專利名稱：：亞氨基衍生物的鐵催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化學(xué)、藥物化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品和材料化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明具體涉及亞胺酰卣、磺酸鹽和磷酸鹽與有機金屬試劑在鐵配合物作為催化劑或預(yù)催化劑存在下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)技術(shù)的描述鐵是地球上最豐富的金屬之一，并且與通常用作交叉偶聯(lián)反應(yīng)催化劑的諸如鈀或鎳的其它金屬截然相反的是，它是最廉價和最環(huán)境友好的金屬之一。盡管有這些優(yōu)點，令人驚訝的是，迄今為止，與其它過渡金屬相比，鐵在催化領(lǐng)域使用程度較低并且僅已知少數(shù)實例，其中鐵試劑催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Ftirstner,A.andMartin,R.;CA細(xì)勿丄e".2005，34,624-629)。Kochi等人(Tumura,M.;andKochi，J.K.;汄爿附.CAe附.Soc.1971，93,1487)于1971年首先報道了鐵鹽(如氯化鐵(II、III))是烷基和芳基Grignard試劑與卣代烷和卣代烯之間的偶聯(lián)反應(yīng)的有效催化劑。然而，由于竟?fàn)幾陨砼悸?lián)，芳基Grignard試劑的鐵催化交叉偶聯(lián)對所選擇的親電試劑更敏感。由于廣泛形成聯(lián)芳，兩個芳基部分之間的交叉偶聯(lián)仍然存在問題(Cahiez，G.andMarquais，S.;尸wre々少/.CAem.1996,68，53-60)。從20世紀(jì)90年代中期，由于Fiirstner和Cahiez的先驅(qū)工作，注意力回到了交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的鐵催化劑領(lǐng)域。Cahiez及其同事再次研究了Kochi等人的鐵催化烯基化并提出通過加入NMP而增加這些反應(yīng)收率的方法。Fiirstner等人于2002年通過引入芳基卣和雜芳基卣、曱苯磺酸鹽和三氟曱烷磺酸鹽作為適當(dāng)?shù)挠H電試劑而大大增加了用有機金屬試劑進行鐵催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的范圍(Ftirstner，A.;Leitner,A.;Mendez，M.andKrause，H.;丄爿附.C/iem.Soc.2002，13856-13863)。Knochel及其同事介紹了用鎂衍生的銅試劑進行的鐵催化芳基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，因而大大增加了自身偶聯(lián)的量(Sapountzis，L;Lin,W.;Kofink，C;Despotopoulou，C.andKnochel，V.;CAe附.2005,44,1654-1657)。Hayashi等人在2004年的工作(Nagano，T.andHayashi，T.Ogam'c2004,6，1297-1299)表明，芳基三氟曱烷磺酸鹽與囟代烷相比對鐵催化的交叉偶聯(lián)活性較低。Hocek和Dvovr能ov^同樣在用MeMgCl進行的2，6-二氯噤呤的單甲基化反應(yīng)中成功應(yīng)用了鐵鹽(Hocek,M.andDvovr&kov^H.;/Org.CTie附.2003，68，5773-5776)。發(fā)明概述本發(fā)明公開了使用鐵催化劑由通式A-N-C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N-C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(H)方程式lFe-催化劑附圖的簡要描述圖la-c:44的粗略'H-NMR語圖。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述通常，在藥物發(fā)現(xiàn)中對高收率和快速合成轉(zhuǎn)化有很高的要求。這里，由于鐵催化劑而關(guān)注鐵催化的反應(yīng)(Blom，C;Legros，J.;Paih，J.L.andZani，L.;C力em.及ev.2004,104,6217-6254)。另外，鐵催化劑價廉、容易處理并具有友好的特性。Fiirstner,A.andMartin,R.;CAe附.2005，34，624-629。由于利用酰胺鍵作為形成碳-石友鍵的合成子的前景，亞胺酰氯中間體的金屬催化加成(方程式l)受到了特別的關(guān)注。此外，對特定的結(jié)構(gòu)應(yīng)用這樣的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生發(fā)現(xiàn)新穎藥理活性的可能性，這種發(fā)現(xiàn)可與當(dāng)氯氮平轉(zhuǎn)化為其主要代謝物iV-去曱基氯氮平時對其生物學(xué)機理變化的發(fā)現(xiàn)相比。Horton，D.A.;Bourne,G.T.andSmythe，M.L.;C/i亂及ev.2003,103,893-930;Abrous，L.;Hynes，J.;Fredrich，S.R.;Smith,A.B.andHirschmann，R.;Og.2001，3,1089-1092;Weiner,D.M.Wa/.;Psycopharm.2004。報道的少數(shù)亞胺酰氯的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)使用昂貴的Pd催化劑或有毒的Ni催化劑。Kobayashi，T.;Sakakura，T.andTanaka，M.;re加A^/腦1985，26，3463-3466;Davis，F(xiàn).A.;Mohanty，P.K.;Burns,D.M.andAndemichael,Y.W.;Org.2000，2，3901-3卯3。Nadin等人公開了迄今已知唯一的使用Pd催化的Negishi反應(yīng)而產(chǎn)生sp、sp3鍵的亞胺酰氯交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實例。Nadin,A.e,a/.;Org.C/iem,2003,68，2844-2852。本文所報道的是第一個4失催化的4吏用Grignard試劑的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。CIR3本文開發(fā)并公開了使用鐵催化的交叉偶聯(lián)，用有機金屬試劑由亞胺酰卣/磺酸鹽/三氟曱烷磺酸鹽和磷酸鹽合成亞胺或相關(guān)化合物的操作。這一新穎的操作利用酰胺鍵作為形成碳-碳鍵的合成子并提供用于產(chǎn)生新穎化合物的工具。這一新穎的操作與已建立的合成這類化合物的方法相比具有優(yōu)勢。最值得注意的方面是(l)鐵催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)快速并經(jīng)常具有高收率；(2)與其它通常用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的過渡金屬相比，鐵鹽、配合物或預(yù)催化劑毒理學(xué)友好、價廉并且穩(wěn)定；(3)許多鐵鹽和配合物是可商購的；并且(4)不需額外的支持配體。Blom,C;Legros，J.;Paih，J.L.andZani，L.CAem.2004,104，6217-6254。活性鐵催化劑是由適當(dāng)?shù)蔫F預(yù)催化劑在反應(yīng)條件下就地形成的。所有具有-2、-1、0、+1、+2、+3氧化態(tài)的鐵化合物均能夠用作這樣的預(yù)催化劑，若以適當(dāng)分散的形式使用則包括金屬鐵或金屬間鐵化合物。這包招^旦不限于FeF2、FeF2'4H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl2'4H20、FeCl3、FeCl3-6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe-l，2國雙(二苯基膦基)乙烷〗、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；谆?鐵(m)、三(2,2，6,6-四曱基-3，5-二庚二酸)4失(ni)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸纟失(II)、草酸I失(II)、硬脂酸鐵(ii)、檸檬酸鐵(m)水合物、三曱基乙酸鐵(m)、D-葡萄糖酸鐵(n)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02C6H4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)39H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS(Xt水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁鐵(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N，N-亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I]、5，10，15,20-四苯基-21H,23H-卟吩鐵(III)囟化物、5，10,15，20-四(五氟苯基)-21H，23H誦卟喻鐵(III)卣化物、活化鐵(A.V.Kavaliunasetal;Og朋owe,a〃z'w1983，2,377-383;A.Ftirstner;/"L1993，32,164-189)、鐵國鎂金屬間化合物(L.E.Aleandrietal.;C/iem.Mw.1995，7，1153-1170;B.Bogdanovicetal;Jwgew.C/ze/w.2000,39，4610-4612)。預(yù)催化劑能夠以無水或水合形式使用。優(yōu)選的催化劑是在反應(yīng)介質(zhì)中溶解或部分溶解的那些。催化劑加載量能夠在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為基于所用底物的0.01%至20%摩爾比。因此，本發(fā)明的第一方面涉及使用鐵催化劑由通式A-N-C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N-C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方程式l其中A和B獨立地選自任選取代的烷基、任選取代的晞基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、-CtZ)R。-C(-Z)OR。-C(=Z)NRlaRlb、-C(R!)-順a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、-順)國CtZ)Ri、-N(R0-C(=Z)NRlaRlb、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、國N(R0醫(yī)S^O)R。■NKRO-S^O^R"-OR"-SRi或-OC(-Z)R,，或者A和B—起與A所連接的氮原子以及B所連接的碳原子形成環(huán)；E選自卣化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M選自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY與其它金屬鹽反應(yīng)而形成的Mg衍生的金屬試劑，例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl;Y是陰離子配體；Rh和R化獨立地選自氬、任選取4戈的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨立選自囟代烷基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。在某些實施方案中，分離預(yù)先合成的化合物(I)和(II)，將二者混合以發(fā)生方程式(I)的反應(yīng)。在其它實施方案中，能夠?qū)⑦m當(dāng)?shù)那绑w混合，就地生成(I)或(II)之一或二者以發(fā)生方程式(I)的反應(yīng)。本公開關(guān)注預(yù)合成的和就地生成的(I)和(II)的所有可能的排列?；衔?I)中所述的產(chǎn)生幾何異構(gòu)體的N=C雙鍵能夠被定義為E或Z。在某些實施方案中，當(dāng)A和B—起與A和B所分別連接的氮原子和碳原子形成環(huán)時，該環(huán)任選地與另一環(huán)體系稠合，所述另一環(huán)體系例如任選取代的芳基、任選取代的雜芳基以及任選取代的雜脂環(huán)基。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及如方程式2所示的制備通式IV化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方程式2其中C選自卣化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M是MgY;Y是陰離子配體；Q選自NR。N+-0.、O、S、S=0、0=S=0、CRiR^C=0或SiR!R2;E、F、G、H、I、J和L均獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、鹵素、硝基、亞磺?；?、磺?；⒇沾鸁N基、卣代烴氧基、誦CN、畫C(-Z)R,、-C(-Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、-NRlaRlb、-N=CRaRlb、-N(R0-C^Z)R,、-N(R!)-C^Z)NR)aR化、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-NCRD-S&O)!^、畫N(R0-S(-O)2Rt、-OR,、-SRi或誦OC(-Z)Ri;K選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、囟素、羥基、硝基、氧疏基、亞磺?；?、磺?；⒇沾鸁N基、卣代烴氧基、-CN、-C(二Z)R,、-C(-Z)OR！、-C(=Z)NRlaRlb、-CtZ)N(Ri)NR!aR,b、-C(R一NR!a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(R,)-CeZ)R！、-N(R!)-C(:Z)NRiaR化、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、國N(R!)-S(K))R！、-NCROO-S^O^R!、-OR。-SRi或畫OC(-Z)R!;R。R,a和R化獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨立地選自囟代烴基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。定義每當(dāng)本發(fā)明的基團被描述為被"任選取代的"，該基團可以是未取代的或被一個或多個指明的取代基取代的。類似地，當(dāng)基團被描述為被"未取代的或取代的"時，若被取代，則取代基可選自同樣一組的取代基。除非另外指明，當(dāng)取代基被認(rèn)為是"任選取代的"時，意為所述取代基是可被一個或多個單獨地且獨立地選自下列基團所取代的基團環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣代、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基曱?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺?；约鞍▎?和二-取代的氨基基團在內(nèi)的氨基，及其保護的衍生知的并可在諸如上述Greene和Wuts的參考文獻(xiàn)中找到。本文所用的"Cm至Cn，，，其中"m，，和"n"是表示烷基、烯基或炔基基團中碳原子數(shù)目或者環(huán)烷基或環(huán)烯基基團的環(huán)中碳原子數(shù)目的整數(shù)。即烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)或環(huán)烯基的環(huán)能夠含有"m，，至"n，，個碳原子，包括"m"和"n，，個。因此，例如，"Q至C4烷基，，基團是指具有1至4個石友的所有烷基基團，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH(CH3)-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3CH-。若對烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團沒有指定"m"和"n"，則假定為其定義中最寬的范圍。本文所用的術(shù)語"烴基"是指脂肪族烴基團。烴基部分可以是"飽和的烷基，，基團，意為其不包含任何烯或炔部分。烴基部分還可以是"不飽和的烷基，，部分，意為其包含至少一個烯或炔部分。"烯"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的基團，并且"炔"部分是指有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的基團。烴基部分，無論飽和的或不飽和的，可以是支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的。烴基基團可具有1至20個碳原子(在本文中每次出現(xiàn)時，諸如"1至20"的數(shù)值范圍是指給定范圍中的每一整數(shù)；如"1至20"意為所述烴基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至并包括20個碳原子，盡管本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語"烴基"的出現(xiàn))。烴基基團還可以是具有1至IO個碳原子的中等大小的烴基。烴基基團還可以是具有1至5個碳原子的低級烴基。本發(fā)明化合物的烴基基團可被指定為"CrC4烴基"或類似的指定。僅以實例的方式，"C廣C4烴基，，表明烴基鏈中存在1至4個碳原子，即烴基鏈選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。烴基基團可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳疏基、氰基、卣代、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲?；-硫代氨基曱?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異疏氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺?；?、-NR,aR化或包括單國和二-取代的氨基基團在內(nèi)的氨基，及其被保護的衍生物。通常烴基基團包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。每當(dāng)取代基被描述為被"任選取代的"時，取代基可被上述取代基之一取代。"低級烷撐(alkylene)基團，，是直鏈的連接基團，其通過其末端碳原子形成鍵以連接分子片段。實例包括但不限于曱撐(-CHr)、乙撐(-CH2CHr)、丙撐(-CH2CH2CH2-)或丁撐(-(CH2)4-)基團。本文所用的"芳基"是指具有完全離域的ir電子體系的碳環(huán)(全碳)或兩個或多個稠合環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))。芳基基團的實例包括但不限于苯、萘和甘菊環(huán)。本發(fā)明的芳基基團可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被一個或多個獨立地選自下列取代基的基團取代烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱酰基、O-硫代氨基曱?；-硫代氨基曱?；-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺酰基、-欺131111)或被保護的氨基。本文所用的"雜芳基"是指含有一個或多個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系(具有完全離域的7T電子體系的環(huán)體系)、一個或兩個或多個稠合的環(huán)，所述雜原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。雜芳基基團可任選地與苯環(huán)稠合。雜芳基的實例包括但不限于p夫喃、壘p分、二氮雜萘酮、他，各、^峻、p塞峻、。米峻、p比唾、異嘌、唑、異p塞唑、三唑、噢二唑、吡喃、吡咬、咬。秦、嘧咬、吡，秦和三。秦。本發(fā)明的雜芳基基團可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被獨立地選自下列取代基的基團取代烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、O-氨基曱酰基、N-氨基曱?；?、O-硫代氨基曱酰基、N-硫代氨基曱酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺酰基、-NR!aR!b或被保護的氨基。本文所用的"烴氧基"是指通式-OR，其中R是上文所定義的烴基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、l-曱基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等等。本文所用的"烴硫基"是指通式-SR，其中R是上文所定義的烴基，如曱疏基、乙硫基、正丙硫基、l-曱基乙硫基(異丙硫基)、正丁硫基、異丁石克巰基、仲丁硫基、叔丁硫基等等。本發(fā)明的烴基基團可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被一個或多個獨立地選自下列取代基的基團取代環(huán)經(jīng)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳疏基、氰基、卣素、羰基、疏代羰基、O-氨基曱酰基、N-氨基曱?；-疏代氨基曱?；?、N-硫代氨基曱酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰疏基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺酰基、-NR!aR化或被保護的氨基。"芳烷基基團"是通過低級亞烷基基團作為取代基連接的芳基基團。芳烷基的芳基基團可以是取代的或未取代的。實例包括但不限于千基、取代的節(jié)基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、萘碁烷基。"雜芳烷基基團"被理解為通過低級亞烷基基團作為取代基連接的雜芳基基團。雜芳烷基的雜芳基基團可以是取代的或未取代的。實例包括但不限于2-噻吩基曱基、3-噻吩基曱基、呋喃基曱基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噪唑基烷基、咪唑基烷基及其取代的以及苯稠合的類似物。本文所用的"芳氧基"和"芳硫基"是指RO和RS-,其中R是芳基，例如但不限于苯基。本文所用的"烯基，，是指在直鏈或支鏈的烴鏈中含有一個和多個雙鍵的烴基基團。本發(fā)明的烯基基團可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團取代基所公開的相同的基團。本文所用的"亞烷基(alkylidene)"是指二價基團，例如=CR，R"，其連接于另一基團的一個碳，形成雙鍵。亞烷基基團包括但不限于亞曱基(-CH2)和亞乙基(-CHCH3)。本文所用的"芳亞烷基，，是指其中R，或R"是芳基基團的亞烷基基團。本文所用的"炔基"是指在直鏈或支鏈的烴鏈中含有一個或多個三鍵的烴基基團。本發(fā)明的炔基基團可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團取代基所公開的相同的基團。本文所用的"?；?是指"RC(=0)-，，基團，其中R如上文所定義。本文所用的"環(huán)烷基"是指完全飽和(無雙鍵)的單-或多-環(huán)烴環(huán)體系。本發(fā)明的環(huán)烷基基團可為C3至do，在其它實施方案中可為C3至C6。環(huán)烷基基團可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團取代基所指明的基團。本文所用的"環(huán)烯基"是指在環(huán)中含有一個或多個雙鍵的環(huán)烴基基團，盡管若存在多于一個雙鍵，其不能在環(huán)中形成完全離域的7T電子體系(否則該基團為本文所定義的"芳基")。