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對甲磺?;奖┧嵫苌锛捌渲苽浞椒ㄅc抗炎作用的制作方法

文檔序號:3583027閱讀:1233來源:國知局
專利名稱:對甲磺?;奖┧嵫苌锛捌渲苽浞椒ㄅc抗炎作用的制作方法
技術領域
本發(fā)明是02137920.3發(fā)明專利申請的分案申請,原案申請日為2002年7月9日。本發(fā)明涉及對甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制備方法與抗炎作用,尤其是α-取代的對甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物,其合成方法以及在抗炎、鎮(zhèn)痛方面的應用。
背景技術
炎癥是一類極其復雜的病理生理過程,由多種炎性介質(zhì)介導產(chǎn)生。非甾體抗炎藥(NSAIDs)抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì),具有優(yōu)良的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用,其臨床應用極為廣泛,是僅次于抗感染藥的第二大類藥。但NSAIDs的不良反應也相當常見。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,使用NSAIDs的人群,25%出現(xiàn)胃腸道(簡稱GI,下同)副作用,長期服用者中15%-20%可出現(xiàn)嚴重GI并發(fā)癥,其癥狀包括潰瘍、出血和穿孔。
NSAIDs引起GI損傷的主要原因是其在抑制炎癥部位PGs合成的同時,也抑制了GI具有粘膜保護性質(zhì)的PGs的生成。因此選擇性地抑制炎癥部位PGs的產(chǎn)生,降低NSAIDs的GI不良反應是近年來研究和開發(fā)新型NSAIDs的基本出發(fā)點之一。20世紀90年代以來,這方面的工作已取得了一系列突破性的進展,如環(huán)氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑、COX/5-脂氧酶(5-LO)雙重抑制劑、一氧化氮供體型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及細胞因子抑制劑等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是如何應用藥物設計的基本理論,結(jié)合計算機輔助藥物設計手段,設計并合成一系列α-取代的對甲磺?;奖┧峒捌溲苌铮ζ溥M行抗炎活性篩選和GI不良反應觀察,以便獲得抗炎活性強、GI副作用小的新型NSAIDs,用于治療風濕性類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等自身免疫性疾病。
本發(fā)明還需要提供新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
為解決上述技術問題,本發(fā)明提供如下技術方案通式(I),其包括α-取代的對甲磺?;奖┧犷惢衔?IA),及IA的衍生物一氧化氮供體型酯(IB)、IA的衍生物酰胺(IC)、IA的衍生物異羥肟酸(ID)、IA的衍生物酰脲(IE),以及與IA有關的對甲磺酰基苯乙烯類化合物(IIA,IIB)。
通式(I)化合物 通式(I)包括(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE);(IA)為α-取代的對甲磺?;奖┧犷惢衔颮1代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基;R2代表羥基;(IB)為IA的一氧化氮供體型酯R1同IA;R2代表OR3,其中R3代表鄰-、間-或?qū)?硝氧甲基苯基,-(CH2)nONO2(n等于2~4),-R8-O-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4),R8代表2~4個碳的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基,-R9-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3),R9代表鄰-、間-或?qū)?亞甲氧基芐基;(IC)為IA的酰胺R1同IA;R2代表NR4R5,R4代表氫、甲基、芐基,R5代表1-6個碳的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基;(ID)為IA的異羥肟酸R1同IA;R2代表N(R6)OH,R6代表氫、1~4個碳的飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基;(IE)為IA的酰脲R1同IA;R2代表NR7CONHR7,R7代表1~4個碳的飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
通式(IIA)化合物
式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
通式(IIB)化合物 式中,n等于1或2。
本發(fā)明還包括通式(I)中IA,IB,IC,ID,IE,以及IIA和IIB的制備方法。
通式(I)中的通式(IA)化合物的制備方法,其特征在于對甲磺?;郊兹┡c通式(Ia)化合物在醋酐、無水碳酸鉀存在下按常規(guī)進行縮合;R1CH2COOHIa式中,R1同通式(IA)。
通式(I)中的通式(IB)或(IE)化合物的制備方法,其特征在于通式(IA)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下,與通式(Ib)進行反應;或者通式(IA)在DCC、DMAP和DMAP鹽酸鹽存在下,與通式(Ib)進行反應;或者通式(IA)在DMAP存在下直接和DCC進行反應;R2HIb式中,R2同通式(IB)或(IE)。
通式(I)中的通式(IC)或(ID)化合物的制備方法,其特征在于通式(IA)先與草酰氯作用,然后在吡啶或三乙胺存在下與通式(Ib)或其鹽酸鹽按常規(guī)進行反應;R2HIb式中,R2同通式(IC)或(ID)。
通式(IIA)化合物的制備方法,其特征在于對甲磺酰基苯甲醛與通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸鈉存在下按常規(guī)進行縮合;
