金絲桃素，其也稱為菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基，立體異構體(6CI、7CI、8CI、9CI)、UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196。本文所用的術語“PKCδ激酶抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制PKCδ同工酶的化合物。δ同工酶是常規(guī)的PKC同工酶且是Ca2+-依賴性的。PKC δ激酶抑制劑的實例包括但不限于粗糠柴毒素，其也稱為2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙?；?2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
liii.多胺合成抑制劑；其靶向、降低或抑制多胺精脒；例如DMFO，其也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。多胺類的精脒和精胺對細胞增殖極其重要，但它們精確的作用機理尚不清楚。腫瘤細胞具有改變的多胺內(nèi)穩(wěn)態(tài)，反映為生物合成酶的活性增加和多胺池的升高。
liv.蛋白體抑制劑；其靶向、降低或抑制蛋白體，例如阿克拉霉素A；膠霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；萬珂。蛋白體抑制劑的靶點的實例包括但不限于產(chǎn)生O(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶I。
lv.PTP1B抑制劑；其靶向、降低或抑制PTP1B，是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑；例如L-亮氨酸酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲?；鵠甘氨?；?L-α-谷氨酰基-，(E)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑。本文所用的術語“蛋白酪氨酸激酶抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、代謝、遷移和存活中起關鍵作用。它們分為受體PTK和非受體PTK。受體PTK包含具有跨膜片段的單個多肽鏈。此片段的胞外末端包含高親和性的配體結合域，而胞質(zhì)末端包含催化核心和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK11/2、PDGFR和/或FLT3。間接靶點的實例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG 126；酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1295；格爾德霉素；和染料木黃酮。
非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成員。它們位于細胞質(zhì)和細胞核中。它們具有不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和功能。這些激酶的失調(diào)也與一些人類疾病相關聯(lián)。
本文所用的術語“SRC家族酪氨酸激酶抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于PP1，其也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，其也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。
本文所用的術語“Syk酪氨酸激酶抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于四羥反式茋(Piceatannol)，其也稱為1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-(9CI)。
本文所用的術語“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑”，涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑顯示為具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制特性的抗白血病劑。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490；和2-萘基乙烯基酮。
靶向、降低或抑制c-Abl家族成員和其基因融合產(chǎn)物活性的化合物例如包括PD180970；AG957；或NSC 680410。
lvii.類視黃醇；其靶向、降低或抑制類視黃醇依賴性受體；例如異維甲酸、維甲酸、阿利維A酸、貝沙羅汀，例如包括與DNA上的視黃酸效應元件相互作用的藥物，如異維甲酸(13-順式-視黃酸)。
lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；其靶向、降低或抑制CHO細胞中胰島素刺激的細胞核和胞漿的p70S6激酶；靶向、降低或抑制可能依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄；靶向、降低或抑制牛卵母細胞中的胚泡破裂；這類抑制劑例如5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lix.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；其抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的間接靶點的實例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促紅細胞生成素和/或CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制劑；其抑制甾醇如膽固醇的生物合成；例如特比萘芬。甾醇生物合成抑制劑的靶點的實例包括但不限于鯊烯環(huán)氧酶和CYP2D6。
lxi.拓撲異構酶抑制劑；包括拓撲異構酶I抑制劑和拓撲異構酶II抑制劑。拓撲異構酶I抑制劑的實例包括但不限于托泊替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿偶聯(lián)物PNU-166148(WO 9917804中的化合物A1)；10-羥基喜樹堿，例如其醋酸鹽；伊達比星，例如其鹽酸鹽；伊立替康，例如其鹽酸鹽；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康、鹽酸托泊替康；阿霉素；表柔比星、鹽酸表柔比星；4’-表阿霉素、米托蒽醌，例如鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素、鹽酸柔紅霉素、戊柔比星和達沙替尼(BMS-354825)。伊立替康例如可以以其市售形式、例如以商標