本發(fā)明的環(huán)烯基基團可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團取代基所公開的基團。本文所用的"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"是指穩(wěn)定的3至18元環(huán)，其由碳原子和1至5個雜原子組成，所述雜原子選自氮、氧或硫。為了本發(fā)明的目的，"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可包括稠環(huán)體系或橋環(huán)體系；并且"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"中的氮、碳和硫原子可任選被氧化；氮可任選地季銨化；并且所述環(huán)還可包含一個或多個雙鍵，前提是其不在環(huán)中形成完全離域的7T電子體系。本發(fā)明的雜脂環(huán)基基團可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自下列的基團鹵素、羥基、被保護的羥基、氰基、硝基、烴基、烴氧基、?；?、酰氧基、羧基、被保護的羧基、氨基、被保護的氨基、酰氨基、被保護的酰氨基、烴基磺酰氨基和三氟曱烷磺酰氨基。這樣的"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"的實例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、呻唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷酮基、2-氧代p比咯烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜以及硫嗎啉基砜。環(huán)烷基、雜脂環(huán)基和環(huán)烯基基團的環(huán)體系可由一個環(huán)或兩個或多個環(huán)組成，所述兩個或多個環(huán)可以稠合、橋連或螺連的方式結(jié)合在一起。本文所用的"鹵化物"、"鹵代"或"鹵素"是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。本文所用的"卣代烴基"是指其中一個或多個氫原子被卣素取代的烴基基團、這樣的基團包括但不限于氯曱基、氟曱基、二氟甲基、三氟曱基和l-氯-2-氟曱基、2-氟異丁基。本文所用的"卣代烴氧基"是指RO-基團，其中R是卣代烴基基團。這樣的基團包括但不限于氯代曱氧基、氟代曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基和l-氯-2-氟曱氧基、2-氟異丁氧基。"O-羧基"基團是指"RC(O)O-"基團，其中R如上文所定義。"C-羧基"基團是指"-C(-O)R"基團，其中R如上文所定義。"乙?；?，，基團是指CH3C(0)-基團。"三鹵代曱烷磺?；?基團是指"X3CS02-，，基團，其中X是鹵素。"氰基"基團是指"-CN"基團。"異氰酸根合"是指"-NCO"基團。"氰硫基"基團是指"-CNS"基團。"異硫氰酸根合"基團是指"-NCS"基團。"亞磺?；?基團是指"-S(=0)-R"基團，其中R如上文所定義。"磺?；?基團是指"S02R，，基團，其中R如上文所定義。"S-磺酰氨基"基團是指"-S02NRlaRlb"基團，其中Rla和Rnj^r上文所定義。"N-磺酰氨基"基團是指"RS02N(Rla)-，，基團，其中R和Rta如上文所定義。"三面代曱烷磺酰氨基"基團是指"X3CS02N(R)-，，基團，其中X是卣素并且R如上文所定義。"O-氨基曱?；?基團是指"-OC(=0)NRlaRlb"基團，其中R,a和R^如上文所定義。"N-氨基甲酰基"基團是指"ROC(=0)NRla-，，基團，其中R!a和R如上文所定義。"O-硫代氨基曱?；?基團是指"-OC(=S)-NRlaRlb"基團，其中R^和Rft如上文所定義。"N-硫代氨基曱?；?基團是指"ROC(=S)NRla-，，基團，其中Rh和R如上文所定義。"C-酰氨基"基團是指"-C(=0)NRlaRlb"基團，其中Rla和Rn3口上文所定義。"N-酰氨基"基團是指"RC(=0)NRla-，，基團，其中R和Rh如上文所定義。本文所用的"酯"是指"-C(=0)OR"基團，其中R如上文所定義。本文所用的"酰胺"是指"-C(=0)NRlaRlb"基團，其中Rla和Rlb如上文所定義。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，本文的化合物上任何未取代的或單取代的氨基基團能夠被轉(zhuǎn)化為酰胺，任何羥基基團能夠被轉(zhuǎn)化為酯并且任何羧基基團能夠被轉(zhuǎn)化為酰胺或酯(參見，例如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的寸呆護基)，3rdEd"JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999)。當(dāng)未指明取代基的數(shù)目時(如面代烴基)，可存在一個或多個取代基。例如，"卣代烴基，，可包括一個或多個相同或不同的卣素。作為另一實例，"CrC3烴氧基苯基"可包括一個或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子的烴氧基基團。除非另外指明，對于任何保護基、氨基酸和其它化合物，本文所用的縮寫與其通常的用法、公認(rèn)的縮寫或IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會一致。參見所oc/je附.1972,11,942-944。在本公開中使用下列縮寫AcOH乙酸anhyd無水a(chǎn)q.含水的Bu丁基Cat.催化劑Cbz.千氧基羰基CDIi，r-羰基二咪唑d二重峰化學(xué)位移，單位ppmDA多巴胺DCM二氯甲烷dd雙二重峰DMAP4-二曱氨基吡啶DME二曱氧基乙烷DMFAgV-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亞砜dt雙三重峰EDCIl-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽e.g.例如EPS錐體外系癥狀eq.當(dāng)量Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20二乙醚h小時HOBtl-羥基苯并p塞唑Hz赫茲/PrMgCl異丙基氯化鎂/偶合常數(shù)m多重峰M毒蕈堿受體MeMgCl曱基氯化鎂MeOH甲醇min分鐘MW微波NDMCN-去曱基氯氮平NH4OAc乙酸銨畫PN-曱基吡咯烷酮腿R核磁共振Pd鈀Pd/C在活性碳上的鈀Ph苯基PPh3三苯基膦PhMgCl苯基氯化鎂ppm每百萬份中的份數(shù)rt室溫s單重峰SAR結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析t三重峰ZBuMgCl叔丁基氯化鎂TEA三乙胺THF四氫p夫喃TLC薄層色譜TFP三呋喃基膦當(dāng)提到兩個"R"基團時，本文所用的措辭"共同形成環(huán)"意為所述"R"基團與"R"基團所連接的原子一起連接在一起形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團。因此，"R，，基團所連接的原子形成環(huán)的一部分。例如，但不限于，若NR^Rib基團的R^和R化被指明為"共同形成環(huán)"，意為其在其末端原子互相共價結(jié)合形成環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>應(yīng)當(dāng)理解，在任何具有一個或多個手性中心的本發(fā)明化合物中，若未明確指明其絕對立體化學(xué)，則每一中心可獨立地是R-構(gòu)型或S-構(gòu)型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是對映異構(gòu)純的或是立體異構(gòu)混合物。此外，應(yīng)當(dāng)理解，在任何具有一個或多個雙鍵從而產(chǎn)生能夠被定義為E或Z的幾何異構(gòu)體的本發(fā)明化合物中，每一雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。類似地，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。合成三環(huán)亞胺酰氯的合成通過兩種操作A和B制備了總共四個內(nèi)酰胺作為亞胺酰氯的原材料。表l給出了得到的內(nèi)酰胺，包括15和18,其是可分別從Chempacific和Aldrich商購的。表1.三環(huán)內(nèi)酰胺的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在操作A(方案l)中，使2-氨基苯曱酸與過量的2-氟硝基苯以及碳酸銫在DMF中于140。C反應(yīng)。使用過量的2-氟硝基苯以保證氨基苯曱酸完全消耗以使酸/堿萃取處理簡單化。萃取處理和用曱醇重結(jié)晶得到高收率的21。方案1.中間體22的合成21:79%22:35%將21溶于乙醇/堿性水溶液中進行硝基基團的還原。加入連二亞硫酸鈉，在數(shù)分鐘內(nèi)得到完全的還原。粗產(chǎn)品的純度足以用于進行下一步反應(yīng)，而不需進一步純化；然而收率較低(35%)。22的特殊性質(zhì)增加了水溶性并且這使得很難將其完全萃取回有機相。然后在室溫下使用EDCI作為偶聯(lián)劑合成了內(nèi)酰胺16,收率較高(91%，方案2)。方案2.EPCI活化的內(nèi)酰胺的形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在操作B中，使適當(dāng)?shù)谋綍跛釙貂ビ贒MF中與過量的2-氟硝基苯衍生物(方案3)。按照操作A進行親核芳香取代(NAS)，但降低反應(yīng)溫度(40。C至60。C)。在這種情況下，與苯胺相比，苯酚和硫醇較高的酸性性質(zhì)可解釋反應(yīng)性的不同。方案3.中間體29、30和31的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>如方案3所例示，芳香取代給出中等至較高的收率(45%至80%)。當(dāng)應(yīng)用硫代水楊酸曱酯時，為了防止形成不期望的二硫化物，用氮氣對溶劑進行脫氣。然后將曱酯在THF和2MLiOH(aq.)中水解，得到定量收率的26至28。使用如操作A中相同的條件進行硝基基團的還原，得到中等收率(52%至63%)的期望產(chǎn)物29至31。首先在如操作A中相同的條件下使用ECDI作為偶聯(lián)劑嘗試了七元環(huán)的合成，但未4全測到預(yù)期的內(nèi)酰胺的形成。反應(yīng)混合物的LC-MS分析顯示活化中間體32是主要產(chǎn)物(方案4)。方案4.所嘗試的內(nèi)酰胺的形成中的主要產(chǎn)物活化中間體32顯示出乎意料的高穩(wěn)定性并且即使將反應(yīng)在CHCl3中加熱數(shù)小時仍不形成內(nèi)酰胺。當(dāng)將30和31直接應(yīng)用于閉環(huán)反應(yīng)時遇到相同的問題。表2.兩個芳香環(huán)之間角度的計算<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用WavefunctionInc的B3LYP/6-3IG*，Spartan，04進行幾何優(yōu)化,http:〃www.wavefun.com。由表2可見，將氮原子替換為氧或硫明顯降低了內(nèi)酰胺中兩個芳香環(huán)之間的角度。這可能表明，與16相比，對于17、19和20更難形成內(nèi)酰胺。為了解決該問題，將化合物29至31在微波中與EDCI、HOBt、DMAP和TEA反應(yīng)(表4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>表3.內(nèi)酰胺的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>"分離的收率這樣以中等收率得到預(yù)期的內(nèi)酰胺。未進行進一步研究以確定是否微波中的添加劑或較高的反應(yīng)溫度是成功閉環(huán)的原因。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>表4.亞胺酰氯的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>然后將內(nèi)酰胺17至20與回流的POCl3反應(yīng)2小時，在萃取處理和柱色語分離后，得到較好收率的亞胺酰氯33至36(表4)。然而，在亞胺酰氯l的情況下，純POCl3可能太苛刻，因此粗產(chǎn)品含有數(shù)種未確認(rèn)的副產(chǎn)物。應(yīng)用了可選擇的較溫和的操作，在回流的曱苯中使用等量的POCl3和AyV-二曱基苯胺(方案5)。Wade，P.C;Vogt，B.R.;Toeplitz,B.;Puar，MS.andGougoutas，J.Z.;Og.CAew.1979，4488.方案5.合成亞胺酰氯1的嘗試盡管預(yù)期形成亞胺酰氯部分是成功的，但^-NMR和TLC分析表明粗混合物中的主要產(chǎn)物是某些類型的副產(chǎn)物37，據(jù)推測其是由三氯氧磷與5-N原子的反應(yīng)形成的。使用Suzuki條件將產(chǎn)物37應(yīng)用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)未得到預(yù)期的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。而是回到了不具有5-N-磷取代基的原材料1。該結(jié)果促使我們在兩相體系中將37與碳酸鈉水溶液加熱(方案6)以從37得到1。方案6.亞胺酰氯1的合成如方案6所例示，使用前述條件對5-N-P部分進行水解是成功的，并且分離了較好收率的l，其中僅含有少量水解的化合物15。如前所述，亞胺酰氯通常被描述為高度活潑的化合物，因此，其應(yīng)該具有與酰氯類似的活性模式。因此，這些苛刻的條件不能完全水解具有高于預(yù)期穩(wěn)定性的亞胺酰氯。此外，所有得到的亞胺酰氯1、33、34、35至36對于水處理和柱色譜分離是穩(wěn)定的，并且在大多數(shù)情況下可儲存在冷凍器內(nèi)數(shù)月而僅有少量水解至內(nèi)酰胺，但35例外，其即使儲存在零度以下時也會快速水解。亞胺酰氯的穩(wěn)定性可通過兩個芳香體系的共軛來解釋。這表明這類亞胺酰氯與卣素取代的雜芳香化合物如2-氯吡啶38類似性大于其與酰卣39的類似性(圖表1)。圖表1.穩(wěn)定性次序39138鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)研究了亞胺酰氯分別與烷基鋅(Negishi)和硼酸試劑(Suzuki)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以發(fā)現(xiàn)預(yù)期的交叉偶聯(lián)的最適宜條件。在初步研究中，應(yīng)用亞胺酰氯1和35，這是由于相應(yīng)的內(nèi)酰胺是可商購的(方案7)。方案7.鈀催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)33:0和Y=H1:NH和Y-C1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>使用加熱或微波輔助的加熱，使用0.20mmol亞胺酰氯、0.40mmol有機金屬卣化物和5-10mol。/。催化劑進行實驗。表5.鈀催化劑的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>DME/EtOH，K2C03，75°C,17h。6分離后的收率。括號內(nèi)是使用苯甲醚作為內(nèi)標(biāo)的111-忖]^11收率。使用Pd催化劑進行35與丁基溴化鋅交叉偶聯(lián)的初步實驗得到較低收率(表5中編號1-3顯示在室溫下原材料在0.5小時至2小時后完全轉(zhuǎn)化；然而TLC分析表明存在數(shù)種副產(chǎn)物，據(jù)推測是來自原材料的分解)。收率中等，最高的是當(dāng)使用PdCl2(PPh3)2作為催化劑時，40得到50%的收率(編號2)。編號4和5顯示使用微波輔助的1分別與3-氰基丙基溴化鋅(編號4)和環(huán)己基溴化鋅(編號5)進行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。使用催化劑/配體體系Pd2(dba)3/三-2-呋喃基膦(TFP)，按照使用內(nèi)標(biāo)的NMR分析得到85%收率的41,^f旦分離的收率^l有42%(編號4)。結(jié)果的巨大差別可能是由于盡管測試了數(shù)種不同的溶劑組合仍很難通過柱色譜將產(chǎn)物從二亞千基丙酮(dba)中分離。使用Pd2(dba)3/TPF作為催化劑體系進行1與環(huán)己基溴化鋅的交叉偶聯(lián)時產(chǎn)生相同的分離問題(編號5)。然而，在這種情況下發(fā)現(xiàn)42的用內(nèi)標(biāo)確定的收率和分離的收率之間存在較小的差別(分別為81%和65%)。底物35也被應(yīng)用于在Suzuki條件下進行與丁基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(編號6)。在75°C下反應(yīng)17小時后，TLC分析表明原材料完全轉(zhuǎn)化。然而^L產(chǎn)物的^-NMR分析顯示未形成期望的產(chǎn)物，這據(jù)推測是由于亞胺酰氯的分金屬鹽的篩選通過Grignard試劑或鋅試劑分別與諸如名失、銅、錳和鈷的過渡金屬簡單鹽的組合，已開發(fā)了大量新穎的有機卣化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Fiirstner,A.andMartin,R.;C/z纖'聘丄饑2005,34,624-629;Knochel,P.;Yeh,M.C.P.;Berk,S,C.andTalbert，J.;丄Og.CTiem.1988，53,2390-2392;Knochel,P.andDtibner，F(xiàn).;CTie附.1999，38,379-381;Dohle，W.;Lindsay,D.M.andKnochel,P.;Org.丄饑2001,3,2871-2873;Malosh,C.F.andReady,J.M.;/乂m.CTiem.<Soc.2004，126，10240-10241;Cahiez，G.andLaboue，B.;rwra/i^/rowZe".1992，33，4439-44;Cahiez，G.;Luart，D.andLecomte，F(xiàn).;Org.丄e"ers2004，6，4395-4398;Reddy,K.andKnochel,P.;C/ie/w.1996，35,1700-1701。對于亞胺酰氯35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)，篩選了不同的金屬鹽。研究了35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)中改變金屬鹽和反應(yīng)條件的影響(方案8)。方案8.亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中金屬鹽的篩選3540在室溫下使用0.20mmol亞胺酰氯、0.40mmol丁基氯化鎂和5-10mol。/。的金屬鹽進行所有的反應(yīng)。表6.金屬鹽的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>。條件(A):THF,rt，30min;(B):THF,rt，5min;(C):THF，rt,24h。6基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的"H-NMR收率。首先，進行了未催化的測試反應(yīng)，在室溫下、THF中反應(yīng)30分鐘得到較低收率42%(表6，編號1)。然而，在室溫下加入5mol%的Fe(acac)3得到快速的反應(yīng)，亞胺酰氯在5分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化，盡管收率(22%)比未催化的反應(yīng)低(編號3)。分別應(yīng)用CoBr2和Co(acac)3得到相同的較4氐收率(17%至22%)(編號4和5)。Cahiez等人首先證明了NMP在該類型反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。Cahiez，G.andAvedissian，H.;S;;"Am/s(合成')1998,1199-1205。在NMP的存在下重復(fù)反應(yīng)顯著提高了收率。因此，35與丁基氯化鎂在5mol。/。CoBr2的存在下反應(yīng)，得到17%(編號4)的偶聯(lián)產(chǎn)物，而加入NMP作為共溶劑時收率增加至56%(編號6)。對于Co(acac)2觀察到相同的模式(編號7)，得到改善的收率(50%)。在NMP的存在下使用銅鹽CuCl2和CuCN(編號8和9)分別得到52%和64%的收率。然而，觀察到銅鹽具有低溶解性，這可以解釋亞胺酰氯的低轉(zhuǎn)化率(24小時)。在諸如亞胺酰氯的各種底物與Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用了化學(xué)計量量的錳鹽。Bouisset,M;Bousquet,A.andHeymes,A.;DE38315331988。使用催化量的MnCl2進4亍了測試反應(yīng)(編號10)。加入10mol。/。的MnCl2得到快速和高收率的35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(5分鐘，94%)。該情況下產(chǎn)物的高收率是出乎意料的，這是由于金屬鹽在THF/NMP中的溶解性很低。在NMP作為共溶劑存在下(編號ll)重復(fù)用Fe(acac)3的實驗(編號3)是成功的。如Fiirstner及其同事在鐵催化的烷基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所報道的，向35和Fe(acac)3的溶液中加入丁基氯化鎂導(dǎo)致顏色直接從紅色變?yōu)樯钭厣?，并伴隨溫度升高(25。C至42。C)。Fiirstner,A.;Leitner,A.;Mendez，M.andKrause，H.;爿m.CAem.Soc.2002，13856-13863。5分鐘后分析(TLC)顯示原材料全部轉(zhuǎn)化，并顯示一個點。萃取處理根據(jù)H匸NMR得到96%的收率和>95%的純度(圖lc)。圖la-c顯示由粗產(chǎn)物得到的iH-NMR光譜(表6，編號分別為1、3和11)。這些光譜證明了Fe(acac)3和NMP在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的影響。在圖la中顯示沒有Fe(acac)3存在下的粗產(chǎn)物的^-NMR(表6,編號1)。在Fe(acac)3存在下但沒有NMP時進行反應(yīng)(圖lb)，并沒有改善結(jié)果(圖6，編號3)。在NMP的存在下(表6，編號ll)，反應(yīng)干凈且收率高(圖lc)。重復(fù)未催化的反應(yīng)但使用THF-NMP溶劑混合物(編號2)得到比使用THF作為單一溶劑時更低的收率(20。/。)。這表明使用鐵鹽和溶劑添加劑對得到高收率和快速反應(yīng)的重要性。類似地，顯示FeCl3具有相同的效率(編號12)，得到95%的收率(5分鐘)。證明了鐵鹽和錳鹽在亞胺酰氯35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)中作為催化劑的優(yōu)越性。這些應(yīng)用因其異常的高反應(yīng)速率以及低成本、易得和所用鹽的友好特性而引人注目。鐵催化的交叉偶聯(lián)的優(yōu)化有機鎂試劑對于數(shù)種官能團是高度活潑的，而且經(jīng)常觀察到官能團選擇性的問題。因此，期望使用不那么活潑的試劑以擴展鐵催化的交叉偶聯(lián)的范圍。我們決定使用亞胺酰氯35作為我們的主要測試化合物并應(yīng)用Fe(acac)3和多種有機金屬試劑。在THF/NMP溶劑混合物中使用0.20mmol亞胺酰氯35、0.40mmol有才幾金屬試劑和5mol。/oFe(acac)3在室溫下進行所有的實驗(方案9)。方案9.鐵催化反應(yīng)的優(yōu)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>有機金屬試劑是可商購的或根據(jù)文獻(xiàn)操作而制備的。表7.有機金屬試劑的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR收率。如表7中所見，首先使用丁基氯化鎂進行了測試反應(yīng)，這如前述得到快速的反應(yīng)和較高收率(編號1)。如編號2和3所例示，有機金屬試劑對反應(yīng)結(jié)果是很關(guān)鍵的。當(dāng)通過金屬轉(zhuǎn)移作用從相應(yīng)的有機卣化鋅得到有機銅試劑時，沒有反應(yīng)發(fā)生并且回收得到原材料(編號2)。