式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
通式(IIB)化合物的制備方法,其特征在于環(huán)戊酮或環(huán)己酮先與嗎啉反應,再和對甲磺酰基苯甲醛按常規(guī)進行縮合反應。
通式(I)、通式(IIA,IIB)化合物具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。
通式(I)、通式(IIA,IIB)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應用。
本發(fā)明應用藥物設計的基本理論,結(jié)合計算機輔助藥物設計手段,自行設計并合成了一系列α-取代的對甲磺酰基苯丙烯酸及有關化合物(I)以及IIA,IIB,其中(I)包括IA,IB,IC,ID,IE,,對其進行抗炎活性篩選和GI不良反應觀察,其抗炎活性強、GI副作用小,可作為治療風濕性類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等自身免疫性疾病的新型NSAIDs。
本發(fā)明還提供了新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
一、本發(fā)明化合物的抗炎活性實驗本發(fā)明總共合成并研究了70個化合物,現(xiàn)選擇其中12個化合物的藥理藥效實驗數(shù)據(jù),提供如下。
1、對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響實驗方法見徐叔云,卞如濂,陳修主編,《藥理實驗方法學》第三版,北京人民衛(wèi)生出版社,2002版,911中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編。新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學藥理學毒理學),1993,121-124DC購自江蘇長澳醫(yī)藥有限公司,規(guī)格為藥用,下同。
羅非昔布(RC)按專利(WO,專利號9800416)方法合成,其結(jié)構經(jīng)波譜確證。RC為1999年上市的COX-2選擇性抑制劑,文獻報道,其抗炎活性與DC相當,但GI副作用顯著小于DC,故將其作為參比藥物,下同。
所有藥物均用0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配制成1.59×10-3mol·L-1的混懸液(與RC等摩爾濃度)。DC給藥劑量設定為20mg·kg-1,此劑量由人用劑量換算而來。RC給藥劑量為10mg·kg-1。
每組10只小鼠,給藥前禁食12小時,自由飲水。對小鼠灌胃給藥,給藥容量為0.2ml·10g-1。給藥l小時后將小鼠右耳廓兩側(cè)用微量進樣器均勻涂布二甲苯20μl致炎,左耳廓做對照。致炎1小時后將小鼠脫頸椎處死,沿耳廓基線取下兩耳,用打孔器(直徑7mm)于同一部位各取下一耳片用電子天平稱重,致炎耳片重量減去對照側(cè)耳片重量即為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進行t檢驗,比較組間差異的顯著性。
由表1可見,化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1與陰性對照組CMC-Na相比表現(xiàn)明顯的抗炎活性(P<0.05,P<0.01,P<0.001,與DC和RC相比無顯著性差異(P>0.05),表明其抗炎活性相當。
表1.化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(x±s)化合物 劑量小鼠數(shù) 耳腫脹 抑制率Activity(mg·kg-1) (n) (mg)(%) ratioCMC-Na 10 11.1±2.26###※※※0DC 20.010 7.37±1.71***33.60 0.87RC 10.010 6.83±2.19***38.47 1.00IA1311.510 8.75±3.30*21.18 0.55IB1019.610 7.47±2.53**32.70 0.97IC314.510 7.24±2.34**34.77 0.90IC813.910 7.46±2.65**32.79 0.85IC1014.110 7.37±2.17**33.60 0.87IC1113.110 7.44±2.79**32.97 0.86IC1811.610 7.33±2.46**33.96 0.88IC2012.010 8.04±3.47*27.57 0.72ID412.410 6.48±2.59***41.62 1.08IE514.210 8.56±3.02*22.88 0.59IIA68.9 10 7.18±2.96**35.32 0.92IIB18.0 10 7.10±2.52**36.04 0.94
Note*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,vs CMC-Na;###P<0.001,vs DC;※※※P<0.001,vs RC2、對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響實驗方法見徐叔云,卞如濂,陳修主編,《藥理實驗方法學》第三版,北京人民衛(wèi)生出版社,2002版,911。
中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編.《新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編》(藥學藥理學毒理學),1993,121-124Winter CA,Risley EA,Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hind paw ofthe rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc Exp Biol Med,1962,111544-547Van Arman CG,Begany AJ,Miller LM,et a1.Some details of the inflammationscaused by yeast and carrageenin(with appendix on kinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther,1965,150328-334選擇化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1用0.5%CMC-Na配制成3.19×10-3mol·L-1的混懸液(與RC等摩爾濃度)。DC給藥劑量設定為10mg·kg-1,此劑量由人用劑量換算而來。RC給藥劑量為5mg·kg-1。