施用。托泊替康例如可以以其市售形式、例如以商標

施用。本文所用的術語“拓撲異構酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類，如阿霉素，包括脂質(zhì)體制劑，如

柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如

表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星；蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以

市售；替尼泊苷以VM

市售；阿霉素以

或

市售；表柔比星以

市售；伊達比星以

市售；米托蒽醌以

市售。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低和/或抑制參與正常和病理的血管生成調(diào)節(jié)的已知的血管生成生長因子和細胞因子。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它們相應的受體酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成過程的多個方面中發(fā)揮最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二甲氨基苯亞甲基)-2-二氫吲哚酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或結合VEGF的化合物、蛋白或抗體，并且特別是那些一般且具體地公開于下述文獻中的化合物、蛋白或單克隆抗體在WO9835958中的，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中的；例如在下述文獻中所描述的那些M.Prewett等人，Cancer Research 59(1999)5209-5218，F(xiàn).Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷14765-14770頁，1996年12月，Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214，以及J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27卷，No.1，14-21，1999；在WO0037502和WO9410202中的；血管生成抑制因子，由M.S.O′Reilly等人，Cell79，1994，315-328描述；內(nèi)皮抑素，由M.S.O′Reilly等人，Cell 88，1997，277-285描述；鄰氨基苯甲酸酰胺類；ZD4190；ZD6474(凡他尼布)；SU5416；SU6668、AZD2171(

)；或抗-VEGF抗體，如抗-VEGF-α抗體tanibizumab(

)，或抗-VEGF受體的抗體，例如RhuMab(貝伐單抗，

)。抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個完整的抗體形成的多特異性抗體，以及抗體片斷，其長度只要它們足以顯示所需生物學活性即可。VEGF-R2抑制劑的實例例如包括阿昔替尼。
lxiii.促性腺激素釋放因子激動劑，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林(

)。
lxiv.誘導細胞分化過程的化合物，例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
lxv.雙膦酸類化合物，例如包括依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
lxvi.類肝素酶抑制劑，其防止硫酸類肝素降解；例如PI-88。
lxvii.生物學響應調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如α干擾素。
lxviii.端粒酶抑制劑，例如端粒抑素。
lxix.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如恩他卡朋。
lxx.Ispinesib、培美曲塞(

)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)、vatanalib。
lxxi.生長抑素或生長抑素類似物，例如奧曲肽(

或Sandostatin

)。
lxxii.生長激素-受體拮抗劑，例如培維索孟、非格司亭或培非司亭，或α干擾素。
lxxiii.單克隆抗體，例如可用于白血病(AML)治療的單克隆抗體，例如阿侖珠單抗(

)、利妥昔單抗(

)、吉妥珠單抗(奧佐米星，

)、依帕珠單抗。
lxxiv.六甲蜜胺、安吖啶、天冬酰胺酶(

)、地尼白介素2、馬索羅酚、培門冬酶、吉妥珠單抗(

)。
lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(

)。
lxxvi.癌癥疫苗，例如MDX-1379。
lxxvii.免疫抑制性單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如CD20的抗體，如利妥昔單抗(

)、與111In或90Y偶聯(lián)的替伊莫單抗(

)、131I托西莫單抗(

)、奧法木單抗、奧瑞珠單抗、hA20(Immunomedics)，CD22的抗體，如依帕珠單抗、伊珠單抗奧佐米星(CMC544)、CAT-3888，CD33的抗體，如吉妥珠單抗(

)，CD52的抗體，如阿侖珠單抗(

)，或它們的配體，CD11a的抗體，如依法珠單抗(

)，CD3的抗體，如visillzumab。
lxxxii.癌胚抗原(CEA)的抗體，例如lapetuzumab，例如lapetuzumab-釔90、KSB-303、MFECP1、MFE-23。
任選地與抗癌藥組合的癌癥治療，可以與放療結合，所述放療例如包括DOTATATE治療，例如Y90-DOTATATE治療。
癌癥治療也可與維生素或維生素衍生物(例如