即使將反應(yīng)在回流的THF中進行24小時，仍沒有檢測到產(chǎn)物。相反，通過金屬轉(zhuǎn)移作用從相應(yīng)的Grignard試劑制備的有機銅試劑得到快速和高收率的反應(yīng)(編號3)。根據(jù)Knochel，得到的銅試劑被更好地分別表示為RCu(CN)MgCl和RCu(CN)ZnBr。Sapountzis，L;Lin，W.;Kofink，C;Despotopoulou,C.andKnochel,P.;CAem.2005，44，1654-1657。因此，兩種有才幾銅試劑之間反應(yīng)性的明顯差別能夠通過配位銅-鎂或銅-鋅原子的不同的配合物的形成來解釋。這表明，由于某種原因，有機金屬試劑中鎂原子的存在對于鐵的催化過程很重要。當(dāng)應(yīng)用鋅試劑時導(dǎo)致回到原材料，進一步強調(diào)了這一點(編號4和5)。這些觀察結(jié)果與Ftirstner在先報道的結(jié)果一致，其聲稱有機銅，甚至有機鋅在方案8所示的條件下不造成鐵催化的交叉偶聯(lián)。Ftirstner，A.andMartin,R.;C7^脂'W^v丄e".2005，34，624-629。i正曰月了有機錳也是高度有效的(編號6)。Grignard試劑的存在對于亞胺酰氯35成功的交叉偶聯(lián)是很重要的，這可能是由于有機卣化鎂的高還原性。因此假設(shè)應(yīng)當(dāng)有可能通過少量的Grignard試劑引發(fā)催化循環(huán)并由此能夠使用通常不具有還原能力的有機金屬試劑來還原鐵預(yù)催化劑。方案10.使用丁基溴化鋅嘗試合成40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>如方案IO所示，加入10molo/o的環(huán)己基卣化鎂以還原鐵催化劑并由此引發(fā)催化循環(huán)。由于反應(yīng)混合物中已存在2當(dāng)量的丁基溴化鋅，我們預(yù)期該試劑會在消耗Grignard試劑時進入催化循環(huán)。未得到亞胺酰氯35和鋅試劑之間的偶聯(lián)產(chǎn)物，而是回收得到原材料。少量環(huán)己基偶聯(lián)產(chǎn)物和環(huán)己基二聚體證實發(fā)生了鐵催化劑的還原。然而，由于目前未知的某些原因，有機囟化鋅不進入催化循環(huán)。為了探索Grignard試劑在鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)中的范圍和局限性，探索了數(shù)種不同的烷基和芳基鎂試劑(方案11)。方案11.Grignard試劑的范圍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>33:X=S35:X=0RMgClFe(acac)3THF-NMPrt與上文定義的評價反應(yīng)類似，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中與有機卣化鎂聯(lián)合使用了兩種亞胺酰氯33和35(方案9)。除非另外說明，使用2當(dāng)量的Grignard試劑進行反應(yīng)5分鐘。表8.Grignard試劑的范圍編號RMX1BuMgCl2QHuMgCl3出uMgCl41，3-二噁烷-2-乙基氯化鎂5Me3SiCH2MgCl產(chǎn)物_^。(％)"分離的收率。6使用6當(dāng)量的苯基氯化鎂以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化。30分鐘反應(yīng)時間。如表8所例示，丁基氯化鎂在鐵催化的亞胺酰氯33和35的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中給出極好的收率(>93%)(編號1)。類似地，引入空間阻礙更大的環(huán)己基氯化鎂(編號2)給出很高的分離收率的44(93%)和45(89%)。已報道了空間要求更高的仲烷基囟化鎂的鐵催化加成，但必需4吏用特殊的4失配合物。Ftirstner，A.;Leitner，A.;Mendez，M.andKrause,H.;爿m.CAem.Soc.2002，13856-13863。盡管收率較低(27%),擁擠的叔丁基氯化鎂(編號3)仍然能給出產(chǎn)物是值得注意的。官能化的烷基鎂試劑是受關(guān)注的，這是由于引入的基團可以是進一步衍生的良好的起點。包括某些縮醛形式的氧官能團的Grignard試劑(編號4)是耐受良好的，分別得到47(95%)和48(86%)。(三曱基曱硅烷基)曱基氯化鎂(編號5)以72%的收率給出脫曱硅烷基化的曱基產(chǎn)物作為唯一的產(chǎn)物。根據(jù)GC/MS分析，在反應(yīng)混合物中未檢測到曱硅烷基化的產(chǎn)物。Me3SiCH2MgCl已被成功地用在這類使用三氟曱烷磺酸烯基酯的變換中，而不消除甲硅烷基基團。Scheiper，Bodo;Bonnekessel,M.;Krause,H.andFtirstner，A.;Og.CAe附.2004，69,3943-3949。三曱基甲石圭烷基基團對亞胺酰氯35中j3碳的穩(wěn)定效應(yīng)與相鄰氮的存在相結(jié)合可解釋脫甲硅烷基化的曱基產(chǎn)物的立即形成(編號5)。因此，聯(lián)合的穩(wěn)定性可使得三曱基曱硅烷基基團更容易被消除。如在編號6中所見，曱基溴化4美給出4艮j氐的收率。Scheiper,Bodo;Bonnekessel,M.;Krause，H.andFtirstner,A,;Og.CAem.2004,69，3943-3949。由于Me3SiCH2MgCl給出高收率的曱基化產(chǎn)物，該試劑的使用可以是引入曱基基團的方法。PhMgCl的加入給出中等收率(51%，編號7)。必需使用6當(dāng)量的Grignard試劑以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化。這通過芳基試劑的自身偶聯(lián)產(chǎn)生聯(lián)芳來解釋。通過GC-MS分析也在粗產(chǎn)物中檢測到大量的聯(lián)芳。以前已證明了鐵催化的交叉偶聯(lián)中自身偶聯(lián)的問題，這構(gòu)成了對該方法的卩艮制。Ftirstner，A.;Leitner，A.;Mendez，M.andKrause，H.;/爿附.C/jem.2002,13856-13863。為了進一步優(yōu)化Csp2-Csp2碳鍵的形成(表6,編號7)，考查了Fe(acac)3催化的35與苯基氯化鎂的交叉偶聯(lián)(方案12)。方案12.交叉偶聯(lián)產(chǎn)生Csp、CspZ碳鍵使用0.20mmol亞胺酰氯35、5mol%Fe(acac)3和6當(dāng)量苯基氯化鎂進行所有的反應(yīng)。除非另外指明，反應(yīng)在室溫下進行。表9.使用芳基i化鎂進行鐵催化交叉偶聯(lián)的優(yōu)化B.催化劑C.催化劑D.反應(yīng)時間E.收率Wo)F.i無THFG.18小時H.I.2Fe(acac)3THF(+醒P)J.30分鐘K.L2Fe(acac)3THFM.30分鐘N.經(jīng)O.4Et20P.30分鐘Q.R.^Fe(acac)3Et20&S.30分鐘T."基于甲苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR收率。6反應(yīng)在回流的Et20中進行。如表9所例示，首先進行了未催化的反應(yīng)(編號1)，反應(yīng)18小時后得到22%的較低收率，回收得到原材料。如表9所示，在THF/NMP溶劑混合物中在5mol%Fe(acac)3的存在下(編號2)進行反應(yīng)增加了收率(51%)(編號7)，而反應(yīng)時間縮短(30分鐘)。然而，與前述反應(yīng)相反，在該反應(yīng)中，NMP對鐵催化的反應(yīng)不具有任何影響。因此，THF中的反應(yīng)給出類似的結(jié)果(55%，編號3)。已有報道使用二乙醚代替THF作為溶劑以改善芳基Grignard的交叉偶聯(lián)的收率。Nagano，T.andHayashi，T.C^m.c丄e敝s2004，6，1297-1299。然而，在這種情況下，收率仍然為中等。氯氮平的碳類似物的合成根據(jù)在三環(huán)亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)的篩選和優(yōu)化中得到的肯定結(jié)果，我們決定專注于氯氮平類似物的合成。根據(jù)文獻(xiàn)操作制備了N-曱基哌啶氯化鎂并將其用于優(yōu)化的鐵催化的亞胺酰氯1、34和36的交叉偶聯(lián)(方案13)。Engelhardt，E.L.;Zell，H.C;Saari，W.S.;Christy,M..E.andDylionColton,C;丄C/i亂1965，8,829-835。方案13.氯氮平的碳類似物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>與前述類似進行反應(yīng)(方案11),表IO.氯氮平類似物合成的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>。分離的收率。如表10所示，優(yōu)化的鐵催化操作是以良好至極好收率(71%至86%)獲得碳類似物的方便方法。很重要地，即使未保護的含有N-H鍵的亞胺酰氯1(編號l)也進行有效的交叉偶聯(lián)，盡管必須使用額外當(dāng)量的Grignard試劑以獲得完全的轉(zhuǎn)化。官能化的芳基Grignard試劑的應(yīng)用C-MgX鍵的高反應(yīng)性限制了鐵催化的交叉偶聯(lián)方法的范圍。然而，在零度以下獲得并穩(wěn)定的官能化Grignard試劑數(shù)目的快速增長可以回避與Grignard試劑的基團選擇性相關(guān)的問題。此外，已報道鐵催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在非常溫和的條件下(-60。C)在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，導(dǎo)致幾乎定量的收率。研究了溫度的降低及其對鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)的可能的影響(表11)。表11.鐵催化反應(yīng)的優(yōu)化_<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>"基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR收率。反應(yīng)在THF中沒有Fe(acac)3存在下進行。如表11所示，溫度研究顯示鐵催化的反應(yīng)即使在低溫下也非?？焖俣行?。在-40。C下沒有Fe(acac)3存在下進行反應(yīng)的對照實-驗，在反應(yīng)60分鐘后定量地返回原材料(編號1)。然而，隨著加入5mol%Fe(acac)3，反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成，以95%的收率給出丁基化的產(chǎn)物(編號2)。進一步降低溫度(-78。C)對結(jié)果未產(chǎn)生影響(編號3)。使用如方案12所述的條件向亞胺酰氯35中引入苯基(編號4)給出49%的中等收率。同樣必須使用過量的Grignard試劑(6當(dāng)量)以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化，這是由于聯(lián)芳的廣泛形成。使用官能化的芳基Grignard試劑以擴展鐵催化的操作的范圍(方案14)。方案14.鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基Grignard試劑的反應(yīng)/PrMgBrTHF，-40。Clh-oMgBr5%Fe(acac)3THF,40°C，30minFG。C02Et和CN54:FG=CO2Et:30%55:FG=CN:33%如方案14所示，不同的芳基捵試劑通過在-40。C下與/PrMgBr進行碘化鎂交換而被平穩(wěn)地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基囟化鎂。TuckerC.E.;Majid,T.N.andKnochel，P.;丄」w.C/zewz.Soc.1992，114，3983-3985。得到的Grignard試劑在-40。C以及上文定義的條件下與35偶聯(lián)(表ll)。然而，與使用苯基氯化鎂的測試反應(yīng)中的中等收率相比，得到的收率較低(25%至30%)。在這種情況下，6當(dāng)量的Grignard試劑不足以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化，這是由于芳基試劑的廣泛自身偶聯(lián)。嘗試使用注射泵在30分鐘的時間內(nèi)緩慢加入芳基Grignard試劑以保持低濃度并沒有抑制自身偶聯(lián)。官能化的亞胺酰氯的應(yīng)用形成聯(lián)芳的固有問題似乎很難避免。引入亞胺酰氯中敏感的官能團以證明其實際上有可能在鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)中獲得基團選擇性。按照如方案15中所示的操作合成了酯61。方案15.官能化的亞胺酰氯61的合成前述的操作B被用于合成內(nèi)酰胺59。然而，在ECDI偶聯(lián)中使用額外當(dāng)量的偶聯(lián)劑，這是由于中間體58中兩個羧酸的存在。在DMF中用碘曱烷與Na2C03進行處理，將羧酸59轉(zhuǎn)化為曱酯60。然后通過使內(nèi)酰胺60與PCls在回流的曱苯中反應(yīng)2小時獲得亞胺酰氯61。未檢測到曱酯官能團的斷裂。然而，形成了未經(jīng)確認(rèn)的副產(chǎn)物(5%，在LC-MS中可見)，通過柱色譜不能將其分離。(通過亞硫酰氯形成官能化的亞胺酰氯，根據(jù)LC-MS分析得到99%的純度。)然后使用優(yōu)化的條件將官能化的亞胺酰氯61用于鐵催化的用丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(方案16)。方案16.鐵催化的官能化的亞胺酰氯61的交叉偶聯(lián)如方案16所示，酯官能化的亞胺酰氯61與丁基氯化鎂在5mol%Fe(acac)3的存在下于-40。C下平穩(wěn)反應(yīng)得到良好收率的62(89%)。未分離出來自不期望的向酯加成的竟?fàn)幏磻?yīng)的產(chǎn)物。在沒有Fe(acac)3存在下于-10。C下進行反應(yīng)是有害的，得到復(fù)雜的產(chǎn)物混合物。為了進一步研究鐵催化操作的化學(xué)選擇性，從63合成了Weinreb酰胺官能化的亞胺酰氯(方案17)。方案17.酰胺64的合成5963:75%64:78%使59與PCls在回流的甲苯中反應(yīng)制備了官能化的亞胺酰氯63。在室溫下加入N,O-二曱基羥胺以高收率得到單一的Weinreb酰胺64。未^L察到64中亞胺酰氯部分的加成，這進一步ii明了酰氯和亞胺酰氯官能團之間活性的顯著不同。然后如方案18所示使亞胺酰氯64與丁基氯化鎂反應(yīng)。方案18.亞胺酰氯64的化學(xué)選擇性加成66:R=OMe,70%67:R=H,<5%如方案18所示，可以化學(xué)選擇性取代氯原子或加成于Weinreb酰胺。于0。C下沒有鐵催化劑存在時，實現(xiàn)丁基氯化鎂向64的Weinreb酰胺部分的選擇性加成，得到81%的65。于-40。C以及5mol。/。Fe(acac)3的存在下進行反應(yīng)，通過加成1當(dāng)量的丁基氯化鎂得到70%收率的66，伴隨形成少量脫曱氧基化的曱基酰胺67。已有報道通過在0。C下向Weinreb酰胺中加入Grignard以消除OCH3。Lubell，W.D.;Jamison,T.F.andRapoport，H.;丄Og.CAem.1990，55，3511-3522;Sibi，M.P.;Marvin,M.andSharma,R.;Org.CAem.1995，60，5016-5023。雖然如此，在我們的情況下，考慮到串聯(lián)轉(zhuǎn)化，在溫和得多的條件下(-78。C)進行N-0斷裂并且可以通過加入2當(dāng)量的丁基氯化鎂以獲得完全的脫甲氧基化，給出良好收率的67(方案19).方案19.64的串聯(lián)的鐵催化交叉偶聯(lián)和脫曱氧基化于-40。C下在沒有Fe(acac)3存在下重復(fù)反應(yīng)，得回原材料，這表明催化劑在脫曱氧基過程中起重要的作用。最后將亞胺酰氯65應(yīng)用于鐵催化的與環(huán)己基氯化鎂的交叉偶聯(lián)(方案20)。方案20.鐵催化的官能化的亞胺酰氯65的交叉偶聯(lián)再次表明了官能團的高相容性，使得酮部分不受影響。Weinreb酰胺產(chǎn)物66與環(huán)己基氯化鎂的反應(yīng)是類似的(方案21)。方案21.鐵催化的官能化的亞胺酰氯66的交叉偶聯(lián)6669:17%該反應(yīng)與丁基氯化4^的加成相比，4交j氐的收率可通過環(huán)己基基團增加的空間位阻與該反應(yīng)以0.08mmol(26mg)的規(guī)模進行的事實來解釋。在上述實驗的基礎(chǔ)上進行了一鍋操作(方案22)。方案22.使用一鍋法雙重引入Grignard試劑THF/NMPFe(acac)3-40。Ci5min于0。C下向64的THF溶液中加入丁基氯化鎂(1.5當(dāng)量)，這唯一地向Weinreb酰胺部分進4亍加成。在加入溶于THF/NMP的5mol。/oFe(acac)3之前，通過加入1當(dāng)量的乙醛而使過量的丁基氯化鎂淬滅。然后將得到的溶液冷卻至-40。C并加入環(huán)己基氯化鎂。初步結(jié)果顯示形成了68(由GC-MS確認(rèn))。關(guān)于本發(fā)明的方法以及化合物合成的一般合成討論顯示于包括表13和方案23-25的下文中。所示的路線僅是為了說明的目的，并不旨在或被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識到所公開的合成方法的修改并能夠根據(jù)本文的公開設(shè)計其它的用途；所有這樣的修改和其它的用途均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在初始研究中，將n-BuMgCl加入到由相應(yīng)的內(nèi)酰胺產(chǎn)生的亞胺酰氯70中。未催化的反應(yīng)給出較低收率，在THF中和室溫下反應(yīng)30分鐘得到42%的2。更低的溫度給出更長的反應(yīng)時間，并且在-40°C下，反應(yīng)定量地回到原材料(1)。在室溫下加入5mol。/。的Fe(acac)3給出快速的反應(yīng)并且亞胺酰氯在5分鐘內(nèi)被消耗，但令人失望的是收率(22%)低于未催化的反應(yīng)(表13，編號2和3)。然而，使用THF-NMP溶劑混合物產(chǎn)生96%的極好分離收率并達(dá)到5分鐘的反應(yīng)時間(表13，編號4)。簡單的萃取處理得到純度>95%的71。參見對比萃取處理后的編號l、2和3的H^NMR的實施例。即使在-78。C使用這些條件，反應(yīng)也可在5分鐘內(nèi)完成，分離收率為94%。鐵催化劑FeCl3和Fe(acac)3是可互換的，使得在室溫下未觀察到反應(yīng)結(jié)果的差別(表13，編號4和6)。重復(fù)未催化的反應(yīng)，但使用THF-NMP溶劑混合物得到比使用THF作為唯一溶劑更低的收率(〈20。/。)。這顯示使用鐵催化劑導(dǎo)致較高收率和快速的反應(yīng)。表13.鐵催化的亞胺酰氯70的交叉偶聯(lián)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>分離的產(chǎn)率。6括號中的收率反映R-Me，即脫曱硅烷基的產(chǎn)物6。空間要求更高的環(huán)己基氯化鎂和70之間的反應(yīng)產(chǎn)生極高分離收率(93%)的72。盡管收率較低(27%)，當(dāng)令人鼓舞的是，使用標(biāo)準(zhǔn)條件，空間位阻很大的t-BuMgCl仍然給出產(chǎn)物73。在Grignard試劑中包括某些縮醛形式的氧官能團是耐受良好的(編號10，化合物74，收率95%)。如前在其它鐵催化反應(yīng)中注意到的，低級烷基親核試劑-曱基溴化鎂不能有效地反應(yīng)，給出17%較低收率的75。曱基當(dāng)量的((三曱基曱硅烷基)曱基)氯化鎂得到75作為唯一產(chǎn)物，收率72%。按照GC/MS，在反應(yīng)混合物中沒有檢測到曱硅烷基化的產(chǎn)物。在這類轉(zhuǎn)化中成功使用了Me3SiCH2MgCl，使用三氟曱烷磺酸烯基酯，而不消除曱硅烷基基團。此外，加入PhMgCl產(chǎn)生sp、spZ碳-碳鍵，給出55%收率的76。在這種情況下，所有被測溶劑，即THF、THF-NMP和Et20基本是給出相同的收率。較低的收率可通過竟?fàn)幍姆蓟噭┑淖陨砼悸?lián)產(chǎn)生聯(lián)芳來解釋。關(guān)注氯氮平類似物，合成了亞胺酰氯77-79，并將其與W-曱基哌啶氯化鎂反應(yīng)以良好收率(71%至86%)得到氮雜卓80-82。方案23.氯氮平類似物的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>80X-NH,82呢收率81X=0，71%收率82X=S,86%收率溫和的反應(yīng)條件(-78。C和5分鐘的反應(yīng)時間)(表13，編號5)表明反應(yīng)過程中具有額外的官能團的可能性。合成了酯官能化的亞胺酰氯(83)并將其與正丁基Grignard在-40。C下反應(yīng)5分鐘，產(chǎn)生89%的收率，而使酯官能團未受影響(參見方案24，84)。未分離得到來自預(yù)期的向酯的竟?fàn)幖映傻漠a(chǎn)物。于-10。C下，在沒有Fe(acac)3存在下進行反應(yīng)是有害的，得到復(fù)雜的產(chǎn)物混合物。方案24.試劑和酯官能化的亞胺酰氯之間的反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>由Weinreb酰胺官能化的亞胺酰氯85開始，使用Fe(acac)3作為催化劑，可以選擇性地取代氯或Weinreb酰胺(方案25)。該反應(yīng)化的Weinreb產(chǎn)物87作為次要產(chǎn)物。在THF中，于0。C下不加入4壬何鐵催化劑對Weinreb酰胺(85)的選擇性加成得到81%收率的88。方案25.Grignard試劑區(qū)別Weinreb酰胺和亞胺酰氯官能團的選擇性加成88，83%如方案26所示，鐵催化的反應(yīng)不限于環(huán)化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)條件由酰胺88經(jīng)兩步反應(yīng)以72%的收率合成了亞胺89。中間體亞胺酰氯減壓濃縮并用于交叉偶聯(lián)而不經(jīng)過進一步純化,方案26:亞胺89的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>2)n-BuMgCIFe(acac)3THF-NMP0。C,5min72%收率89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>主要產(chǎn)物E:Z7:1實施例一般條件所有涉及干燥溶劑或敏感試劑的反應(yīng)均在經(jīng)在氮氣或氬氣氣氛下進行火焰干燥的玻璃器皿中進行。溶劑所有的溶劑均為HPLC級。試劑1MCuCN:2LiCl溶液是在schlenk燒瓶中通過將CuCN(0.90g,0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120。C下干燥1小時而制備的。冷卻至室溫后，加入干燥的THF(10mL)并繼續(xù)攪拌至鹽溶解。1MMnCl2:2LiCl溶液是在schlenk燒瓶中通過將MnCl2(1.26g，0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120。C下干燥1小時而制備的。冷卻至室溫后，加入干燥的THF(10mL)并繼續(xù)攪拌至鹽溶解。Cahiez,G6rard;Luart，DenisandLecomte，F(xiàn)abien;Org.丄饑；2004,6，4395-4398。下列官能化的Grignard試劑是按照文獻(xiàn)操作制備的曱基哌啶氯化鎂、4-曱基苯曱酸氯化鎂和4-苯曱腈氯化鎂。Engelhardt，E.L.;Zell，H.C;Saari，W.S.;Christy,M.E.andDylionColton,C;丄MdCAem.1965，8,829-835;Boymond，L.;Rot飾der,M.;Cahiez,G.andKnochd，P.;Jwgew.G/iem.1998,37,1701。有機金屬試劑內(nèi)容的測定使用才艮道的方法對有機鎂溶液進行滴定Lin,H.S.andPaquette,L.A.;S"生Co畫肌1994，24,2503。色譜使用涂覆有Si02的鋁板進行薄層色語(TLC)。在UV光下和/或通過用KMn04溶液處理TLC板來觀察所述板。制備級TLC:PSC板20x20cm。義圭膠69F254，0.5mm。使用來自Merck的Si0260(0.040-0.063)進行柱色語。分析數(shù)據(jù)在Varianmercury-400VX上記錄NMR譜圖。