每組9只大鼠,給藥前禁食12小時,自由飲水。對大鼠灌胃給藥,給藥容量為5ml·kg-1。給藥1小時后給大鼠右后足跖腱膜下注射1%角叉菜膠(滅菌生理鹽水配制)0.05ml。測定致炎前和致炎后1、2、3、4和5小時大鼠右后足跖體積,以其致炎前后的足跖體積差值為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進行t檢驗,比較組間差異的顯著性。
注射角叉菜膠致炎后,大鼠右后足跖容積明顯增加,預先給予DC、RC能顯著降低大鼠足跖容積的增加。從表2可看出,與陰性對照組CMC-Na相比,IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5、IIA6和IIB1在致炎3小時后能明顯減輕大鼠足跖腫脹程度(P<0.05,P<0.01,P<0.001),其中IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5和IIB1抗炎作用與DC和RC相當(P>0.05),IIA6抗炎活性顯著強于DC和RC(P<0.05)。
表2.化合物對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響(x±s)化合物 劑量 大鼠 足跖腫脹抑制率Activity(mg·kg-1)(n) (ml)(%) ratioCMC-Na9 0.92±0.17###※※0DC 10.0 9 0.58±0.16***36.96 1.06RC 5.09 0.60±0.24**34.78 1.00IA135.79 0.55±0.12***40.22 1.16IB109.89 0.84±0.17 8.70 0.24IC37.29 0.45±0.11***51.09 1.47IC87.09 0.62±0.17**32.61 0.94IC107.09 0.63±0.14**31.15 0.91IC116.69 0.65±0.15**29.35 0.84IC185.89 0.48±0.16***47.83 1.38IC205.49 0.60±0.29*34.78 1.00ID46.39 0.81±0.16 11.96 0.34IE58.39 0.59±0.15***35.87 1.03IIA64.49 0.39±0.13***#※57.61 1.66IIB14.09 0.64±0.18**30.43 0.87Note*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,vs CMC-Na;#P<0.05,###P<0.001,vs DC;※P<0.05,※※P<0.01,vs RC二、本發(fā)明化合物對大鼠胃腸道的影響實驗方法見夏敏,陶嘉泳.乙醇對小鼠胃粘膜的損傷機制,新消化病學雜志,1997,5(4)211-212Bandarage UK,Chen LQ,F(xiàn)ang XQ,et.al.Nitrosothiol Esters of DiclofenacSynthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem,2000,434005-4016選擇化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1作為受試藥物。給藥劑量及藥物配制同1.2。對大鼠連續(xù)灌胃給藥7天,并于末次給藥后觀察并比較藥物對大鼠胃腸道的影響。
所有大鼠禁食12小時,給藥1小時后頸椎脫臼處死大鼠,立即打開腹腔,在距幽門2cm處結(jié)扎,從賁門注入10%甲醛10ml,固定10分鐘后沿胃大彎剪開,取出胃及十二指腸,以0.9%生理鹽水沖洗,展平,置解剖顯微鏡下測潰瘍面積。
從表3可看出, 化合物IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4和IE5的GI副作用顯著小于DC(P<0.01),與RC和CMC-Na無顯著性差異(P>0.05);化合物IIA6和IIB1的GI不良反應顯著小于DC(P<0.05),與RC相當(P>0.05),但大于CMC-Na(P<0.05,P<0.01)。
表3化合物對大鼠胃腸道的影響化合物 劑量 大鼠 潰瘍面積(mg·kg-1) (n) (mm2)CMC-Na 9 0.03±0.04##DC 5.0 9 1.53±1.13**※RC 5.0 9 0.19±0.25##IA135.7 9 0.39±0.18**##※IB109.8 9 0.03±0.04##IC37.2 9 0.05±0.05##IC87.0 9 0.03±0.04##IC107.0 9 0.18±0.19##IC116.6 9 0.12±0.11##IC185.8 9 0.09±0.10##IC205.4 9 0.07±0.05##ID46.3 9 0.07±0.09##IE58.3 9 0.20±0.25##IIA64.4 9 0.37±0.03**#IIB14.0 9 0.31±0.25*#Note*P<0.05,**P<0.01,vs CMC-Na;#P<0.05,##P<0.01,vs DC;※P<0.05,vs RC
具體實施例方式
本發(fā)明總共合成了70個化合物,以下為其中部分實施例,這些實施例并不意味著對本發(fā)明的限制。
實施例1E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(IA13)對甲磺?;郊兹?1.8g,10mmol),2,5-二甲氧基苯乙酸(2.2g,11mmol),重蒸乙酸酐(5ml,53mmol)和無水K2CO3(0.7g,5mmol)攪拌回流2小時,稍冷,加水至混濁,放置,析出棕紅色油狀物,傾去水層,加入2NNaOH溶液6ml,煮沸1小時,過濾,濾液酸化,析出棕褐色固體,過濾,濾餅用80%乙醇重結(jié)晶,得到黃色晶體2.9g,收率80.1%,mp 148~150℃。
