專利名稱：甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有心血管活性的甲磺酰胺類及其中間體。
專利號(hào)為87103300的專利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺為起始原料與鹵代芳氧乙烷發(fā)生氮取代反應(yīng)，經(jīng)還原，烷磺?；玫綐?biāo)題化合物
首先，N-甲基-4-硝基苯乙胺的制備〔J，O，C(1956)，21，45〕是以對(duì)硝基苯乙烯為原料，與甲胺發(fā)生加成反應(yīng)所得，該步收率很低(25％)，且對(duì)硝基苯乙烯的制備，則需以β-苯乙醇為原料，經(jīng)溴化(86％)、硝化(54％)及脫氫溴酸(80％)〔J、A、C、S、62，1435及69，2141〕三步反應(yīng)得到。
其次，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺為原料，即，N上的甲基即為通式(I)中的R，從而限制了通式(I)的范圍(R為C1-C4烷基)，而若希望得到R為芳烷基的化合物，則不能用此方法。
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種以β-苯乙胺為起始原料制備通式(I)化合物的新方法。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到1.通式(I)的新制備方法
式中，R和R′各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；X為O，S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基；“alk”為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”被甲基任意取代；R2為H，鹵素或C1-C4烷基；R3為式一NHSO2(C1-C4烷基)或CONR4R5的基因，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其所連的氮原子一起表示嗎啉基。
通式(I)的制備方法包括(A)通式(II)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系的烷基化反應(yīng)，
式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(I)相同。
2.通式(II)的制備方法(B)通式(III)R6為芐基的化合物在酸性溶劑，特別是冰醋酸中，pt/c催化下，0-100℃通氫氣1-30個(gè)大氣壓，反應(yīng)1-10小時(shí)，發(fā)生脫芐基反應(yīng)。(C)通式(III)R6為乙?；幕衔镌谒嵝运芤褐?，特別是48％HBr中，回流反應(yīng)2-8小時(shí)，發(fā)生脫乙?；磻?yīng)，
式中，R6為芐基和乙?；?，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(I)相同。
3.通式(III)的制備方法(D)通式(IV)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，發(fā)生的酰化反應(yīng)(烷基為C1-C4)
式中，R6與通式(III)的化合物相同，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3為一NH2或CONR4R5的基因，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
4.通式(IV)的制備方法(E)通式(V)的化合物在鐵粉/酸特別是鐵粉/鹽酸體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(F)通式(V)的化合物在Raney鎳/H2體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(G)通式(V)的化合物在Raney鎳/水合肼體系中，發(fā)生還原反應(yīng)，
式中，R6為芐基、乙?；?、-CH3，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3為一NO2或CONR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
5.通式(V)的制備方法(H)通式(VI)的化合物在氯芐的作用下，堿性催化，特別是K2CO3，發(fā)生取代反應(yīng)，(I)通式(VI)的化合物在醋酐的作用下，發(fā)生?；磻?yīng)，(J)通式(VI)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系發(fā)生烷基化反應(yīng)，
式中，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3與通式(V)的化合物相同。
6.通式(VI)的制備方法(K)通式(VII)的化合物或其鹽與通式(VIII)的化合物在堿性特別是K2CO3條件下的縮合反應(yīng)，
式中，R2、R3、X、Y、“alk”均與通式(VI)的化合物相同。
7.通式(VII)的制備方法(L)通式(X)的化合物在48％HBr中發(fā)生脫乙?；磻?yīng)，
式中Y與通式(VI)的化合物相同。
8.通式(X)的制備方法(M)通式(IX)的化合物在硝化劑，特別是HNO3/H2SO4體系中的硝化反應(yīng)，
式中Y與通式(VI)的化合物相同。
下面實(shí)施例說(shuō)明式(I)化合物的制備，所有溫度都是℃。
實(shí)施例1對(duì)硝基乙酰β-苯乙胺于1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中滴加76毫升醋酐，反應(yīng)2小時(shí)，備用，于1500毫升濃硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃以下滴加上述備用液，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合并酯層，水洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮至干，用丙酮一水重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物600克，熔點(diǎn)138-141℃。
實(shí)施例2對(duì)硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽于對(duì)硝基乙酰β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加熱回流6小時(shí)，冷卻，析出標(biāo)題化合物(650克)，熔點(diǎn)218-220℃。
實(shí)施例31-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷將碳酸鉀(66克)加到對(duì)硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽(80克)及2-(對(duì)硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此懸浮液在回流下攪拌7小時(shí)，在蒸發(fā)至干后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有機(jī)相，蒸發(fā)至干，得淺黃色標(biāo)題化合物(105克)，熔點(diǎn)58-60℃。
