專利名稱：一種替米沙坦和氫氯噻嗪的復方雙層片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪的復方雙層片及其制備方法，特 別是涉及一種將氫氯噻嗪部分制備成固體分散體后再與替米沙坦制成雙層片的 方法。
背景技術：
替米沙坦是一種血管緊張素II的受體拮抗劑，在醫(yī)學上主要用于治療高血壓 癥狀。氫氯噻嗪是一種口服給藥的用于治療水腫和高血壓的噻嗪類利尿劑。常規(guī) 的使用方法是將葡甲胺與替米沙坦聯合使用，對替米沙坦具有良好的效果，但葡 甲胺不利于氫氯噻嗪的溶出。替米沙坦與氫氯噻嗪的聯合使用，在對高血壓病癥 方面的治療顯示出了很好的協(xié)同作用。為了即滿足兩種活性成分聯合使用的協(xié)同 作用，同時解決葡甲胺對氫氯噻嗪的影響，改善主藥的溶解性，促進藥物的快速 崩解，同時增加主藥的生物利用度，是要解決的主要問題。
CN1615123A、 CN101080225A兩篇專利分別公開了采用雙成片技術和兩種 藥物不同組合方法所制備的制劑。由于氫氯噻嗪的水溶性差，并且葡甲胺對氫氯 噻嗪的溶出有較大影響。以上兩篇專利所提供的制備方法所制備的制劑，沒有提 到通過采用制備固體分散體的方法解決葡甲胺對氫氯噻嗪的溶出影響問題，同時 促進氫氯噻嗪的溶解，加快藥物的崩解速度，從而提高生物利用度等問題。申請 人通過大量的實驗發(fā)現，采用PVP-K30、波羅沙姆、PEG6000組成的氫氯噻嗪 固體分散體系有效解決了氫氯噻嗪的溶解性差、葡甲胺影響氫氯噻嗪溶出等問
題，改善了藥物的溶解性，提高藥物的生物利用度，同時也增加了主藥的穩(wěn)定性。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪的復方雙層片及其制備方法，所 述的雙層片是將氫氯噻嗪部分制備成固體分散體后再與替米沙坦制成的。本發(fā)明所述的復方雙層片，所述的氫氯噻嗪固體分散體載體為PVP-K30、 泊羅沙姆和PEG6000組成的混合物。
本發(fā)明所述的復方雙層片，所述氫氯噻嗉固體分散體中藥學上可接受的輔料 為乳糖、微晶纖維素、羥甲淀粉鈉、亮藍鋁色淀、硬脂酸鎂和木糖醇中的一種或 多種。
本發(fā)明所述的固體分散體，所述的PVP-K30的k量百分含量為1%~15%。 本發(fā)明所述的固體分散體，所述的波羅沙姆的重量百分含量為1%~10%。 本發(fā)明所述的固體分散體，所述的PEG6000的重量百分含量為5%~30%。 本發(fā)明所述的固體分散體，所述的各種輔料的重量百分含量為0%~50%。 本發(fā)明所述的復方雙層片，所述的復方雙層片對治療高血壓具有良好的作用 效果。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但并不局限于下述的實施 例。其中"％"是指"重量百分比"。
實施例l
此實施例為直接制成片劑
組分百分比(％)
氫氯噻嗪2.0
替米沙坦7.5
PEG600012.5
PVP-K3015.0
波羅沙姆2.0
葡甲胺5.0
微晶纖維素17.5
淀粉35.0
滑石粉2.5
硬脂酸鎂1.0
Totel100制備工藝按處方量稱取氫氯噻嗪、替米沙坦、PEG6000、波羅沙姆、
PVP-K30、微晶纖維素、葡甲胺和淀粉，用5%的聚維酮乙醇溶液為粘合劑， 攪拌使之溶解，30目濕法制粒，6(TC烘干。26目整粒，測定水分含量，加入 硬脂酸鎂和滑石粉混合后，60 80N壓片。 實施例2
此實施例為先將氫氯噻嗪壓制成普通'片，然后與替米沙坦壓制成雙層片。
氫氯噻嗪部分
組分百分比(％)
氫氯噻嗪4.0
乳糖15
木糖醇17.5
羥甲淀粉鈉20
亮藍鋁色淀2.5
微晶纖維素40
硬脂酸鎂1.0
Totel100
替米沙坦部分組分百分比(％)
替米沙坦15
氫氧化鈉
甘露醇30
葡甲胺15
淀粉32.5
滑石粉2.5
Totel100
制備工藝按處方量稱取氫氯噻嗪、乳糖、木糖醇、羥甲淀粉鈉、亮藍鋁
色淀和微晶纖維素，用5%的聚維酮乙醇溶液為粘合劑，30目濕法制粒，60 'C烘干。26目整粒，測定水分含量，加入硬脂酸鎂混合后，壓片備用。按處方量稱取替米沙坦、氫氧化鈉、甘露醇醇、葡甲胺和淀粉，用95%的乙醇制粒， 30目濕法制粒，6(TC烘干。26目整粒，測定水分含量，加入滑石粉混合后， 與氫氯噻嗪片在40 60N壓制成雙層片。 實施例3