IR(KBr,cm-1)3300~2600(OH),1681(C=O),1301(SO2),1148(SO2);ESI-MS361[M-H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6,CDCl3),δ(ppm)3.02(s,3H,CH3),3.60(s,6H,CH3O),6.49(d,1H,J=2.7Hz,ArH),6.81~6.91(m,2H,ArH),7.25(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.72(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.88(s,1H,=CH)實施例2E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?;交?-丙烯酸4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基芐酯(IB10)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?;交?-丙烯酸(IA3)參照IA13的制備方法由對甲磺酰基苯甲醛和鄰氯苯乙酸制得,為淡黃色晶體,收率71.2%,mp217~219℃。IR(KBr,cm-1)3300~2600(OH),1704(C=O),1289(SO2),1142(SO2);ESI-MS359[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.03(s,3H,CH3),7.14(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.30~7.34(m,3H,ArH),7.39(t,1H,ArH),7.50(d,1H,J=7.2Hz,ArH),7.78(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.05(s,1H,=CH)將DCC(0.34g,1.66mmol),DMAP(0.31g,2.5mmol)和DMAP·HCl(0.26g,1.66mmol)加至二氯甲烷10ml中回流30分鐘,再加入IA3(0.3g,0.8mmol)和4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基芐醇(0.27g,0.89mmol),繼續(xù)攪拌回流16小時,冷卻至室溫,過濾,濾液用水10ml稀釋,加入2N HCl溶液2ml,二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并二氯甲烷層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮,柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得淡黃色固體0.7g,收率69.9%,mp 60~62℃。
IR(KBr,cm-1)1712(C=O),1600(C=C),1 305(SO2),1149(SO2);ESI-MS639[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),5.10(s,2H,CH2),5.21(s,2H,CH2),6.97(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.10(d,1H,ArH),7.20(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.26~7.29(m,3H,ArH),7.29(t,1H,ArH),7.54~7.72(m,4H,ArH),7.53(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.84(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.93(s,1H,=CH)實施例3N-(4-氟苯基)-E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC3)IA13(0.72g,2mmol)和無水N,N-二甲酰胺(0.15ml,2mmol)加至無水二氯甲烷10ml中,攪拌成渾懸液,在氮氣保護下冰浴中,滴加草酰氯(1.2g,9mmol),有大量氣體產(chǎn)生。室溫攪拌4小時后得黃色澄清液,減壓蒸去溶劑和過量的草酰氯,得黃色固體即IA13的酰氯。將它溶于無水二氯甲烷10ml中,冰浴下滴加干燥吡啶1ml及對氟苯胺(0.2g,2mmol)(用無水二氯甲烷2ml稀釋),滴畢,室溫下攪拌3小時,而后加水5ml終止反應,用二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并二氯甲烷層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮,柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得黃色粉末,丙酮石油醚重結(jié)晶得黃色晶體0.75g,收率83.8%,mp 182~184℃。
IR(KBr,cm-1)3339(NH),1670(酰胺I),1536(酰胺II),1316(酰胺III),1304(SO2),1146(SO2);ESI-MS478[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.00(s,3H,CH3),3.72(s,6H,CH3O),6.67(s,1H,CONH),6.67~7.01(m,4H,ArH),7.23(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.41(m,3H,ArH),7.72(d,2H,J=7.42Hz,ArH),7.91(s,1H,=CH)實施例4
N-苯基-E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺?;交?-丙烯酰胺(IC8)參照IC3的制備方法由IA13和苯胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮石油醚重結(jié)晶得黃色粒狀晶體,收率81.3%,mp191~193℃。