以相對于溶劑峰的S值報告化學(xué)位移，單位為ppm，所述溶劑峰為CDC13(SH:7.26,SC:77.16)、曱醇-d4(SH:3.31，SC:49.00)、DMSO-d6(SH:2.50，SC:39.52)、丙酮-d6(SH:2,05，SC:29.84)。為了表征觀察到的信號多重性，應(yīng)用下列縮寫s(單重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。實施例1:4-曱基哌啶氯化鎂的合成向帶有氬氣入口、滴液漏斗和溫度計的干燥三口燒瓶中裝入使用前用0.01MH2S04(aq.)洗滌并干燥的鎂屑(2.52g,0.10mol)。加入少量干燥THF以覆蓋鎂。加入碘晶體然后加入二溴乙烷。當(dāng)劇烈反應(yīng)平息時，滴加蒸餾的4-氯-1-甲基派咬(9.20g，0.07mol)的THF(70mL)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流1小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解(iodolysis)證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例2:4-曱基苯曱酸氯化鎂的合成在氬氣下向干燥的10mLSchlenk燒瓶中裝入4-碘苯曱酸曱酯(84mg，0.32mmol，l當(dāng)量)。加入干燥的THF(0.32mL)并將溶液冷卻至-25。C，然后在5分鐘內(nèi)緩慢加入異丙基氯化鎂(0.17mL，2.0M的THF溶液，1.05當(dāng)量)，保持溫度低于-20。C。加完后，將反應(yīng)混合物在-20。C下攪拌0.5小時。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例3:4-苯曱腈氯化鎂的合成在氬氣下向干燥的10mLSchlenk燒瓶中裝入4-碘苯曱腈(343.8mg，1.50mmol，1當(dāng)量)。加入干燥的THF(1.50mL)并將溶液冷卻至-25。C，然后在5分鐘內(nèi)緩慢加入異丙基氯化鎂(0.88mL，2.0M的THF溶液，1.05當(dāng)量)，保持溫度低于-20。C。加完后，將反應(yīng)混合物在-20。C下攪拌0.5小時。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例4:2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯曱酸曱酯(1)向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g，0.011mol)和2-巰基苯曱酸曱酯(3.13mL,0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2C03(7.43g，0.023mol)并將得到的混合物在40。C下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到2.6g(73。/。)的黃色固體標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz，CDC13):S8.15(1H，m)，7.94(1H，m),7.50(3H,m),7.34(1H,ddd,J=8.8,2.8,0.4Hz)，6-95(1H,d，J=8.4Hz),3.82(3H，s)。實施例5:2-(4-氯-2-硝基苯氣基)苯甲酸甲酯(T)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g，0.011mol)和水楊酸曱酯(2.92mL，0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2C03(7.43g，0.023mol)并將得到的混合物在40°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到2.80g(80%)的黃色固體標(biāo)題化合物。畫R(400MHz,CDC13):S8.01(1H，dd，J=8.8，1.6Hz)，7.96(1H，d，J=2.4Hz)，7.58(1H，ddd，J=9.2，7.6，2.0Hz)，7,39(1H,dd，J=8.8,2.4Hz)，7.34(1H,dt,J=7.6，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.2Hz)，6.74(lH,d,J=9.2Hz)，3.72(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S165.2，153.9，150.6，134.6,134.4，132.8，127.7,126.0,125.8，123.8，122.6，119.6，118,3,52.1。實施例6:2-(2-硝基-苯基硫基V苯甲酸甲酯(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向1-氟-2-硝基苯(2.50g,17.7mmol)和2-巰基苯曱酸曱酯(4.86mL,35.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2C03(11.55g,35.4mmol)并將得到的混合物在40°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到2.3g(45Q/。)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S8.14(1H，dd，J=8.0，1.2Hz)，7.94-7.91(1H,m)，7.51-7.45(3H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.32-7.28(1H，m),7.04(1H,dd，J=8.0,1.2Hz)，3.81(3H，s)。13C醒R(100MHz，CDC13):S167.1,147.4,136.7，135.9，134.9，133.8,133.4,132.7，131.4，131.2,129.1,126.5，125,6，52.6。實施例7:2-f2-硝基-苯基氨基V苯甲酸(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向1-氟-2-硝基苯(6.90mL,65.6mmol)和2-氨基-苯曱酸(3.0g，21.9mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Cs2C03(9.07g，65.6mmol)并將得到的混合物在140°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并用EtOAc和H20稀釋。然后將得到的溶液用HC1(2M)酸化并分離有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過用MeOH重結(jié)晶而純化得到4.5g(79%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。巾NMR(400MHz，CDC13):S7.96-7.92(1H,m)，7.26-7.21(1H,m),7.80-7.09(2H，m),6.88-6.84(1H，m)，6.74-6.68(1H,m)，6.66-6.58(2H,m)。實施例8:水解的一般操作將適當(dāng)?shù)臅趸?l當(dāng)量)的THF溶液和2MLiOH(aq.)(5當(dāng)量)在60°C下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。減壓除去THF并將水性混合物用HC1(2M)酸化至pH2。將沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進一步純化而使用。實施例9:還原的一般操作向適當(dāng)?shù)南趸?l當(dāng)量)的2MK2C03(aq.)和乙醇溶液中加入Na2S204(5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫下攪拌IO分鐘。減壓除去EtOH并將得到的水性混合物用HC1(2M)酸化并傾入乙酸乙酯中。分離有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進一步純化而使用。實施例10:EDC偶聯(lián)的一般操作方法A:將適當(dāng)?shù)陌被?l當(dāng)量)、EDC(1.5當(dāng)量)、HOBt(1.5當(dāng)量)、DMAP(0.01當(dāng)量)和TEA(4.5當(dāng)量)的MeCN溶液在微波中和140。C下加熱IO分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H20稀釋并用HC1(2M)稀釋至pH2。將沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進一步純化而使用。方法B:將適當(dāng)?shù)陌被?l當(dāng)量)的DCM溶液冷卻至0°C并加入EDC(1.5當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌1小時。將得到的沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進一步純化而使用。實施例ll:8-氯-10H-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-ll-酮(5)應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯甲酸曱酯(2.6g,8.0mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.3g(93%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯曱酸(2.3g，0.007mol)、2MK2C03(aq.)(20mL)、Na2S204(6.44g，0.037mol)。這得到l,2g(61%)，將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-4-氯苯基硫代)苯曱酸(500mg,1.78mmol)、EDC(516mg,2.7mmol)、HOBt(365mg，2.7mmol)、DMAP(2.2mg，0.818腿ol)、TEA(1.1mL，8.0mmol)、MeCN(1.8mL)。這得到238mg(51%)的白色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可用于下一步驟而不經(jīng)過進一步純化。NMR(400MHz，DMSO-d6):S10.72(1H，bs)，7.68(1H,m)，7.51(4H,m),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.4，2.4Hz)。13CNMR(100MHz,DMSOd6):實施例12:8-氯-10H-二苯并「b,liri,41氧氮雜卓-ll-酮(6)應(yīng)用水解的一般#:作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯曱酸曱酯(2.80g,9.55mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.4g(86%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯曱酸(2.4g，0.008mol)、2MK2C03(aq.)(20mL)和Na2S204(6.72g，0.015mol)。這得到1.1g(52%)，將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-4-氯苯氧基)苯曱酸(500mg,L90mmo1)、EDC(540mg，2.85mmol)、HOBt(382mg，2.85mmol)、DMAP(2.29mg，0.019mmol)、TEA(1.22mL，8.55mmol),MeCN(1.8mL)。這得到307mg(66%)的白色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進一步純化而使用。!HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10.61(1H，brs)，7.76(IH，dd，J=7.6,1.6Hz),7.64-7.58(lH，m),7.38-7.28(3H,m)，7.20-7.12(2H,m)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):S166.3,159.2，149.8，135.4，133.3,132.2,130.2,126.4，126.0，125.4，123.7，121.6,121.3。實施例13:10H-二苯并rb,firi,41疏氮雜卓-ll-酮(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑2-(2-硝基-苯基疏烷基)-苯曱酸甲酯(2.30g，7.95mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.14(98%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯曱酸(2.14g，7.84mmo1)、2MK2C03(aq.)(20mL)，加入Na2S204(6.82g，39.0mol)。這得到1.2g(63%),將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并4吏用下列試劑2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯曱酸(500mg，2.05mmol)、EDC(587mg，3.07mmol)、HOBt(414mg,3.07mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)、TEA(1.28mL，9.23mmol)、MeCN(2.0mL)。這得到293mg(63%)的黃色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進一步純化而使用。NMR(400MHz,DMSO-d6):S10.66(IH,s),7.68(IH,dd，J=7,2，2.0Hz),7.57-7.41(4H,m)，7.37-7.33(1H，m),7.23(1H，dd，J=8.0,1.2Hz),7.14(IH,dt，J=15.2,7.6，1.2Hz)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):S169.1，140.6，138.5，137.0，133.2，132.7，132.1，131.9，130.5,129.7，129.6,126.1，123.9。實施例14:5,10-二氫-二苯并「b,fin,41二氮雜卓-ll-酮(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>應(yīng)用還原的一般操作以形成8并使用下列試劑2-(2-硝基國苯基氨基)-苯曱酸(4.5g，19.7mmol)、2MK2C03(aq)(20mL)、Na2S204(17.0g，98.7mmol)。這得到1.56g(35%),將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法B以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-苯基氨基)-苯曱酸(1.56g，6.80mmol)、DCM(30mL)、EDC(1.97g，10.3mmol)。這得到1.3g(91%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進一步純化而使用。^NMR(400MHz,DMSO-d6):S8.95(1H，bs)，7.86(1H,dd，J=1.2Hz)，7.38-7.34(1H,m)，7.21(1H，bs),7.14-7.12(1H,m)，7.10-7.05(2H,m)，7.02-6.94(3H,m)。13CNMR(100MHz,DMSOd6):S168.2,150.7,140.2，133.5，132,7,130.5，124.9，123.6，123,4，121,4，121.2,120.2,119.4。實施例15:4-(2-甲氡基羰基-笨基硫烷基V3-硝基-苯甲酸乙酯(9)向4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(2.50g，11.7mmol)和2-巰基苯曱酸甲酯(3.95g,23.5mol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2C03(7.6g,23.5mol)并將得到的混合物在40。C下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用EtOAc/庚烷重結(jié)晶得到3.10g(73%)的黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz，CDC13):S8.82(d,1H，J=1.9Hz)，7.94(m,2H)，7.62-7.57(m,3H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),4.38(q，2H，J=7.2Hz),3.78(s，3H)，1.38(t，3H,J=7.0Hz);13CNMR(100MHz,CDC13):S166.8，164.6，145.5，144.1，137.6，136.3，133.4，133.0,131.5，131.3，130.5,129.8128.1，126.9，61.9,52.7,14.5。實施例16:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基V苯甲酸(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑4-(2-曱氧基羰基-苯基硫烷基)-3-硝基-苯曱酸乙酯(3.10g,8.60mmo1)、2MLiOH(aq.)(27mL)和THF(20mL)。這得到2.36g(86%)的黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物，其足夠純因而可被用于下一步驟而不經(jīng)過進一步純化。&NMR(400MHz，CD3OD):S8.71(d，1H，J=1.8Hz)，7.95(m，2H)，7.64-7.59(m，3H)，7.00(d，1H，J=8.6Hz)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S168.3,166.1，145.9，143.3，137.0，136.5,133.2，132.6,131.2，131.1,130.1,130.0128.6,126.3。實施例17:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基V苯甲酸01)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>應(yīng)用還原的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯甲酸(2.36g，7.40mmol)、2MK2C03(aq.)(20mL)、Na2S204(8.88g，37.0mmol)。這得到1.26g(59%)的白色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可被用于下一步驟而不經(jīng)過進一步純化。NMR(400MHz,CD3OD):S8.01(d,1H，J=7.6Hz)，7.51(s，IH)，7.44(d，1H,J=8.0Hz),7.31(d，1H，J=8.0Hz)，7.28(t，1H,J=8.0Hz),7,16(t，1H,J=7.2Hz),6.74(d,1H，J=8.0Hz)。13CNMR(100MHz，CD3OD):169.8，X,151.6，141,6，138.6,134.7，133.5，132.7，128.8，127.2，125.6，119.9,119.6,117.3。實施例18:11-氧代-10.11-二氫-二苯并「b.fUl,41硫氮雜卓-8-羧酸(12)應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并4吏用下列試劑3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯曱酸(400mg，1.46mmol)、EDC(807mg，4.22謹(jǐn)ol)、HOBt(295mg，2.19mmol)、DMAP(4.3mg,0.03mmol)、TEA(0.90mL,6.57mmol)、MeCN(1.5mL)。用EtOH重結(jié)晶而提純得到211mg(54%)，為米黃色固體。&NMR(400MHz,DMSOd6):S10.78(brs，1H)，7.77(s，1H),7.67(m，3H)，7.55-7.42(m，3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):5168.9，166.9，140.3:138.3，136,0，134.5,133.5，133.0，132.9,132.2,132.1，129.9，126.5,124.3。實施例19:合成亞胺酰氯的一般搡作方法A:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)在POCl3(純)中的混合物在95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去過量的POCl3。將得到的殘余物溶解于EtOAc并將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。方法B:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)、POCl3(3當(dāng)量)和N-二甲基苯胺(4當(dāng)量)的混合物在曱苯中于95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的POCl3、N-二曱基苯胺和甲苯。將得到的殘余物溶于二噪烷和2MNa2C03(aq)并在80°C下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去二噪烷并將得到的水性溶液溶于EtOAc。將有機相用水、鹽水洗滌，千燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)以得到產(chǎn)物。通過快速層析純化。方法C:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)和PCls(5當(dāng)量)的混合物在曱苯中于U0。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的PCl5和曱苯以得到粗產(chǎn)物，其可不經(jīng)過進一步純化而使用。實施例20:8.11-二氯-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓(13)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-10H-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-酮5(500mg，1.92mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到395mg(74%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):7.74(d,1H,J=8.0Hz)，7.45-7.36(m，4H),7.28-7.26(m,1H)，7.15-7.12(m，1H)。13CNMR(100MHz,CDC13):156.4，147.1，138.7,137.9,135.4,133.6,133.0，132,2,130.1,129.0,127.4，126.4,125.7。實施例21:8,11-二氯二笨并H3,fUl,41氡氮雜卓(14)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-10H-二苯并[b,l][l，4]氧氮雜卓-ll-酮(490mg，2.0mmol)、P0C13(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到440mg(84%),為白色粉末。!HNMR(400MHz,丙酮畫(16):S7.82(1H,dd,J=7.6,1.6Hz)，7.69(1H，ddd，J=9.2,7.6,1.6Hz),7.41(1H,ddd，J=8.4，7.6，1.2Hz),7.36-7.29(4H,m)。13CNMR(100MHz,丙酮誦(16):S160.1,155.3，150.5，139.2，135.7，130.9，130.6，129.0，127.3,127.1，126.3122.9，121.3。