)療法結合。
抗癌藥物，例如用于治療乳腺癌的，例如可以與

組合使用，其可以改善藥物釋放，甚至可以提供藥物的益處，例如在將紫杉醇與

組合施用的情況下。(其中

將藥物紫杉醇與白蛋白結合，當其注射入血流時轉(zhuǎn)化為納米粒，使藥物在腫瘤中的濃度更高，斷絕惡性細胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì))。
當本發(fā)明化合物與其它藥物組合施用時，組合給藥的第二藥物的劑量當然會根據(jù)所用的組合藥物的類型、所用的具體藥物、所治療的病癥而不同，對于本發(fā)明化合物也同樣如此。按照類似于第二藥物供應商所提供的常規(guī)劑量進行施用可能是適宜的。
本文所述的本發(fā)明化合物的化學名來自ISIS，2.5版(AutoNom 2000Name)。第二藥物及其他藥物的化學名可以來自互聯(lián)網(wǎng)，例如通過搜索程序如SCI FINDER而獲得。
在以下實施例中，所述的所有溫度為攝氏度(℃)。
使用以下縮寫 AcOH 乙酸 aq. 水性的 CH2Cl2 二氯甲烷 DMF 二甲基甲酰胺 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 MeOH 甲醇 RT 室溫 sat. 飽和的 THF 四氫呋喃 實施例1 噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺 將840g的2-甲氧基苯甲醛和93.8mg的二丁基二氯化錫加入1,0g的3，5-二氯苯胺在10ml THF中的溶液中。將所得混合物攪拌5分鐘，加入2.67g苯基硅烷，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用1滴H2O猝滅反應，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-胺。
將68.3mg的(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-胺溶于2ml的1，5-二氯乙烷。向所得混合物中加入30mg噠嗪-4-甲酸、95mg吡啶和61mg POCl3。將所得混合物在80℃微波加熱10分鐘。所得的有機層用2ml飽和NaHCO3水溶液洗滌，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺。
按照類似于實施例1所述的方法，但是使用適宜的原料(中間體)，獲得了下式的化合物
其中R1、R2和R3如下表1中所定義，且R5是H，但在實施例10-12中R5是CH3。
表1


在表1的數(shù)據(jù)欄中給出了相應化合物的特征數(shù)據(jù)。
實施例13 6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺 將840g的2-甲氧基苯甲醛和93.8mg的二丁基二氯化錫加入1.0g的3，5-二氯苯胺在10ml THF中的溶液中。將所得混合物攪拌5分鐘，加入2.67g苯基硅烷，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用1滴H2O猝滅反應，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-胺。
將40mg的(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-胺溶于2ml的1，2-二氯乙烷。加入56mg吡啶和35mg POCl3，將所得混合物在80℃微波加熱20分鐘。所得的有機層用2ml飽和NaHCO3水溶液洗滌，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺。
實施例14 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺 將按照類似于實施例1的方法、但使用適宜原料而獲得的35mg的6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺溶于2mlDMF中。加入12.3mg的叔丁醇鉀，并將所得混合物攪拌5分鐘。加入19.9mg MeJ，并將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。用5ml H2O猝滅反應，加入15ml 10％NH3的H2O溶液以及2ml鹽水。所得混合物用10mlCH2Cl2萃取。水層再用10ml鹽水稀釋并用10ml CH2Cl2萃取兩次。所得合并的有機層用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺。
按照類似于實施例13和14所述的方法，但使用適宜的原料(中間體)，獲得了下式的化合物
其中X、Y、R1、R2和R3如下表2中所定義。
表2