實(shí)施例4(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-芐基氨基〕乙烷將1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷(10克)和碳酸鉀(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀釋的氯芐(3.54克)，回流攪拌3.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，通Hcl成鹽析晶，結(jié)晶用堿游離，得標(biāo)題化合物(3.6克)，熔點(diǎn)94-96℃。核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝2.912(單峰、4H)2.98(三重峰、2H)3.76(單峰、2H)4.03(三重峰、2H)6.885(多重峰、2H)7.261-7.30(多重峰、7H)8.1-8.2(多重峰、4H)質(zhì)譜(M/Z)422(MH+)285(基峰)(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷(2克)冰浴中攪拌，加入醋酐(2毫升)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入乙醚，有固體析出，得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)112-113℃。核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.04，2.21(二重峰，3H)3.04(三重峰，2H)3.72(多重峰，4H)4.03-4.30(多重峰，2H)6.88-6.98(多重峰，2H)7.30-7.48(多重峰，2H)8.01-8.29(多重峰，4H)質(zhì)譜(M/Z)374(MH+)235(基峰)140.89(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)〕氨基乙烷將36％HCHO(70毫升)滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷(105克)在88％甲酸(50毫升)的溶液中，將此溶液在回流下攪拌4小時(shí)，減壓蒸餾至干，所得固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(80克)，熔點(diǎn)72-74℃。
實(shí)施例5(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-芐氨基〕乙烷(A1)在室溫和常壓及阮內(nèi)鎳存在下，將1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-芐氨基〕乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液通H2攪拌48小時(shí)，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮至干，得標(biāo)題化合物(1.4克)核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.8(單峰，4H)3.0(三重峰，2H)3.73(單峰，2H)3.87(三重峰，2H)6.9-7.0(多重峰，8H)7.27(單峰，5H)(A2)將水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-芐氨基〕乙烷(5g)和阮內(nèi)鎳(2毫升)在丙酮(100毫升)的混懸液中，攪拌下回流30分鐘，過(guò)濾，濾液濃縮至干，用乙醚溶解，過(guò)濾，濃縮后，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物。(A3)于10毫升鹽酸和40毫升甲醇中，加入鐵粉(6.72克)和少量氯化銨，加熱活化鐵粉，滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)N-芐氨基〕乙烷，回流反應(yīng)3小時(shí)，稍冷，堿中和至PH＝10趁熱抽濾，乙酸乙酯提取，濃縮提取液乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物。(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷標(biāo)題化合物按實(shí)施例5(A3)的操作制備，核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝1.92 2.15(二重峰，3H)2.75(三重峰，2H)3.41-3.62(四重峰，4H)4.03(三重峰，2H)6.57-6.68(多重峰，6H)6.89-7.01(多重峰，2H)質(zhì)譜(M/E)314(MH+)205(基峰)120 86實(shí)施例6(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-芐胺基〕乙烷鈉鹽將1-(4-氨基苯氧基)-2-〔-(4-氨基苯乙基)-N-芐氨基〕乙烷(1.4克)和甲磺酰氯(1.3克)及吡啶(0.6克)在無(wú)水二氯甲烷(30毫升)中的溶液室溫反應(yīng)2小時(shí)，回流4小時(shí)，堿水溶解，用二氯甲烷提取干燥濃縮，滴入濃NaOH及適量無(wú)水丙酮冷卻，固化，得標(biāo)題化合物(2克)。
核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.53(單峰，6H)2.61(單峰，4H)2.82(三重峰，2H)3.71(單峰，2H)3.90(三重峰，2H)6.60-6.80(多重峰，8H)7.28(單峰，5H)質(zhì)譜(M/Z)518(MH+，基峰)440 333271 209 190 86。(B)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷鈉鹽標(biāo)題化合物按實(shí)施例6(A)操作制備核磁共振(DMSO)ppm，δ＝1.858 2.054(二重峰，3H)2.852(單峰，3H)2.871(單峰，3H)3.626(多重峰，6H)4.046(三重峰，2H)6.828 6.931(二重峰 2H)7.122 7.193(二重峰，6H)質(zhì)譜(M/E)470(MH+)350 283 109 78(基峰)實(shí)施例71-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷方法一在30℃和15公斤大氣壓及鈀碳存在下，將1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-芐氨基〕乙烷(1.5克)在乙酸(40毫升)中的溶液攪拌8小時(shí)，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用堿中和至中性，用乙酸乙酯提取濃縮，得標(biāo)題化合物(0.5克)熔點(diǎn)149-151℃。