IR(KBr,cm-1)3372(NH),1670(酰胺I),1527(酰胺II),1316(酰胺III),1301(SO2),1146(SO2);ESI-MS438[M+H]+;460[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),3.73(s,6H,CH3O),6.69(s,1H,CONH),7.01(d,2H,ArH),7.10(t,1H,ArH),7.23~7.37(m,4H,ArH),7.46(d,2H,J=7.7Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.93(s,1H,=CH)實施例5N-(4-甲氧基苯基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?;交?-丙烯酰胺(IC10)IC10參照IC3的制備方法由IA3和對甲氧基苯胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重結(jié)晶得黃色粒狀晶體,收率80.5%,mp186~188℃。
IR(KBr,cm-1)3350(NH),1665(酰胺I),1511(酰胺II),1320(酰胺III),1296(SO2),1145(SO2);ESI-MS464.0[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),3.79(s,3H,CH3O),6.85(d,2H,J=9.0Hz,ArH),6.96(s,1H,CONH),7.18(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.35~7.42(m,3H,ArH),7.39(t,1H,J=6.1Hz,ArH),7.61(d,1H,J=7.9Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.5Hz,ArH),8.05(s,1H,=CH)實施例6N-(2-吡啶基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?;交?-丙烯酰胺(IC11)參照IC3的制備方法由IA3和2-氨基吡啶制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重結(jié)晶得淡黃色晶體,收率80%,mp 179~181℃。
IR(KBr,cm-1)3394(NH),1689(酰胺I),1511(酰胺II),1314(酰胺III),1300(SO2),1149(SO2);
ESI-MS435.1[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),7.10(t,1H,J=7.6Hz,ArH),7.21(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.39(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.49(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.59(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.81(t,1H,J=8.8Hz,ArH),8.10(s,1H,CONH),8.20(d,1H,J=5.0Hz,ArH),8.37(s,1H,=CH),8.46(d,1H,J=8.5Hz,ArH)N,N-二甲基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?;交?-丙烯酰胺(IC18)參照IC3的制備方法由IA3和二甲胺鹽酸鹽制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得淡黃色粉末,丙酮∶石油醚重結(jié)晶得乳黃色粒狀晶體0.55g,收率76.8%,mp188~190℃。
IR(KBr,cm-1)1632(酰胺),1305(SO2),1146(SO2);ESI-MS364[M+1]+,386[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.00(s,3H,CH3),3.06(s,3H,CH3),3.16(s,3H,CH3),6.91(s,1H,CONH),7.26(d,2H,ArH),7.27~7.30(m,2H,ArH),7.36~7.40(m,2H,ArH),7.73(d,2H,J=8.5Hz,ArH)實施例8N-丙基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC20)參照IC3的制備方法由IA3和正丙胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重結(jié)晶得白色絮狀晶體,收率80.7%,mp121~123℃。
IR(KBr,cm-1)3325(NH),1657(酰胺I),1522(酰胺II),1300(酰胺III),1290(SO2),1153(SO2);ESI-MS378[M+1]+,400[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)0.83~0.87(t,3H,CH3),1.45~1.52(q,2H,CH2),2.98(s,3H,CH3),3.25~3.31(m,2H,CH2),5.41(s,1H,CONH),7.12~7.18(m,3H,ArH),7.33(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.40(t,1H,J=7.9Hz,ArH),7.54(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.70(d,2H,J=8.2Hz,ArH),7.94(s,1H,=CH)
實施例9N-異丙基-E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?;交?丙烯異羥肟酸(ID4)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?;交?-丙烯酰氯參照IA13的酰氯的制備方法由IA3制得。