實施例22:8,11-二氯-5H-二苯并「b,eiri,41二氮雜卓(14)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法B以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-ll-氧代-10,ll-二氫-5H-二苯并-l,4-二氮雜卓(2.90g,20mmol)、P0C13(5.6mL,60mmol)、N陽二曱基苯胺(10.2mL，80mmol)、曱苯(40mL)、Na2C03(2M，10mL)、二噪烷(IOmL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到3.76g(71.5%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13):S7.59(1H，dd，J=8.0,1.6Hz)，7.31(1H,dt,J=7.6，1.6Hz),7.15(1H，d,J=2.4Hz)，7.04-7.00(2H，m),6.63(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)，6.58(1H,d,J=8.4Hz),4.95(1H，bs)。13CNMR(100MHz，CDC13):S157.2，152.1，140.3，138.3，134.1,132.0，129.8，128,6，128.1,127.1，123.6,121,0，119.8。將8-氯-ll-氧代-10，ll-二氫-5H-二苯并-l，4-二氮雜卓(2.90g，20mmol)、P0C13(5.6mL，60mmol)和N-二曱基苯胺(10.2mL，80mmol)的混合物在甲苯(40mL)中于95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的P0C13、N-二曱基苯胺和甲苯。將得到的殘余物溶于二噁烷(20mL)和2MNa2C03(30mL，0.06mol)并在80°C下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去二噁烷，并將得到的水性溶液用EtOAc稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾，減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化(EtOAc/庚烷l:4)得到3.76g(72。/。)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。62實施例23:11-氯-二苯并「b,fin.41氣氮雜卓(15)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑10H-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓-ll-酮(500mg，2.37mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到424mg(78%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，丙酮-d6):S7.81-7.79(1H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.40-7.24(6H，m)。13CNMR(100MHz，丙酮誦(16):S160.3,153.5，151.7,138.2,135.4，130.4，129.4，127.9，127.2,126.4，126.0,121.4，121.3。實施例24:11-氯-二苯并「b,fin.41疏氮雜卓(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑10H-二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓-ll-酮7(594mg，2.61mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到419mg(65%)的黃色固體標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6):S7.79(1H,m)，7.60-7.50(4H,m)，7.43-7.39(1H，m)，7.29-7.46(2H，m)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):3154.8,146.1，138.6,137.5，134.2，133.4，132.7,130.8,130.5，130.1,128.6,127.6，126.1。實施例25:11-氯-二氫-二苯并「b,f1「l,41硫氮雜卓-8-酰氯(18)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氧代-10，ll-二氫-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(200mg，0.74mmol)、PC15(756mg,3.68mmol)、曱苯(4mL)。這得到193mg(85。/。)的黃色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進一步純化而使用。&NMR(400MHz,CDC13):S8.01(d，1H，J=2.0Hz)，7.87(dd，1H，J=8.4，2.2Hz),7.77(m,1H)，7.58(d，1H，J=8.2Hz),7.47-7.44(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)。13C畫R(100MHz,CDC13):5167.5,157.1，146.7，137.8，137.4,136.3，134.5,133.4,133.3,132.6，130.3:129.5，129.1,128.8。11-氯-二氫-二苯并rb.fl「1.41硫氮雜卓-8-酰氯(13)的其它合成方法將S0C12(25mL)、1l-氧代-10，1l-二氫-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(1.24g,4.6mmol)和DMF(0.05mL)的曱苯(25mL)溶液在90°C下加熱6小時。減壓除去曱苯和過量的SOCl2以得到黃色固體標(biāo)題化合物，其被用于下一步驟而不經(jīng)過進一步純化。實施例26:形成酰胺的一般操作在氬氣下向火焰干燥的燒瓶中裝入5(180mg;0.58mmol)的4mL干燥DCM溶液并冷卻至0°C。然后緩慢加入胺(1.45mmol)并《吏反應(yīng)達(dá)到室溫并攪拌30分鐘。將反應(yīng)用DCM稀釋并將有才幾相用NH4Cl(aq)、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓蒸發(fā)然后通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷1:1)得到下列米黃色固體化合物(72%至88%)。實施例27:ni-氯-二苯并rb,firi,4i硫氮雜卓-8-基vr2.4-二曱基-苯基)-哌嗪-l-基l-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到220mg(82%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)S7.75(m，1H)，7.51(d,1H，J=8.0Hz)，7.47-7.44(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(d,1H，J=1.8Hz),7.24(dd,1H，J=7.8，1.8Hz),7.02(brs,1H)，6.98(brd，1H，J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz)，3.88(brs，2H)，3.54(brs，2H),2.85(brs,4H)，2.28(s，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S169.0，156.2，148.5，146.4，138.4，137.9，137.6，133.6,133.3，133.1,132.9,132.3,132.1,130.2，129.5，129.1127.4，126.1,124.3，119.4,31.1，20.9,17.8;MS(ES+,M)=462。實施例28:U-氯-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-羧酸派咬-l-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到157mg(72。/。)的標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz,CDC13)S7.74(m，1H),7.59(dd，1H，J=8.0,1.8Hz),7.54(s，1H)，7.50(d,1H，J=8.2Hz)，7.47-7.43(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，2.80(brs，4H),1.74(brs,4H)，1.44(brs，2H);13C麗R(100MHz,CDC13)S164.3,156.6，146.5，138.5,138.1,135,8，133.5,133.4,132.7，131.8，130,4，129.4，126.7,124.2，57.7,32.4，25.8;MS(ES+，M+1)=372。實施例29:4-「(11-氯-二苯并「1)^1「1,41硫氮雜卓-8-羰基)-氨基1-哌啶-1-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到189mg(88。/。)的標(biāo)題化合物。,H固R(400MHz,CDC13)S7.74(m，1H),7.61(dd，1H，J=8.2，1.9Hz)7.56(d，1H，J=1.6Hz)，7.51(d，1H，J=8.2Hz)，7.47-7.44(m，2H),7.44-7.39(m,1H)，6.00(d,1H，J=7.6Hz)，4.12(m，5H)，2.94(t,2H,J=11.9Hz)，2.00(m，2H),1.38(m,2H)，1.26(dt，3H，J=7.2，1.6Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S165.6，156.3，155.7，146.3,138.3，137.8，136.0133.2，133.2，132.4，131.6,130.2，129.1，126.2，123.9，61.7,47.5，43.0，32.2，14.9;MS(ES+,M+l)=444。實施例30:鐵催化的亞胺酰氯酰胺與烷基和芳基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般搡作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在氬氣下向火焰千燥的lOmL燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(l當(dāng)量)和Fe(acac)3(5mol。/。)的干燥THF和NMP溶液。向紅色溶液中緩慢加入烷基或芳基囟化鎂(2當(dāng)量，2M的Et20溶液)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣?。將反?yīng)攪拌5分鐘(在-78。C下)，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅并用Et20稀釋。將有才幾相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。實施例31:鐵催化的亞胺酰氯酰胺與官能化的芳基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般搡作A-MgX/Fe(acac)3(cat)、Rla人N'Rlb在氬氣下向火焰干燥的lOmL燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(l當(dāng)量)、Fe(acac)3(5mol。/。)的干燥THF溶液并冷卻至-40。C。向溶液中緩慢加入官能化的芳基卣化鎂(2當(dāng)量，1M的THF溶液；在-40。C下制備的)，保持溫度低于-40。C。將反應(yīng)在-40。C攪拌5分鐘，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅并升溫至室溫。將得到的混合物用Et20稀釋并將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。實施例32:亞胺酰氯與有機錳試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作A-MgX/MnCI2:2LiCI^"。在氬氣下向火焰干燥的10mL燒并瓦中裝入MnCl2:2LiCl溶液(l當(dāng)量，1M的THF溶液)。緩慢加入烷基氯化鎂(2M的Et20溶液)并將得到的混合物在室溫下攪拌半小時。然后緩慢加入亞胺酰氯酰胺(1當(dāng)量)的THF溶液，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣?。將反?yīng)在室溫下攪拌5分鐘，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅，并用Et20稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過'H-NMR,^f吏用苯甲醚作為內(nèi)標(biāo)測定收率。實施例33:11-丁基-二苯并[b.fUl,41氣氮雜卓(21)NIR曰應(yīng)用錳催化的亞胺酰氯與烷基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(47.7mg，0.21mmol)、MnCl2(2.6mg、0.021醒ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)和正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.25mL，0.42mmo1)。基于苯曱醚作為內(nèi)標(biāo)的'H-NMR收率顯示>95%收率的21。應(yīng)用亞胺酰氯與有機錳試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(47.7mg，0.21mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、MnCl2:2LiCl(1M，0.27mL,0.27mmol)、THF(2mL)和N曙甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.25mL,0.42mmol)?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的111-忖]^11收率顯示>95%收率的33。應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化鎂(1.7M的Et20溶液，0.24mL，0,40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到47.7mg(95%)的油狀標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):S7,44-7.41(2H，m),7.30-7.26(1H,m)，7.22-7.18(2H，m)，7.16-7.13(3H,m)，2.93(2H，t，J=7.2Hz)，1.71(2H，quintet,J=7.6Hz)，1.46(2H，sextet，J=7.2Hz)，0.99(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S171.2,161.7,152.8，141.0，132.7，128.7，128.4,127.9，127.2，125.7，125.3，121.1,120.840.2，29.9，22.7，14.2。使用11-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(46mg,0.20mmol)按照一般才喿作進4亍反應(yīng)，除了在該反應(yīng)中4吏用FeCl3(2mg，0.01mmol)作為催化劑?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示95%收率的標(biāo)題化合物。實施例34:11-環(huán)己基-二苯并rb,f]「L41氧氮雜卓(22)a:應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0駕mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到51.5mg(93%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7,44-7.37(2H，m),7.28-7.25(1H,m),7.20-7.09(5H,m)，2.91(1H，tt，J=14.8，3.2Hz),2.00-1.97(2H,m)，1.89-1.85(2H，m)，1.75-1.71(1H，m)，1.67-1.55(2H,m),1.45-1.24(3H,m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S174.1，162.0，152.7,141.2，132.3,128.9，127.9,126.9，125,6,125.2,120.9,120.6，47.0，31.6，26.6，26.4。實施例35:11-叔丁基-二苯并「b.firi.41氣氮雜卓(23)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、叔丁基氯化鎂(M的Et20溶液，mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到14mg(27%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.54-7.52(1H，m)7.73-7.33(1H,m)，7.22-7.17(2H，m)，7.15-7.05(4H，m)，1.43(9H,s)。實施例36:11-甲基-二苯并「Kfin.41氣氮雜卓(24)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、三甲基曱硅烷基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到30.1mg(72%)的油狀標(biāo)題化合物。應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、曱基氯化鎂(lM的THF溶液，0.40mL，0.40mmo1)?；跁醣阶鳛閮?nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示17%收率的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.40(2H,m)，7.29-7.26(1H,m)，7.22-7.14(5H，m)，2.65(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S167.5，161.1,152.7,140.9,132.9，129.3，128.7,127,9，127.4，125.7,125.2121.0，120.8,27.8。實施例37:11-(2-ri,31二噁烷-2-基-乙基V二笨并[b,fl「l,41氧氮雜卓(25)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][1,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、1,3-二噪烷-2-基-乙基溴化鎂(0.5M的Et20溶液，0.80mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到58.7mg(95%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S7.47(1H，dd，J=7.6，1.2Hz),7.40(1H，dt,J=8.0，1.6Hz)，7.28-7.25(1H,m)，7.20-7.12(5H，m),4.69(1H，t，J=5.2Hz)，4.10(2H,dd,J=11.6，4.8Hz)，3.75(2H，dt，J=12.0，1，6Hz)，3.03(2H，t,J=4.8Hz),2.13-2.02(3H，m)，1,35-1.30(1H，m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S169.76,161.5,152.7,141.0，132.7，128.9,128.4,128.0,127.2，125.6，125.3,120.9,120.7，101.6，67.1，34.1，32.6,26.0。實施例38:11-苯基-二苯并rb,fin,41氧氮雜卓(26)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與苯基囟化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、苯基溴化4美(2M的Et20溶液，mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到29.8mg(55%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.84-7.81(2H，m)，717.51-7.42(5H，m),7.28-7.27(1H，m)，7.23-7,13(5H，m)。"CNMR(100MHz,CDC13):5167.2，162.2,152.6，141,0,140.3,133.1，131.4，130.5，129.8，128.4,128.3,127.7，127.6,125.7，124.6，121.1，120.8。使用11-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(49mg，0.20mmol)和苯基氯化鎂(0.60mL，1.2mmol)按照一般操作進行反應(yīng)，除了使用溶劑(Et20)和延長反應(yīng)時間(30分鐘)。根據(jù)使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR測定標(biāo)題化合物的收率為41%。實施例39:11-丁基-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓(27)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(49mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到49.6mg(93%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7,47-7.44(1H,m),7.42-7.37(2H,m),7.32-7.30(2H，m),7.27-7.23(1H，m)，7.19-7.17(1H,m),7.05-7.01(1H，m)，3.02-2.83(2H，m),1.70-1.61(2H，m),1.53-1.43(2H,m),0.93(3H,t，J=7.6Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):S173.6，148.9,140.7,139.1，132.5，132.0,130.6,129.2，129.0，128.5,127.8,125.5，125.4，42.3,29.7,22.7，14.1。實施例40:11-環(huán)己基-二苯并rb,firi.41疏氮雜卓(28)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(49mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到51.9mg(89%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.43(1H，m)，7.04-7.36(2H，m)，7.33-7.21(4H,m)，7.16(1H，d，J=8.0，1.6Hz),7.02-6.98(1H,m)，2.86(1H，tt，J=11.2,3.2Hz)，2.19-2.15(1H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.86-1.70(4H，m)，1.45-1.26(4H，m)。13C醒R(100MHz，CDC13):5176.7，149.0，141.2，139.4，132.4，131.8，130.2，129.1，128.9，128.5,127.4，125.4，125.1，49.1，32.6，30.2,27.0，26.4，26.2。