核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.81077(三重峰，2H)2.90368(多重峰，5H)2.95003(單峰，3H)2.99738(三重峰，2H)4.09113(三重峰，2H)6.92117(二重峰，2H)7.27722(多重峰，6H)方法二1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷于1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷鈉鹽中加入47％HBr20ml加熱回流6小時(shí)，冷卻，用堿中和至中性，乙酸乙酯提取，濃縮得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)148-150℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.81(三重峰，2H)2.90(多重峰，5H)2.95(單峰，3H)2.997(三重峰，2H)4.091(三重峰，2H)6.921(三重峰，2H)7.277(多重峰，6H)實(shí)施例81-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲基〕乙烷將36％HCHO(7ml)滴入1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷在88％甲酸(5ml)的溶液中，將此溶液在回流下攪拌4小時(shí)，減壓蒸鎦至干，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)147-149℃。核磁共振(DMSO-d3)ppm，δ＝2.293(單峰，3H)2.62(二重峰，2H) 2.666(二重峰，2H)2.752(三重峰，2H) 2.752(三重峰，2H)2.876(單峰，3H) 2.926(單峰，3H)4.000(三重峰，2H) 6.910(二重峰，2H)7.114(二重峰，2H) 7.144(二重峰，2H)7.189(二重峰，2H) 9.471(寬峰，2H)本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)1.原料β-苯乙胺價(jià)廉易得。
2.現(xiàn)有技術(shù)，在縮合反應(yīng)中以碘化鈉為催化劑，價(jià)格昂貴。不適于大批生產(chǎn)，本發(fā)明通過(guò)制備對(duì)硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽，在與通式為VIII的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，只需用碳酸鉀作為催化劑，且收率較高。
3.本發(fā)明提供一條新的合成路線，更方便、更簡(jiǎn)捷、更適用。
權(quán)利要求
1.通式(I)的新制備方法
式中，R和R1各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；X為O，S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基；“alk”為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”被甲基任意取代；R2為H，鹵素或C1-C4烷基；R3為式一NHSO2(C1-C4烷基)或CONR4R5的基因，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其所連的氮原子一起表示嗎啉基；通式(I)的制備方法包括(A)通式(II)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系的烷基化反應(yīng)，
式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(I)相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II)的制備方法(B)通式(III)R6為芐基的化合物在酸性溶劑，特別是冰醋酸中，pt/c催化下，0-100℃通氫氣1-30個(gè)大氣壓，反應(yīng)1-10小時(shí)，發(fā)生脫芐基反應(yīng)；(C)通式(III)R6為乙?；幕衔镌谒嵝运芤褐?，特別是48％HBr中，回流反應(yīng)2-8小時(shí)，發(fā)生脫乙?；磻?yīng)，
式中，R6為芐基和乙酰基，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(I)相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(III)的制備方法(D)通式(IV)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，發(fā)生的?；磻?yīng)(烷基為C1-C4)
式中，R6與通式(III)的化合物相同，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3為一NH2或CONR4R5的基因，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式(IV)的制備方法(E)通式(V)的化合物在鐵粉/酸特別是鐵粉/鹽酸體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(F)通式(V)的化合物在Raney鎳/H2體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(G)通式(V)的化合物在Raney鎳/水合肼體系中，發(fā)生還原反應(yīng)，
式中，R6為芐基、乙?；?、-CH3，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3為一NO2或CONR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(V)的制備方法(H)通式(VI)的化合物在氯芐的作用下，堿性催化，特別是K2CO3，發(fā)生取代反應(yīng)，(I)通式(VI)的化合物在醋酐的作用下，發(fā)生酰化反應(yīng)，(J)通式(VI)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系發(fā)生烷基化反應(yīng)，
式中，R2、X、Y、“alk”與通式(I)的化合物相同，R3與通式(V)的化合物相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(VI)的制備方法(K)通式(VII)的化合物或其鹽與通式(VIII)的化合物在堿性特別是K2CO3條件下的縮合反應(yīng)，
式中，R2、R3、X、Y、“alk”、均與通式(VI)的化合物相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(VII)的制備方法(L)通式(X)的化合物在48％HBr中發(fā)生脫乙?；磻?yīng)，
式中Y與通式(VI)的化合物相同。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(X)的制備方法(M)通式(IX)的化合物在硝化劑，特別是HNO3/H2SO4體系中的硝化反應(yīng)，
式中Y與通式(VI)的化合物相同。
全文摘要
通式(I)的新制備方法，式中，R和R′各自獨(dú)立地為C
文檔編號(hào)C07D295/192GK1156142SQ95112798
公開(kāi)日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1995年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月6日
發(fā)明者華維一, 吉民 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)