專利名稱：一種甲乙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲乙胺的制備方法。該衍生物可以用來制備抗中度阿爾茨海默癥(AD)藥卡巴拉汀。
背景技術(shù)：
卡巴拉汀用于治療中度阿爾茨海默癥(AD)，是一種氨基甲酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑。其具有如下化學結(jié)構(gòu) 在已公開的文獻資料EP0193926中，卡巴拉汀的經(jīng)典合成路線如下 其中甲乙胺為合成卡巴拉汀的關(guān)鍵性原料，根據(jù)文獻資料OrgnicSynthesis.Coll.Vol 5758甲乙胺的合成路線如下 其中由Shiff堿制備季胺鹽步，所用試劑CH3I沸點為42～43℃，而該方法反應(yīng)溫度需要達到100℃以上，因此反應(yīng)容器需要密封高壓，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種簡單實用的制備甲乙胺的方法。
本發(fā)明采用如下過程制備甲乙胺(1)乙胺與甲酸低級酯反應(yīng)生成甲酰乙胺；(2)將甲酰乙胺還原得到甲乙胺本發(fā)明主要反應(yīng)步驟如下(1)合成甲酰乙胺以乙胺為起始原料，與甲酸低級酯進行縮合反應(yīng)，制得甲酰乙胺。其中甲酸酯為甲酸的C1-C6的酯類，優(yōu)選為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸異丙酯等，更優(yōu)選甲酸乙酯；乙胺與甲酸低級酯的摩爾比為1∶0.8～20，最好為1∶0.8～10；反應(yīng)溫度為-20℃～回流溫度，最好為40℃～回流溫度；反應(yīng)溶劑為C1-C6的醚類、C1-C7的烷類、乙腈、C1-C7的酮類、C1-C10的低級醇等，最好使用C1-C10的低級醇，更優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇。
(2)還原甲酰乙胺為甲乙胺將步驟(1)所得甲酰乙胺在還原劑存在條件下，在～20-180℃間進行還原反應(yīng)，得到甲乙胺。還原劑為含硼類還原劑、含鋁類還原劑、重金屬還原劑等，最好為含鋁類還原劑，更優(yōu)地，選擇氫化鋁鋰或2-氫雙(二甲氧乙氧基)鋁酸鈉；反應(yīng)溶劑為溶劑為C1-C6的醚類、C1-C10的烷類、乙腈、C1-C7的酮類、C1-C10的低級醇等溶劑，最好為C1-C6的醚類、C1-C10的烷類，更優(yōu)地，選擇四氫呋喃或甲苯；純化方法包括溶劑萃取法、蒸餾法等，最好為常壓蒸餾。
本發(fā)明的顯著特點為該合成路線未見文獻報道；反應(yīng)機理明確，雜質(zhì)少，不會生成叔胺；起始原料簡單易得，總收率高，成本低；反應(yīng)操作簡單易行，易實現(xiàn)工業(yè)化，對設(shè)備無特殊要求；純化方法簡單易行。結(jié)果表明，本路線是一條成本較低、操作簡單、質(zhì)量穩(wěn)定可控和適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。
具體實施例通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不能局限本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例一甲酰乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入7.5L甲酸甲酯，冷卻至約0℃。維持小于10℃滴加650g乙胺。滴加完畢，緩慢加熱至回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液。加入甲苯減壓濃縮每次250mL×3次得淺黃色油狀物。等摩爾收率。
實施例二甲酰乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入15L甲酸乙酯。維持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完畢，室溫反應(yīng)20小時。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液。加入甲苯減壓濃縮每次500mL×3次得淺黃色油狀物，等摩爾收率。
實施例三甲酰乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入1.5L甲酸乙酯，冷卻至約0℃。維持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完畢，加熱至回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液。加入甲苯減壓濃縮每次500mL×3次得淺黃色油狀物，等摩爾收率。
實施例二甲乙胺的制備實施例四甲乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入按照上述方法制備的100g甲酰乙胺、1L四氫呋喃和200g氫化鋁鋰。加熱至回流反應(yīng)10小時。反應(yīng)完畢加入濃鹽酸500mL攪拌反應(yīng)12小時。加入氫氧化鈉固體加熱蒸餾調(diào)節(jié)pH值為堿性，加精餾柱常壓蒸餾。收集34～40℃餾分，得24.3g無色油狀物，收率30％。
實施例五甲乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入9L 2-氫雙(二甲氧乙氧基)鋁酸鈉，冷卻至約0℃。維持小于10℃，滴加按照上述方法制備的950g甲酰乙胺的2500mL甲苯溶液。滴加完畢，緩慢加熱至回流反應(yīng)4小時。濾液用2.5L濃鹽酸萃取3次。合并水相，加入250g氫氧化鈉固體，加精餾柱常壓蒸餾。收集34～40℃餾分，得460g無色油狀物，收率60％。
實施例六甲乙胺的制備向反應(yīng)釜中加入18L 2-氫雙(二甲氧乙氧基)鋁酸鈉，冷卻至約0℃。維持小于10℃，滴加按照上述方法制備的1.9kg甲酰乙胺溶液。滴加完畢，緩慢加熱至回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢加入2.5L蒸餾水，析出固體，攪拌5小時。
抽濾，濾液用5L濃鹽酸萃取3次。合并水相，加入500g氫氧化鈉固體，加精餾柱常壓蒸餾。收集34～40℃餾分，得1270g無色油狀物，收率75％。
權(quán)利要求
1.一種甲乙胺的制備方法，該方法的特征包括如下步驟乙胺與甲酸酯反應(yīng)生成甲酰乙胺；將生成的甲酰乙胺還原得到甲乙胺。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中甲酸酯為甲酸的C1-C6的酯類。
3.權(quán)利要求1、2所述的方法，其中甲酸酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯
4.權(quán)利要求1、2、3所述的方法，其中甲酸酯為甲酸乙酯。
5.權(quán)利要求1、2、3、4所述的方法，其中反應(yīng)所用溶劑為C1-C6的醚類、C1-C7的烷類、乙腈、C1-C7的酮類、C1-C10的低級醇或以甲酸酯為溶劑。
6.權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的方法，其中反應(yīng)的溫度為-20℃～回流溫度。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6所述的方法，其中反應(yīng)的時間為20分鐘～72小時。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中將甲酰乙胺還原的還原試劑包含硼類還原劑、含鋁類還原劑、重金屬類還原劑等。
9.權(quán)利要求1或8所述的方法，其中還原方法包括添加催化劑的還原試劑方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備甲乙胺的方法，甲乙胺是治療中度阿爾茨海默癥(AD)的藥物卡巴拉汀的關(guān)鍵性原料。本發(fā)明原料易得、成本較低、操作簡單、收率較高、質(zhì)量穩(wěn)定可控和適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C211/03GK101062901SQ20061003539
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月30日
發(fā)明者康彥龍 申請人:海南盛科生命科學研究院