實施例41:11-(2-n,31二噁烷-2-基-乙基V二苯并rb,firi,41硫氮雜卓02}應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]石克氮雜卓(49mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0,001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、1，3-二嘌烷-2-基-乙基溴化鎂(0.5M的Et20溶液，0.40mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到56mg(86%),為油狀物。！HNMR(400MHz,CDC13):7.45-7.39(3Hm)，7.31-7.22(3H,m)，7.18-7.15(1H，m),7.05-7.00(1H，m)，4.74(1H,t，J=5.2Hz)，4.12-4,07(2H，m)，3.80-3.71(2H，m),3.07-3.00(2H，m),2.12-2.01(3H，m)，1.34-1.30(1H，m)。13CNMR(100MHz,CDC13):5172.3，148.9，140,6,139.1,132.5，132.0,130.7，129.2，128.9，128.6，127.9125.5(2C)，101.5,67.1,36.2,32.4，26.1。實施例42:8-氯-ll-(l-曱基-哌啶-4-基V5H-二苯并[b.eiri.41二氮雜卓腿應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8，1l-二氯-5H-二苯并[b,e]-l，4國二氮雜卓(53mg,0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001腿ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-曱基哌啶氯化鎂(1M的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:1:5%:1%)得到53mg(82%)的油狀標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.32(1H,dd，J=7.6，1.2Hz)，7.24-7,22(1H，m),7.00-6.96(2H,m)，6.93(1H,dd，J=8.4,2.4Hz),6.83(1H，dd,J=8.0，1.2Hz),6.75(1H，d,J=8.4Hz),6.64(1H,bs)，2.96-2.92(2H,m)，2.87-2.81(1H，m)，2.28(3H，s),2.18-2.11(2H,m)，1.91-1.83(4H，m)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S176.7，155.6，143.0,142.2，131.6,128.3,128.3,128.1,127.0，125.7，122.8，120.6,119.5，55.3，45.1,44.2，30.0。實施例43:8-氯-ll-(l-甲基-哌啶-4-基V5H-二苯并rb.fin.41氣氮雜卓(34)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基由化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8，11-二氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(53mg，0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化4美(1M的THF溶液，0.40mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:l:5。/。:l。/。)得到46mg(71%)的油狀標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz,CD3OD):57.54(1H,dd，J=8.0，1.6Hz),7.50-7.45(1H，m)，7.26(1H，dt，J=7.6，1.2Hz),7.21-7.18(2H，m)，7.10(2H，d，J=1.2Hz)，3.04(1H，m)，2.95(2H,m)，2.29(3H，s)，2.18(2H，m)，1,92-1.87(4H,m)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S174.1,161.8，151.4，141.9，133.0，130.3,128.0,127.7,127.0,126.7，125.6，121,6,120.6，55.2,45.1,43.4，30.0。實施例44:8-氯-ll-n-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓01)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與垸基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8,11-二氯-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓(56mg，0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001腿ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化鎂(1M的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:l:5。/。:l。/。)得到59mg(86%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CD3OD):S7.49-7.36(4H，m)，7.43(1H，d，J=8.4Hz),7.10(1H，d,J=2.4Hz)，7.01(1H,dd，J=8.4,2.0Hz)，3.04-2,96(2H,m),2.86-2.83(1H,m)，2.28(3H，s)，2.26-2.19(1H,m)，2.14-2.06(3H，m)，1.71-1.57(2H，m)。13C麗R(100MHz,CD3OD):S176.6，149.8，140.5,138.4，134.6，133.1,131.5，130,8，129.0，127.6，127.4,125.0，124.5，55.3,45.1,31.0,28.3。實施例45:鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基卣化鎂的交叉偶的一般搡作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在氬氣下向火焰干燥的10mL燒并瓦中裝入亞胺酰氯(47mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)的干燥THF(2mL)溶液并冷卻至-40。C。然后向溶液中緩慢加入4-甲基苯曱酸氯化鎂(1.60mL，1.60mmo1)，保持溫度低于-40。C。將反應(yīng)在-40。C攪拌30分鐘，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并升溫至室溫。將有才幾相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實施例46:4-二苯并「b.fin.41氣氮雜卓-ll-基-苯甲酸甲酯(36)聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(47mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)、NMP(0.2mL)、4-甲基苯曱酸氯化鎂(1M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol)。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷)得到19.7mg(30%)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S8.11(brd，2H，J=8.2Hz)，7.90(brd，2H,J=8.0Hz)，7.52(m1H),7.44(m,1H)，7.28(d，1H,J=8.2Hz),7.22(m,3H)，7.14(m，2H),3.96(s，3H);13C腹R(100MHz,CDC13):S166.9,166.3，162.3,152.5，144.4,140.8，133.5,131.8,131.1,129.9，129.6，128.6，128.2，127.3，125.9:124.8,121.3,121.0，52,5。實施例47:4-二苯并「b.fin.41氣氮雜卓-ll-基-苯甲腈(37)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基囟化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l,4]氧氮雜卓(246.4mg，1.07腿ol)、Fe(acac)3(18.9mg,0.05mmol)、THF(8mL)、4-苯曱腈氯化鎂(1M的THF溶液，4.27mL,4.27mmol)。通過快速層析純化(出uMeO:庚烷l:4)并得到104.5mg(33%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.97-7.93(2H,m),7.76-7.73(2H，m),7.56-7.51(1H,m)，7.46-7.42(1H,m),7.32-7.28(1H,m)，7.25-7.16(4H，m),7.12-7.08(1H,m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S165.3，162.4，152.4,144.3，140.6，133.7，132.2，130.8，130.4，128.6，126.8，126.0,125.0，121.6，121.1,118.7，114.0。實施例48:11-氧代-10,ll-二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酸曱酯(38)將11-氧代-10，ll-二氫-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(715mg,2.61mmol)和Na2C03(1.39g,13.05mmol)的DMF(20mL)溶液在室溫下攪拌0.5小時。然后加入CH3I(0.81mL，13.05mmol)并將兩相混合物在室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時。使用油泵減壓除去DMF并將得到的殘余物溶于EtOAc。將有機相用NaHC03(飽和水溶液)、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過用甲苯重結(jié)晶而純化得到640mg(86%)的白色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S9.23(1H,bs)，7.88-7.86(2H，m),7.79-7.77(1H,m)，7.64(1H，J=8.0Hz)，7.52-7.50(1H，m)，7.45-7.38(2H，m)，3.91(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S169.4，165,9,139.6，136.8，136.4，135.8，133.3，132.7,132.3，132.2，131.8,129.3，127.0,123.7，52.7。實施例49:11-氯-二苯并「b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸甲酯(39)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氧代-10,ll-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-8-羧酸曱酯(540mg，1.89mmol)、PCl5(1.97g，9.47mmol)、曱苯(15mL)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到410mg(71%)的黃色固體標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):S7.86(IH,dd,J=2.0，0.4Hz)，7.75(IH，dd,J=8.0，1.6Hz),7.69-7.67(IH,m),7.45(IH,dd,J=8.4,0.4Hz)，7.40-7.32(3H，m)，3.82(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S166.2，156.1,146.3，138.1，137.9，133.2,133.1,132.9，132.4，131.7,130.2129.2，128.1,127.1,52.6。實施例50:11-丁基-二苯并「b.fl「l,41硫氮雜卓-8-羧酸甲酯(40)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓畫8國羧酸曱酯(151.5mg，0.50醒ol)、Fe(acac)3(8.85mg，0.05mmol)、THF(4mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)、正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.50mL,l.Ommol)。通過快速層析純化(乙酸乙酉旨/庚烷l:5)得到144mg(89%)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S7.84(1H，d，J=1.6Hz)，7.68(1H，dd，J=8.0，1.6Hz)，7.74-7.43(2H,m)，7.40-7.31(3H，m),3.87(3H，s)，3.02-2.85(2H，m)，1.74-1.58(2H，m)，1.55-1.41(2H，m)，0.93(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):5174.5,166.7，148.8,139.7,139.0，134.4,132.5,132.3,131.1，130.9,128.9，127.9,126.6，126.1,52.4，42.2，29.5,22.7,14.2。實施例51:11-氯-二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺冊在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入8，ll-二氯-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓(622mg,2.00mmol)的干燥DCM(4mL)溶液然后緩慢加入N，O-二曱基羥基胺鹽酸鹽的干燥DCM(6mL)和TEA(4當(dāng)量)79的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時并用DCM稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:)得到518mg(78%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。}HNMR(400MHz,CDC13):S7.76-7.73(1H，m),7.57-7.56(1H,m)，7.50-7.83(5H，m)，3.54(3H，s)，3.33(3H，s)。13CNMR(400MHz,CDC13):S168.5，156.0，146.0，138.4,137.9，135.7,133.1，132.6，132.3，130.4,130.2,129.1，127.2,125.7，61.5，33.8。實施例52:11-丁基-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸甲氣基-甲基-酰胺(42)應(yīng)用鐵催化的亞胺耽氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]疏氮雜卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(61.5mg，0.19mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.11mL，0.23mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:l)得到47mg(70%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.42(3H，m)，7.39-7.29(4H，m)，3.54(3H，s),3.32(3H，s)，3.01-2.82(2H,m)，1.69-1.59(2H,m)，1.51-1.41(2H，m)，0.92(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S174.4,169.2,148.7,140.0,139.0,135.2,132.2,132.1,131.6，130.8,128.7，127.9,125.1，124.961.4，42.2,34.1,29.6,22.7，14.1。實施例53:ni-丁基-二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-基)-環(huán)己基-甲酮(43)在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入11-丁基-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺(29mg，0.08mmol)的干燥THF(2mL)溶液，然后加入環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.12mL，0.24mmol)。然后將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用醚稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷1:10)得到5mg(17%)的無色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.70(1H，d，J=2Hz)，7.60(1H,dd,J=8.0，2.0Hz),7.49-7.44(2H，m)，7.41-7.33(3H,m)，3.19(1H，tt，J=11.2,3.2Hz)，3.04-2.97(1H，m)，2.92-2.84(1H，m)，1.83-1.79(3H，m)，1.72-1.62(3H，m)，1.51-1.21(8H，m)，0.93(3H，t,J=7.6Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S203.4，174.7，148.9，139,8，138.9，137.3，134.2，132.8,132.3，130.9，128.9，127.9，125.3,124.9，45.8，42.3，29.6，29.5，26.1,26.0,22.7，14.2。實施例54:l-(ll-氯-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-基)-戊-l-酮(44)在氬氣下向火焰干燥的10mL燒^f瓦中裝入11-氯-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺(34mg，O.lOmmol)的干燥THF(2mL)，然后加入正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.10mL,0.2mmol)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時然后用醚稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:5)得到26.0mg(81%)的黃色油狀標(biāo)題4匕合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.82(1H，d,J=1.6Hz)，7.77-7.74(2H，m)，7.53(1H,d，J=8.4Hz),7.47-7.39(3H,m)，2.90(2H,tJ=7.2Hz)，1.68(2H，quintet,J=7.2Hz)，1.37(2H，sextet,J=7.2Hz)，0.93(3H，t,J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S199.5,156.2,146,4，138.3,138.1，137,8，133.2，133.1(2),132,5，1302，129.2，126.6,125.8,38.7，26.5,22.6，14.1。實施例55:l-ni-環(huán)己基-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-基)-戊-l-酮(45)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑l-(ll-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓國8-基)畫戊-1-酮(26.0mg,0.08mmol)、Fe(acac)3(1.41mg，0.004mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、環(huán)己基氯化4美(2M的Et20溶液，0.08mL，0.16mmo1)。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷1:10)得到17.2mg(57%)的無色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.71(1H，d，J=1.6Hz)，7.59(1H,dd，J=8.0，2.0Hz)，7.48-7.43(2H，m)，7.40-7.29(3H，m),2.92-2.85(3H，m)，2.21-2.17(1H,m)，1.98-1.93(1H,m),1.82-1.63(6H,m)，1.43-1.26(6H，m)，0.92(3H，t,J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):S200.1，177.8，149.0，140.1，139.2，137.9，134.3，132.6，132.0,130.6,128.9，127.4，125.2，124.3,49.1，38.6,32.6，30.2，30.0，26.6，26.4，26.1,22.6，14.1。實施例56:鐵催化的烷基-亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般搡作在氬氣下向火焰千燥的燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(0.05mmol)、Fe(acac)3(0.9mg，0.0025mmol)、THF(1mL)和NMP(0.1mL)。向得到的紅色溶液中緩慢加入烷基卣化鎂溶液(2M的Et20溶液，100/iL，0.20mmo1)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣?。將得到的混合物攪?0分鐘，然后用NH4Cl(aq)將反應(yīng)緩慢淬滅并將其用Et20稀釋。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH1:1:0.05)得到下列化合物(60%至90%)。實施例57:01-丁基-二苯并1^,￡￥1.41硫氮雜卓-8-基)-「4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基l曱酮按照一般操作進行反應(yīng)，得到18.7mg(77%)的標(biāo)題化合物。^畫R(400MHz，CDC13)S7.45(m，2H)，7.40-7.32(m，3H),7.23(d，1H，J=1.8Hz),7.08(dd，1H,J=8.0，1.8Hz),7.02(brs，1H)，6.98(brd，1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz)，3,88(brs,2H),3.58(brs,2H),3.05-2.75(m，6H)，2.29(s，6H)，1.7(m，2H),1.5(m,2H)，0.95(t,3H:J=7.4Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S174.6，169.7，149.1,148.6,140.0，139.0,137.0，133.5，132.9，132.8，132.1，130.8,130.6，128.8，127.9127.4,123.8，123.8，119.4,42.3,29.6，22.7,20.9，17.8,14.2;MS(ES+,M+l)=484。