將N-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.9g,8mmol)溶于四氫呋喃/水(5∶1)溶液12ml中,加入三乙胺(1.6ml,12mmol),攪拌,冰浴冷卻,滴加IA3的酰氯(0.7g,2mmol)的無水二氯甲烷溶液,滴畢,繼續(xù)反應4小時,而后加入2N HCl溶液5ml,用二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并有機層后用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮,柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶4(v∶v)],得淡黃色粉末0.42g,收率53.4%,mp 157~159℃。
IR(KBr,cm-1)3237(OH),1305(SO2),1149(SO2);ESI-MS394[M+H]+,416[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)1.26(d,6H,CH3),3.01(s,3H,CH3),4.27(m,1H,CH),7.14~7.19(t,3H,ArH),7.31~7.34(m,3H,ArH),7.42(d,1H,J=7.7Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.3Hz,ArH)實施例10N,N′-二環(huán)己基-E-2-甲基-3-(4-甲磺?;交?丙烯酰脲(IE5)將E-2-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(IA16)(0.48g,2mmol),DCC(0.4g,2mmol)和DMAP數(shù)粒,加至無水二氯甲烷10ml中,室溫攪拌3小時,濾去沉淀,濾液濃縮,柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得到白色絮狀固體0.4g,收率44.8%,mp198~200℃。
IR(KBr,cm-1)3291(NH),1719(C=O),1642(酰胺I),1536(酰胺II),1307(SO2),1281(酰胺III),1144(SO2);ESI-MS445[M-H]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)1.14~1.85(m,20H,CH2),2.12(s,3H,CH3),3.07(s,3H,CH3),3.63~3.65(m,1H,CH),3.94~4.01(m,1H,CH),6.83(s,1H,=CH),6.86(s,1H,CONH),7.46(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.94(d,2H,J=8.7Hz,ArH)
實施例11Z-1-甲基-5-(4-甲磺?;郊讚位?-2-亞氨-咪唑-4-酮(IIA6)對甲磺?;郊兹?1.8g,10mmol),肌苷(1.1g,10mmol),熔融的醋酸鈉(2.9g,35mmol)和冰醋酸14ml回流攪拌24小時,冷卻至室溫后凝固成塊狀,加入水10ml,搗碎,抽濾,水洗,DMF和水重結(jié)晶得淡黃色粉末狀固體2.5g,收率89.6%,mp 262~264℃。
IR(KBr,cm-1)3378(NH),1666(C=O),1305(SO2),1146(SO2);ESI-MS280[M+H]+;302[M+Na]+;1HNMR(DMSO-d6),δ(ppm)3.20(m,6H,CH3),6.29(s,1H,=CH),7.82(d,2H,J=8.5Hz,ArH),8.27(d,2H,J=8.5Hz,ArH)實施例12E-2-(4-甲磺?;郊讚位?-環(huán)戊酮(IIB1)將環(huán)戊酮(8.4g,0.1mol),嗎啉(10.4g,0.12mol)加至20ml苯中,裝上分水器,共沸脫水,直至無水生成為止,減壓蒸去苯和嗎啉,分餾,得到烯胺13.1g,收率85.6%。將它和對甲磺?;郊兹?12g,0.065mol)加至苯20ml中,裝上分水器,共沸脫水,直至無水生成為止,共12小時,蒸去苯,冷卻,加入20%鹽酸80ml,攪拌2小時,生成大量黃色固體,抽濾,水洗,乙醇重結(jié)晶,得黃色針狀晶體15g,收率92%,mp 135~137℃。
IR(KBr,cm-1)1713(C=O),1312(SO2),1152(SO2);ESI-MS273[M+Na]+;1HNMR(CDCl3),δ(ppm)2.09(m,2H,CH2),2.46(t,2H,CH2),2.98~3.04(m,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3),7.39(s,1H,=CH),7.70(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.98(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
權利要求
1.通式(IIA) 式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
2.通式(IIB) 式中,n等于1或2。
3.權利要求1通式(IIA)化合物的制備方法,其特征在于對甲磺?;郊兹┡c通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸鈉存在下進行縮合; 式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
4.權利要求2通式(IIB)化合物的制備方法,其特征在于環(huán)戊酮或環(huán)己酮先與嗎啉反應,再和對甲磺?;郊兹┛s合。
5.通式(IIA)、(IIB)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I),其包括α-取代的對甲磺?;奖┧犷惢衔?I
文檔編號C07D277/32GK1597673SQ20041006295
公開日2005年3月23日 申請日期2002年7月9日 優(yōu)先權日2002年7月9日
發(fā)明者張奕華, 敖桂珍, 季暉, 鄧鋼, 彭司勛 申請人:中國藥科大學
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