中間體3-甲基-噠嗪-4-甲酸的合成 將1.0g的2-乙?；?戊-4-烯酸乙酯和0.5mg的蘇丹III在30mlCH2Cl2和3ml MeOH中的溶液于-78℃通過O3在O2中的氣流進行處理，直到溶液脫色。加入4.2g的PL-TPP(聚合物結合的三苯基膦，載量為1.42mMol/g，2.96mMol)，將所得反應混合物升溫至室溫。在緩慢攪拌1小時后，過濾所得的反應混合物，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了3-氧代-2-(2-氧代-乙基)-丁酸乙酯。
將3.64g的3-氧代-2-(2-氧代-乙基)-丁酸乙酯在35ml EtOH中的溶液在0℃用724μl水合肼在10ml EtOH中的溶液緩慢地進行處理。將所得反應混合物升至室溫，攪拌2.5小時。將2.21g亞硝酸鈉在1ml H2O中的溶液加入，隨后加入7.0ml的AcOH。1小時后，加入飽和NaHCO3水溶液，直到氣體生成停止。所得反應混合物用EtOAc萃取。所得合并的有機層用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。
獲得了3-甲基-噠嗪-4-甲酸乙酯。
將704mg的3-甲基-噠嗪-4-甲酸乙酯在2ml THF中的溶液用2.2mlLiOH水溶液處理，室溫下攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑。
獲得了3-甲基-噠嗪-4-甲酸的鋰鹽。
權利要求
1.式(I)的化合物
其中
R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，
(C3-12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，
(C5-12)環(huán)烯基，其中環(huán)烯基任選地與包含3-12個、例如6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，或者
雜環(huán)基，其包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子；其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者任選地與其它包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，
R2是烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、環(huán)烷基環(huán)烯基、雜環(huán)基或被芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基所取代的(C1-4)烷基，優(yōu)選芳基或雜環(huán)基，其中
-烷基包括(C1-12)烷基，
-鏈烯基包括(C2-12)鏈烯基，
-炔基包括(C2-12)炔基，
-環(huán)烷基包括(C3-12)環(huán)烷基，
-環(huán)烯基包括(C5-6)環(huán)烯基，
-芳基包括(C6-18)芳基和(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，
-雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，且其中雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者與其它雜環(huán)基稠合，優(yōu)選與其它雜環(huán)基稠合，所述的其它雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基，優(yōu)選芳香族雜環(huán)基，
R3是氫或(C1-4)烷基；或者
R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、苯基或雜環(huán)基；
其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或雜環(huán)基任選地與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基稠合，或者與包含5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合；
其中R1、R2或在一起的R2和R3的含義中的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基是未取代的或者被下述基團取代一次或多次(C1-6)烷基，例如(C1-4)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、鹵代(C1-4)烷基、氧代、羥基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、＝S、SH、SO3H、SO2NH2、(C1-4)烷基硫基、羥基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C6-12)芳基羰基、(C3-12)環(huán)烷基羰基、(C5-6)環(huán)烯基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C6-12)芳基羰基氧基、(C3-12)環(huán)烷基羰基氧基、(C5-6)環(huán)烯基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、(C6-12)芳基、(C3-12)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、(C6-12)芳基氧基、(C3-12)環(huán)烷基氧基、(C5-6)環(huán)烯基氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、(C6-12)芳基氨基、(C3-12)環(huán)烷基氨基、(C5-6)環(huán)烯基氨基、雜環(huán)基氨基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C6-12)芳基羰基氨基、(C3-12)環(huán)烷基羰基氨基、(C5-6)環(huán)烯基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基或鹵素，并且
其中雜環(huán)基包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子，包括脂肪族和芳香族雜環(huán)基，例如任選地與其它環(huán)系稠合的雜環(huán)基，例如與(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基或包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合，
R4是式
或式
的化合物，
其中在式(IA)的化合物中，R5是氫或(C1-4)烷基，和
其中在式(IB)的化合物中，
X是O、S或NR6，其中R6是氫或(C1-4)烷基，
Y是O或S。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中
R1是苯基或苯基(C1-4)烷基，其為未取代或者被一個或多個(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基取代；