實施例58:「4-(2.4-二甲基-苯基)哌嗪-l-基l-(ll-戊基-二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-基)曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到20.1mg(81%)的標(biāo)題化合物。}H畫R(400MHz,CDC13)S7,46(m,2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.23(d,1H，J=1.6Hz)，7.08(dd，1H，J=8.0,1.8Hz)，7.02(brs，IH)，6.98(brd，1H，J=8.0Hz),6.89(d，1H,J=8.0Hz),3.88(brs,2H),3.58(brs，2H)，3.05-2.75(m，6H),2.29(s，6H)，1.7(m，2H)，1.5-1,2(m，4H),0.95(t，3H，J=7.0Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S174.9,170.0,149.3，148.9,140.3，139.3,137.3,133.8，133.1，133.1,132.4,131.1，130.9，129.0，128.2,127.6，124.1，119.7，42.7，32.0，27.3，22.9,21.2，18.1,14.5;MS(ES+，M+l)=498。實施例59:r4-(2.4-二甲基-苯基V哌嗪-l-基l-ni-異丁基-二苯并rb.fin.41疏氮雜卓-8-基)甲酮按照一般操作進行反應(yīng)，得到17.3mg(72%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=484。實施例60:(11-環(huán)己基-二苯并「1)』「1.41疏氮雜卓-8-基)-「4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基l甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到16.8mg(66%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=510。實施例61:ni-"-氯-苯基)-二苯并rb.fin,41疏氮雜卓-8-基)l-r4"2,4-二曱基-苯基)-哌嗪-1-基l-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到16.2mg(60%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+,M)=538。實施例62:11-丙基-二苯并rb.fU1.41疏氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進行反應(yīng)，得到15.3mg(81%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=380。實施例63:11-丁基-二苯并「b,f]n.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進行反應(yīng)，得到15.8mg(80%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=394。實施例64:11-戊基-二苯并rb,fl「1.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進行反應(yīng)，得到16.1mg(79%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+,M+1)=408。實施例65:11-異丁基-二苯并『b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進行反應(yīng)，得到16.2mg(82%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+M+1)=394。實施例66:11-環(huán)己基-二苯并fb,fUl,41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進行反應(yīng)，得到15.9mg(76%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=420。實施例67:4-rni-丙基-二苯并「b.firi.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯o按照一般操作進行反應(yīng)，得到19.7mg(87%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=452。實施例68:4-r(ll-丁基-二苯并Rxfiri.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進行反應(yīng)，得到19.2mg(83%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，CD3OD)S7.45(dd，1H,J=1.4，0.8Hz)，7.44-7.37(m，3H)，7.34-7.28(m,3H)，4.03(q，2H，J=7.1Hz)，4.03(m，2H)，3.92(m，1H)，3.00(m，1H)，2.84(brt，2H,J=11.9)，2.78(m，1H)，1.80(d，2H，J=12.5Hz)，1.52(m，2H)，1.37(m,4H)，1.15(t,3H，J=7.0Hz)，0.83(t,3H，J=7.4Hz);MS(ES+,M+l)=466。實施例69:4-「(ll-戊基-二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進行反應(yīng)，得到20.1mg(84%)的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S7.46(m,4H)，7.39-7.32(m,3H)，5.89(d,1H，J=7,6Hz),4.12(q，2H，J=7.0Hz)，4.10(m，3H),2.92(m，4H)，1.98(d,2H,J=11.9Hz)，1.68(m,2H)，1.39(m，6H),1.25(t,3H,J=7.1Hz)，0.90(t,3H,J=7.2Hz);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.6,165.9，155.4，148.6,139.6，138.7,135.3，132.6,132.0，130.7，128.6,127.6，123.9123.0，61.4，47.1，42.7,42.2,32.0，31.4，26.8,22.4，14.6，13.9;MS(ES+，M+l)=480。實施例70:4-rni-異丁基-二苯并「b.fin.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯o按照一般操作進行反應(yīng)，得到17.3mg(74%)的標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13)S7.46(m，4H),7.39-7.31(m，3H)，5.98(d，1H，J=7.8Hz),4.12(q，2H，J=7.0Hz)，4.10(m,3H)，3.03(dd，1H，J=14.1,5.5Hz)，2.85(t，2H，J=13.7Hz)，2.63(dd，1H，J=14.1，9.0Hz)，1.98(m，3H),1.35(m，2H)，1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.08(d，3H,J=6.5Hz)，1.03(d,3H,J=6.5Hz);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.2，166.2，155.7,148.8,139.8,139.0，135.5，132.9，132.8,132.4，131.0，128.9:128.1，124.3,123.4，61.6，51.7，47.4,43.0，42.2,32.3，27.3,23.4，22.4,14.9;MS(ES+，M+1)=466。實施例71:4-r(ll-環(huán)己基-二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進行反應(yīng)，得到21.3mg(87%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=492。實施例72:4-「(11-(4-氯-苯基)-二苯并比.?！?,41硫氮雜卓-8-羰基)-氨基1-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進行反應(yīng)，得到18.2mg(70%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M)=520。碳類似物的合成實施例73:4-(2-甲氧基羰基-芐基V3-硝基-苯甲酸乙酯(xxl)在氬氣和室溫下將2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(261mg，1.14mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(52mg，0.045mmol)的DME(2mL)溶液攪拌10分鐘。加入溶于DME/EtOH2:1(3mL)的4-乙氧基羰基-2-硝基苯基硼酸(308mg，1.29mmo1)，然后加入2Maq.Na2C03(2mL)并繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過柱色譜純化，使用EtOAc(0%至10%)的庚烷溶液作為洗脫劑，得到338mg(1.13mmol，65%)的無色固體xxl。NMR(400MHz，CDC13):8.58(d，2H)，8.06(dd,1H)8.02(dd,2H)，7.50(dt,1H)，7.38(dt，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H),4.69(s,2H),4.39(q,2H),3.76(s,3H),1.40(t,3H)。實施例74:4-(2-羧基-辛基V3-賄基-苯曱酸(xx2)將xxl(159mg，0.46mmol)的THF(14mL)溶液和1Maq.LiOH(4.6mL，4.6mmol)在60°C下攪拌2小時，然后升溫至室溫。減壓除去THF并將得到的水性混合物用2MHC1處理至pH約1。過濾得到93mg(0.3mmol,67%)的黃色固體xx2。！HNMR(400MHz，CD3OD):8.49(d，1H)，8.06(dd,1H)，8.02(dd，1H)，7.53(dt，1H)，7.40(dt，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，4.69(s,2H)。實施例75:3-氨基-4-(2-羧基-芐基V苯甲酸(xx3)將含有Pt02(6mg)和Pd/C(7mg)的xx2(79mg，0.26mmol)的MeOH(3mL)溶液在室溫和氬氣氣氛下攪拌2小時。過濾并真空濃縮得到71mg(0.267mmol,100%)的黃色油狀xx3。&NMR(400MHz，CD3OD):7.26(dd,1H)，7.44-7.38(m，2H),7.32-7.26(m,2H)，7.16(d,1H)，6,87(d,1H)，4.29(s，2H)。實施例76:6-氧代-6,ll-二氬-5H-二苯并fb,el氮雜卓-3-羧酸(xx4)在攪拌和室溫下向xx3(70mg,0.26mmol)的THF(3mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(167mg，1.03mmol)并繼續(xù)攪拌。4小時后加入4MHC1(3mL)然后加入水。過濾并干燥得到51mg(0.2mmol，78。/。)的無色固體xx4。將產(chǎn)物通過從2-丙醇中結(jié)晶而進一步純化。&NMR(400MHz，DMSO-d6):10.58(s，1H)，7.70-7.61(m,3H)，7.48-7.30(m，4H)，3.95(s,2H)。實施例77:6-氯-ll/Z-二苯并rb,el氮雜卓-3-羧酸哌啶-l-基酰胺將6-氧代-5,6-二氫-ll仏二苯并[b，e]氮雜卓-3-羧酸(45mg，0.18mmol)和五氯化辨(187mg，0.9mmol)的2mL曱苯溶液在90。C加熱6小時。減壓除去甲苯和過量的五氯化磷得到60mg的6-氯-11//-二苯并[6,e]氮雜卓-3-酰氯。在室溫下向粗酰氯中加入溶于CH2C12的l-氨基哌啶(0.078mL，0.7mmol)。1小時后向反應(yīng)混合物中加入EtOAc和H20。將H20相用EtOAc萃取一次并將合并的有機相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并將有機相減壓濃縮，然后將粗產(chǎn)物通過柱色i普純化(庚烷-EtOAcl:l)得到25mg(40%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)S7.81(d，2H，J=7.4Hz)，7.68(dd,1H,J=8.0,1.8Hz)，7.59(s，IH)，7.47(dt,1H，J=7.4,1.2Hz)，7.33(t，1H,J=7.6Hz)，7.27(t,1H，J=7.4Hz),3.74(s，2H)，2.83(m，4H),1.72(m，4H)，1.42(m,2H);MS(ES+，M+l)=354。實施例78:6-環(huán)己基-llH-二苯并「b.el氮雜卓-3-羧酸哌啶-l-基酰胺按照鐵催化的烷基亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般操作進行反應(yīng)，使用25mg的X和過量(0.35mL)的環(huán)己基氯化鎂(2M)。這得到13.7mg(49%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=402;UV/MS純度為100/100。氧類似物的合成實施例79:4-(2-曱氣基羰基-笨氣基V3-硝基-苯曱酸乙酯(xx5)在攪拌和在100°C下，于2小時內(nèi)向含有Cs2C03(4.26g，13.06mmol)的4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(2.53g，11.87mmol)的DMF(40mL)溶液中滴加溶于DMF(40mL)的水楊酸曱酯(1.69mL，13.06mol)。15分鐘后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后將其用EtOAc(100mL)稀釋并用水(2xl00mL)洗滌。將水層用DCM(100mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)然后過濾，真空濃縮并通過使用EtOAc(0%至40%)的庚烷溶液的柱色i普純化，得到3.75g(10.85mmol,91%)的黃色固體xx5。&NMR(400MHz,CDC13):8.60(d,1H),8.04(dt,2H),7.62(dt,1H),7.38(dt,1H)，7.19(dd,1H)，6.73(d，1H),4.37(q，2H)，3.71(s，3H),1.38(t,3H)。實施例80:4-(2-羧基-苯氣基V3-硝基-苯曱酸(xx6)將(3.68mg，10.65mmol)的THF(200mL)溶液和1Maq.LiOH(100mL，100mmol)在60°C下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。減壓除去THF并將得到的水性混合物用2MHC1處理至pH約1。過濾得到2.75g(9.08mmol，85%)的淡黃色固體xx6。&NMR(400MHz,CD3OD):8.53(d,1H),8.10(dd，1H),8.04(dd,1H)，7.69(dt，1H),7.42(dt,1H)，7.26(dd,1H)，6.82(d，1H)。實施例81:3-氨基-4-(2-羧基-苯氣基V苯曱酸(xx7)將含有Pt02(59mg)和Pd/C(211mg)的xx6(2.75g,9,08mmol)的MeOH(80mL)溶液在室溫和氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾并真空濃縮得到2.47g(9.05mmol，100%)的淡黃色固體xx7。NMR(400MHz,CD3OD):7.89(dd，1H)，7.54-7.47(m，2H),7.31(dt,1H),7.21(dt,1H),6.97(d,1H)，6.68(d，1H)。實施例82:11-氧代-10,ll-二氫-二苯并「b.fin,41氣氮雜卓-8-羧酸(xx8)在室溫和攪拌下向xx7(2.44g，0.26mmol)的THF(100mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(3.7g,22.8mmol)并繼續(xù)攪拌。4小時后加入4MHCl(100mL)，然后加入大量水。過濾和干燥，然后結(jié)晶(2-丙醇)得到L017g(3.99mmol,45。/。)的白色晶體xx8HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.61(s,1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.67(dd，1H),7.60(dt，1H),7.39(d，1H)，7.34(d，1H)7.31(dt，1H)。實施例83:11-氯-二苯并fb.fUl,41氣氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺"x9)在攪拌下向xx8(476mg，1.86的mmol)的曱苯(20mL)和亞硫酰氯(20mL)溶液中加入DMF(0.5mL)并在80。C下繼續(xù)攪拌19小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮并重新溶解于無水DCM(20mL)中并在0。C加入到1-氨基哌咬(604/iL,5.59mmol)溶于DCM(20mL)的溶液中，并繼續(xù)攪拌2小時。將得到的反應(yīng)混合物真空濃縮并通過使用EtOAc(0%至70%)的庚烷溶液的柱色語純化，得到353mg(0.99mmol，53%)的淡黃色固體xx9。&NMR(400MHz,CDC13):7.77-7.72(m，2H),7.63(s，1H)，7.53(dt,1H),7.22(dt，1H),7.18(dd，1H)，2.92(brs)，1.76(brs)，1.43(brs)。實施例84:11-環(huán)己基-二苯并「b.firi.41氯氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺(xx10)在氬氣和-78。C下向裝載有Fe(acac)3的火焰干燥的燒瓶中依次加入溶于干燥THF中的xx9(79mg,0.22mmol)、NMP(0.5mL)和2M環(huán)己基氯化鎂(440/aL，0.88mmol)的醚溶液并使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到環(huán)境溫度。再過2小時后加入飽和NH4C1水溶液(5mL)，然后加入EtOAc(10mL)。分離各層后，將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)，過濾，真空濃縮并通過柱色語純化，使用EtOAc(0%至50%)的庚烷溶液作為洗脫液，得到89mg(0.22mmol，100。/q)的灰色固體xx10。&NMR(400MHz，CDC13):7.65(brs，1H),7.63(brs，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.21(dt,1H)，7.15(dd，2H)，3.10(brs),2.91(tt),1.97(d),1.85(brs)，1.74(d)，1.61(dd)，1.50(brs),1.42-1.29(m)，1.25(brs),0.89-0.85(m)。實施例85:庫合成；酰氨基亞胺酰氯的形成按照酰胺形成的一般操作，以0.5mmol的規(guī)模合成酰氨基亞胺酰氯，除了將反應(yīng)混合物通過酸性氧化鋁的墊并用CH2C12和EtOAc的混合物洗脫。將洗脫液減壓濃縮并將得到的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)而不經(jīng)過進一步純化或表征。實施例86:U-(氯V二苯并rb,fin.41硫氮雜卓-8-基-(哌啶-l-基V甲酮173mg實施例87:N-芐基-ll-(氯)-二苯并rb,firi.41疏氮雜卓-8-羧酰胺148mg實施例88:N-(l-苯乙基)-ll-(氯)-二苯并rb.fin,41硫氮雜卓-8-羧酰胺168mg實施例89:N-(丁基Vll-(氯V二苯并rb,firi.41硫氮雜卓-8-羧酰胺138mg實施例90:N-(3-苯基丙基Vll-(氯V二苯并rb,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺167mg實施例91:N-(2-苯乙基)-ll-(氯)-二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺160mg實施例92:N-(2-氯芐基Vll-(氯V二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺161mg實施例93:N-(2.4-二氯芐基Vll-(氯)-二苯并rb.fK1.41硫氮雜卓-8-羧酰趁120mg實施例94:>^2-(4-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并「13.￡1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺167mg實施例95:^["2-(3-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并[1.￡￥1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺171mg實施例96:N-(3-氯芐基Vll-(氯V二苯并rb,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺176mg實施例97:N-(2-溴芐基)乙基Vll-(氯V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺180mg實施例98:N-(2-苯基-丙基)-ll-(氯V二苯并『b,fU1.41硫氮雜卓-8-羧酰逸172mg95實施例99:N-"N-乙基-N-苯基)氨基乙基Vll-(氯V二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺168mg實施例100:11-(氯V二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-羧酸嗎啉-4-基酰胺160mg實施例101:N-(4-氟芐基Vll-(氯V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺120mgB系列按照鐵催化的烷基亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般操作，由適當(dāng)?shù)膩啺孵Ｂ?15mg)和環(huán)己基氯化鎂(6當(dāng)量)出發(fā)，制備了下列化合物。當(dāng)反應(yīng)完成時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨(lmL)和EtOAc(2mL)。使有機相通過短的硅膠柱(用EtOAc洗脫)。減壓濃縮后，將得到的粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。實施例102:11-(環(huán)己基V二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-基-(哌啶-l-基V曱酮0.6mg，UV/MS純度90/90實施例103:N-芐基-ll-(環(huán)己基)-二苯并「b.fin,41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.1mg，UV/MS純度98/83實施例104:^(1-苯基乙基)-11-(環(huán)己基)-二苯并1^.￡1「1,41疏氮雜卓-8-羧酰胺2.2mg，UV/MS純度98/87實施例105:N-(丁基)-ll-(環(huán)己基V二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺4.6mg，UV/MS純度98/91實施例106:N-(2-氯芐基Vll-(環(huán)己基V二苯并「b.firi.41疏氮雜卓-8-羧酰胺4.5mg，UV/MS純度99/85實施例107:>1-(2.4-二氯芐基)-11-(環(huán)己基)-二苯并^.