此實施例為先將氫氯噻嗪制備成固體分散體片，然后與替米沙坦壓制成雙層 片。 '
氫氯噻嗪部分組分百分比(％)
氫氯噻嗪4.0
PEG600015
波羅沙姆2.5
PVP-K3015
羥甲淀粉鈉20
亮藍鋁色淀2.5
微晶纖維素40
硬脂酸鎂1.0
Totel100
替米沙坦部分組分百分比(％)
替米沙坦15
氫氧化鈉
山梨醇30
葡甲胺15
淀粉32.5
滑石粉2.5
Totel100
制備工藝按處方量稱取氫氯噻嗪、PEG6000，用5%的聚維酮乙醇溶液 為粘合劑，加入PVP-K30和波羅沙姆，60目濕法制粒。5(TC烘干，研磨粉碎
6后與羥甲淀粉鈉、亮藍鋁色淀、微晶纖維素并攪拌使之溶解，30目濕法制粒， 6(TC烘干。26目整粒，測定水分含量，加入硬脂酸鎂混合后，制備成固體分散 體，壓片后備用。按處方量稱取替米沙坦、氫氧化鈉、山梨醇、葡甲胺和淀粉， 用95%的乙醇制粒，30目濕法制粒，6(TC烘干。26目整粒，測定水分含量， 加入滑石粉混合后，與氫氯噻嗪片在40~60N壓制成雙層片。
對實施例l、實施例2和實施例3進行溶出度測定。 ' 測定方法依據溶出度的測定方法，即《中國藥典》2005版二部附錄XC 溶出度測定方法第一法，以900mL水為釋放介質，溫度(37.5±0.5) °C，轉 速100轉/分。結果見下表
氫氯噻嗪溶出結果
時間(min)51020304560
實施例1(%)45.2356.7961.3467.8971.2378.09
實施例2(%)57.6275.2785.7088.2289.9391.70
實施例3(%)65.6783.4593.5697.6897.78100.23
替米沙坦溶出結果時間(min)1020304560
實施例1(%)23.4534.7654.5463.7270.2278.09
實施例2(%)33.1159.9670.1886.9688.1189.00
實施例3(%)41.2376.7386.9893,4997.6898.67
通過將氫氯噻嗪制成固體分散體，再與替米沙坦制成雙層片，增加主藥的水 溶性，藥物的崩解速度快，溶出完全，生物利用度提高。
權利要求
1.一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪活性成分的復方雙層片，其特征在于該復方雙層片中氫氯噻嗪與藥學上可接受的輔料所制備的固體分散體，然后再與替米沙坦制成雙層片。
2. 根據權利要求1所述的復方雙層片，其特征在于所述的氫氯噻嗪固體分散體 載體為PVP-K30、泊羅沙姆和PEG6000組成的混合物。
3. 根據權利要求1所述的復方雙層片，其特征在于所述氫氯噻嗪固體分散體中 藥學上可接受的輔料為乳糖、微晶纖維素、羥甲淀粉鈉、亮藍鋁色淀、硬脂 酸鎂和木糖醇中的一種或多種。
4. 根據權利要求2所述的固體分散體，其特征在于所述的PVP-K30的重量百分 含量為1%~15%。
5. 根據權利要求2所述的固體分散體，其特征在于所述的波羅沙姆的重量百分 含量為1%~10%。
6. 根據權利要求2所述的固體分散體，其特征在于所述的PEG6000的重量百分 含量為5%~30%。
7. 根據權利要求3所述的固體分散體，其特征在于所述的各種輔料的重量百分 含量為0%~50%。
8. 根據權利要求1所述的復方雙層片，其特征在于所述的雙層片對治療高血壓 具有良好的作用效果。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪的復方雙層片及其制備方法，該雙層片是將氫氯噻嗪部分制備成固體分散體后再與替米沙坦制成的，本雙層片改善了主藥的溶解性，促進藥物的快速崩解，防止葡甲胺對氫氯噻嗪的溶出影響，同時增加主藥的生物利用度。該雙層片對高血壓癥狀具有良好的治療效果。
文檔編號A61K31/4184GK101559042SQ20081010415
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權日2008年4月16日
發(fā)明者孟凡靜, 巍 蔡 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司