R2是苯基、與其它環(huán)系稠合的苯基、包含5或6個環(huán)原子和1-4個雜原子的雜環(huán)基，包括芳香族雜環(huán)基和脂肪族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選地與其它環(huán)系稠合，例如與(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基或包含5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的其它雜環(huán)基稠合，
其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、與其它環(huán)系稠合的芳基、雜環(huán)基或與其它環(huán)系稠合的雜環(huán)基是未取代的或者被一個或多個(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、鹵素、苯基取代，
R3是氫或(C1-4)烷基，
R4是式(IA)的化合物，且
R5是氫或(C1-4)烷基。
3.根據(jù)權利要求1或2中任意一項所述的化合物，其中
R1是未取代的苯基或被甲基、鹵素、氰基取代一次或兩次的苯基，或苯基甲基，
R2是甲氧基苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、(鹵代)(甲氧基)苯基、吲哚基、三唑基，其任選地被苯基、氰基苯基所取代，或與噻唑基稠合的咪唑基，且
R3是氫或甲基，
R4是式(IA)的化合物，
R5是氫或甲基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中
R1是苯基，其中苯基被鹵素、氰基或(C1-4)烷基取代一次或多次，
R2是苯基，其中苯基任選地與包含3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的脂肪族或芳香族雜環(huán)基稠合，且
其中芳基是未取代或被(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，
R3是氫或(C1-4)烷基，
R4是式(IB)的化合物，其中X是O、NH或NCH3且Y是O，
R6是氫或甲基。
5.N-(C6-12)-芳基-6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸酰胺，其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S、例如選自N的雜原子的雜環(huán)基稠合，例如，其中稠合的雜環(huán)基形成芳香族雜環(huán)基。
6.6-羥基-煙酰胺類，其中酰胺基團上的氮原子被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，并且其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基取代。
7.1-((C1-4)烷基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸酰胺，其中酰胺基團上的氮原子被(C6-12)芳基甲基取代，該芳基任選地與包含5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，并且其中酰胺基團上的氮原子進一步被(C6-12)芳基取代。
8.根據(jù)上述權利要求中任意一項所述的化合物，其選自下列
噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基]-(3，5-二氯-苯基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(2-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
噠嗪-4-甲酸[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(3-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(2，4-二氟-6-甲氧基-芐基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺，
噠嗪-4-甲酸(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺，
3-甲基-噠嗪-4-甲酸二芐基酰胺，
3-甲基-噠嗪-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺，
3-甲基-噠嗪-4-甲酸芐基-苯基-酰胺，
6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺，
6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
N-(3，5-二氯-苯基)-6-羥基-N-(2-甲氧基-芐基)-煙酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2，4-二氟-5-甲氧基-芐基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基甲基)-(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(2-氰基-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-萘-1-基甲基-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，4-二氯-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(3-苯基-丙-2-炔基)-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，和
N-(3，5-二氯-苯基)-2-羥基-N-(2-甲氧基-芐基)-異煙酰胺(＝2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺。
9.根據(jù)上述權利要求中任意一項所述的化合物，其為鹽形式。
10.根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的化合物，其用作藥物。
11.根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的化合物，其用于制備治療由GPBAR1活性介導的疾病的藥物。
12.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的化合物以及至少一種藥用賦形劑。
13.治療由GPBAR1活性介導的疾病的方法，該治療包括向需要此類治療的個體施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的化合物。
14.根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的化合物與至少一種第二藥物的組合。
全文摘要
式(I)的化合物，其中的取代基具有不同含義，其任選地為鹽和/或溶劑化物形式，以及它們作為藥物的用途。
文檔編號C07D309/38GK101679304SQ200880019598
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權日2007年4月13日
發(fā)明者L·阿里斯塔 申請人:諾瓦提斯公司