￡￥1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺1.8mg，UV/MS純度100/82實施例108:N-(2-(4-氯苯基)乙基)-ll-(環(huán)己基)-二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.9mg，UV/MS純度100/87實施例109:N-(2-(3-氯苯基)乙基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺6.6mg，UV/MS純度99/90實施例110:N-(3-氯芐基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-羧酰胺4.8mg，UV/MS純度99/87實施例111:N-(2-溴芐基)-ll-(環(huán)己基V二苯并「b,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺0.8mg,UV/MS純度100/83實施例112:N-(2-苯基-丙基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.3mg,UV/MS純度93/83實施例113:N-(TN-乙基-N-苯基)-氨基乙基Vll-(環(huán)己基V二苯并「b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺3.2mg，UV/MS純度98/79實施例114:11-(環(huán)己基V二苯并rb.fl「1.41硫氮雜卓-8-羧酸嗎啉-4-基酰旌3.8mg，UV/MS純度96/75實施例115:N-(4-氟芐基)-ll-(環(huán)己基)-二苯并Cb,fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺3.6mg,UV/MS純度98/74實施例116:鈀催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作方法A:向裝有亞胺酰氯(0.20mmol)的干燥NMP(0.25mL)溶液、Pd2(dba)3(0.01mmol)和三-2-呋喃基膦(0.04mmol)的干燥的、氬氣吹掃的7mL燒瓶中加入有機溴化鋅(0.40mmol)。將得到的混合物在微波中于100。C加熱5分鐘，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用醚萃取2次。將合并的有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色語和/或通過使用VarianBondElutSCX柱的離子交換萃取而純化。將SCX柱用MeOH(10mL)預(yù)洗2次。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc并應(yīng)用于柱上。將柱用MeOH洗滌2次。將產(chǎn)物用氨水(10%的MeOH溶液)洗脫。方法B:向裝有亞胺酰氯(0.:24mmol)的干燥THF(2.0mL)溶液和Pd(PPh3)4(0.012mol;在樹脂珠上)的干燥的、氬氣吹掃的4mL燒瓶中加入有機溴化鋅(0.48mmol)。將得到的混合物在室溫下振蕩2小時，并將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用醚萃取2次。將合并的有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。實施例117:4-(8-氯-5H-二苯并rb,el「l,41二氮雜卓-ll-基丁腈按照一般操作(鈀方法A)，使用8，11-二氯-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮雜卓(53mg,0.20mmol)進行反應(yīng)。通過柱色i普(EtOAc/庚烷l:4)和SCX純化得到24mg(41%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13)S7.30-7.24(m，2H)，7.12(t,1H，J=2.4Hz),7.12-6.95(m，2H)，6.70-6.68(m，1H),6.58(dd,1H，J=8.0，2.0Hz)，4.89(brs，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.17-2.09(m，2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S171.6,153.6，141.7，141.5,132.3,129.4，129.0:128.6，128.0,126.5，123.7，120.8，120.0，119.9，38.5,22.6，16.7。實施例118:8-氯-ll-環(huán)己基-5H-二苯并rb,ein,41二氮雜卓按照一般操作(鈀方法A)，使用8,11-二氯-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮雜卓(53mg,0.20mmol)進行反應(yīng)。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到43mg(65%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S7.32(dd,1H，J=7.6，1.2Hz)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(d，1H,J=2.4Hz),7.03-6.99(m，1H),6.92(dd,1H,J=8.4,2.4),6.70-6.67(m:1H),6.58(d，IH,J=8.4Hz)，4.83(IH,bs)，2.78(IH,m),1.95-1.90(m，2H)，1.87-1.83(m，2H),1.74-1.70(m,IH)，1.64-1.54(m，2H)，1.40-1.26(m，3H);13CNMR(100MHz,CDC13)S154.0，142.2,141.6,131.6,129.2(2)，128.7(3),125.8，123.5，120.5,119,6,47.9,31.8,26.7，26.4。實施例119:11-丁基-二苯并rb,firi.41氣氮雜卓(40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>1):按照一般操作(鈀方法B)，使用11-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(54mg，0.24mmol)進行反應(yīng)。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到18mg(30%)的油狀標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)S7.44-7.41(m,2H)，7.30-7.26(m,1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.13(m，3H),2.93(t,2H，J=7.2Hz)，1，71(quintet,2H,J=7.6Hz)，1.46(sextet,2H)，0.99(t，3H，J=7.2Hz);13C畫R(100MHz,CDC13)S171.2，161.7，152.8，141.0，132.7，128.7，128,4，127.9，127.2，125.7，125.3，121.1，120.8,40.2，29.9，22.7，14.2。2):按照一般操作(釔方法B)，使用1l-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(48mg，0.21mmol)進行反應(yīng)，除了使用Pd(P(t-Bu)3)2(6mg，0.024mmol)作為催化劑并且縮短反應(yīng)時間(0.5小時)。基于苯曱醚作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR收率顯示標(biāo)題化合物的收率為44%。3):按照一般操作(把方法B)，使用1l-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(49mg，0.21mmol)進行反應(yīng)，除了使用PdCl2(PPh3)2(15mg，0.021mmol)作為催化劑并且縮短反應(yīng)時間(l小時)。基于苯曱醚作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示標(biāo)題化合物的收率為50%。銅催化的亞胺酰氯與烷基面化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入亞胺酰氯(47mg，0.21mmol)和CuCN(2mg，0.021mmol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.2mL)溶液。向溶液中緩慢加入丁基氯化鎂(0.20mL,0.40mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。實施例120:11-丁基-二苯并rb.fin.41氣氮雜卓1):按照一般操作進行反應(yīng)，使用11-氯-二苯并[b，f][1，4〗氧氮雜卓(47mg，0.21mmol)。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的'H-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為64%。2):按照一般操作，使用1l-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(47mg，0.21mmol)進行反應(yīng)，除了在該反應(yīng)中使用CuCl2(3mg，0.021mmol)。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為52%。3):在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入CuCN:2LiCl(0.42mL，0.42mmol)并在室溫下緩慢加入丁基氯化鎂(0.25mL，0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)并向反應(yīng)混合物中加入11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(49mg,0.21mmol)的THF溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)用飽和NKUC1水溶液淬滅并用Et20過濾。將有機相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用甲苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為96%。4):在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入亞胺酰氯35(48mg，0.21mmol)、MnCl2(2.6mg，0.021腿ol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.20mL)溶液。然后向無色溶液中緩'隄加入丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.25mL,0.42mmo1)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣⒎磻?yīng)在室溫下攪拌5分鐘，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為94%。在氬氣下向火焰干燥的10mL燒jf瓦中裝入MnCl2:2LiCl(0.42mL，0.42mmol)并緩慢加入丁基氯化鎂(0.25mL，0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)并向反應(yīng)混合物中加入ll-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓35(48mg，0.21mmol)的THF溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的ifi-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為95%。盡管通過參考上述實施例描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，修改和變化被包涵的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.使用鐵催化劑由通式A-N＝C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N＝C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示方程式1其中A和B獨立地選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、-C(＝Z)R1、-C(＝Z)OR1、-C(＝Z)NR1aR1b、-C(R1)＝NR1a、-NR1aR1b、-N＝CR1aR1b、-N(R1)-C(＝Z)R1、-N(R1)-C(＝Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(＝O)R1、-N(R1)-S(＝O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(＝Z)R1，或者A和B一起與A所連接的氮原子以及B所連接的碳原子形成環(huán)；E選自鹵化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b))；D選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M選自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY與其它金屬鹽反應(yīng)而形成的Mg衍生的金屬試劑，例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl；Y是陰離子配體；R1、R1a和R1b獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R2a和R2b獨立地選自鹵代烷基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中鐵催化劑選自細(xì)微分散的金屬鐵、FeF2、FeF24H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl24H20、FeCl3、FeCl3.6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=l，2-雙(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；谆?鐵(III)、三(2，2,6,6畫四曱基-3,5醫(yī)二庚二酸)鐵(m)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸鐵(n)、草酸鐵(n)、硬脂酸鐵(n)、檸檬酸鐵(m)水合物、三曱基乙酸鐵(III)、D-葡萄糖酸鐵(II)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02C6H4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)3.9H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS04水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁I失(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N,N畫亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I]、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩鐵(III)卣化物、5,10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-p卜吩鐵(III)卣化物、活化鐵或鐵-鎂金屬間化合物。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有才幾金屬試劑D-M是Grignard試劑，其中D選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜脂環(huán)基；并且M是MgY，其中氟、氯、溴、碘。4.制備方程式2所示的通式IV化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Fe-催化劑方程式2其中:C選自鹵化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M是MgY;Y是陰離子配體；Q選自NRpN十-O-、O、S、S=0、0=S=0、CR^2、C=0或SiR^2;E、F、G、H、I、J和L均獨立地選自氬、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、鹵素、硝基、亞磺?；⒒酋；⒇沾鸁N基、卣代烴氧基、-CN、國C(-Z)R。-C(-Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、國C(Ri"NRh、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(R+CeZ)R！、-N(Ri)國C(-Z)NR,aR,b、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-N(RO國StO)R！、畫N(R)國S(0)2Ri、-OR^、誦SR^或-OC(:Z)Ri;K選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、卣素、羥基、硝基、氧硫基、亞磺?；?、磺?；Ⅺu代烴基、卣代烴氧基、-CN、-CeZ)R。-C^Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、-CtZ)N(R,卿aR!b、-C(R一戰(zhàn)a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(Ri)陽C^Z)R！、-N(R!)誦CtZ)NR!aR!b、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-N(Ri)-S(喝R,、國順)0-S(-0)2R！、-OR。陽SRi或國OC—Z)R!;R!、R!a和R化獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨立地選自卣代烴基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中鐵催化劑選自細(xì)微分散的金屬鐵、FeF2、FeF2.4H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl2,4H20、FeCl3、FeCl3.6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=l，2-雙(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；鶗趸?鐵(III)、三(2，2，6,6-四曱基-3，5-二庚二酸)鐵(m)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸鐵(n)、草酸鐵(n)、硬脂酸鐵(n)、檸檬酸鐵(in)水合物、三曱基乙酸鐵(III)、D-葡萄糖酸鐵(II)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02QH4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)3'9H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS04水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁鐵(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N，N-亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I〗、5,10,15,20畫四苯基-21H，23H-卟吩鐵(III)卣化物、5，10,15，!20-四(五氟苯基)-"H，:23H-卟吩鐵(ni)卣化物、活化鐵或鐵-鎂金屬間化合物。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機金屬試劑D-M是Grignard試劑，其中D選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜脂環(huán)基；并且M是MgY，其中Y是氟、氯、溴、碘。7.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述方法在含有一種或多種溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進行，所述溶劑選自醚溶劑、烴溶劑、無質(zhì)子偶極溶劑或質(zhì)子溶劑。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚或十氫化萘。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四曱基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)、N，N，N，，N，-四曱基乙二胺(TMEDA)。10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)在含有一種或多種醚溶劑或烴溶劑以及一種或多種無質(zhì)子偶極溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進行，所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、曱基四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚、十氫化萘，所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1，3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N，N,N，,N，-四曱基乙二胺(TMEDA)。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述質(zhì)子偶極溶劑選自水、乙醇、曱醇、叔丁醇、異丙醇或乙酸。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)在含有一種或多種醚溶劑或烴溶劑以及一種或多種無質(zhì)子偶極溶劑和/或一種或多種質(zhì)子偶極溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進行，所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、曱基四氫呋喃、1，4-二噪烷、分又丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚、十氫化萘，所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四曱基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N,N,N，,N，-四曱基乙二胺(TMEDA),所述質(zhì)子偶極溶劑選自水、乙醇、曱醇、叔丁醇、異丙醇或乙酸。13.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述方法在微波反應(yīng)器中進行。全文摘要本發(fā)明公開了使用鐵催化劑由通式A-N＝C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N＝C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示。文檔編號C07B37/00GK101296884SQ200680038228公開日2008年10月29日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2005年10月17日發(fā)明者弗雷德里克·艾克,拉斯·格斯加德·奧特森,羅杰·奧爾森申請人:阿卡蒂亞藥品公司