專利名稱：螺內(nèi)酰胺及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的螺內(nèi)酰胺化合物、其合成方法以及制備這類化合物的中間體化合物以及該類化合物作為UV吸收劑的用途。
背景技術(shù)：
內(nèi)酰胺化合物由于其生物活性引起了人們的極大關(guān)注，例如眾所周知的諸如一些青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類的β-內(nèi)酰胺具有抗菌活性。
螺內(nèi)酰胺是一類表現(xiàn)出有趣的生物學(xué)性質(zhì)的特別的內(nèi)酰胺。據(jù)報(bào)道某些螺稠合β-丙內(nèi)酰胺具有抗菌活性，參見US4,680,388，或具有降低血膽固醇的性質(zhì)，例如參見WO 94 17038。另外，如果這些化合物具有合適的官能團(tuán)，那么它們是不同種類化合物的有價值的中間體。螺內(nèi)酰胺環(huán)相當(dāng)于α-氨基氨基酸或α-羥基氨基酸，它在非對映選擇性和/或?qū)τ尺x擇性合成方面創(chuàng)造了眾多可能性。
用于這類化合物的可利用的合成方法很少。WO 96 27587描述了某些螺內(nèi)酰胺的涉及大量步驟的催化對映選擇性合成。US 5,734,061也描述了被叔胺取代基取代的N螺環(huán)內(nèi)酰胺的制備方法。US 4,680,388描述了獲得N-硫酸鹽取代的螺內(nèi)酰胺的方法。這些方法以及在該方法中使用的中間體都針對非常特別的化合物，由于不存在活性官能團(tuán)，所以缺乏廣泛的應(yīng)用。
Dina-Telma等人在Tetrahedron Letters，vol.35no 13，2043-246中描述了含有？-內(nèi)酰胺部分的一些螺二烯酮化合物。
Miyazawa，E.等人在Heterocycles，vol 59，1149-160“Synthesis ofspiro-fused nitrogen heterocyclic compounds via N-methoxy-N-acylnitreniumions using phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)in trifluoroethanol”(使用二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯在三氟乙酸中通過N-甲基-N-?；f離子進(jìn)行螺稠合氮雜環(huán)化合物的合成)中描述了獲得包括某些螺二烯酮類的官能化的螺內(nèi)酰胺的另一方法。
Glover，S.A.等人在Tetrahedron，1987，432577-2592“N-alkoxy-N-acylnitrenium ions in intramolecular aromatic additionreactions”(在分子內(nèi)芳香加成反應(yīng)中的N-烷基-N-酰基氮鎓離子)中描述了通過N-烷基-N-?；f離子的環(huán)化以低收率合成苯并內(nèi)酰胺。
Kawase，M.等人在J.Org.Chem.，1989，543394-3403“Electrophilicaromatic substitution with N-methoxy-N-acylnitrenium ions generatedfrom N-chloro-N-methoxyamidessyntheses of Nitrogen heterocycliccompounds bearing a N-methoxyamide group”(用由N-氯-N-甲氧基酰胺產(chǎn)生的N-甲氧基-N-?；f離子進(jìn)行親電芳香取代含有N-甲氧基酰胺基團(tuán)的氮雜環(huán)類化合物的合成)中描述了其中通過用氮鎓離子本位酰氨化(ipso amidation)合成螺苯并二烯酮(benzodienone)內(nèi)酰胺。
這些方法都有明顯的不便，涉及其反應(yīng)收率和所得到的螺稠合內(nèi)酰胺的有限的穩(wěn)定性。因此，以高收率產(chǎn)生具有諸如環(huán)己二烯酮基團(tuán)的多種官能團(tuán)的、如果需要具有立體專一性的官能化的螺內(nèi)酰胺的任何有效方法對本領(lǐng)域都將是很受歡迎的貢獻(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有UV吸收性質(zhì)的非常穩(wěn)定的螺稠合內(nèi)酰胺，該螺稠合內(nèi)酰胺可用作制備多種高度官能化的化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體化合物，包括如果需要，以非對映和/或?qū)τ尺x擇性方法提供螺稠合內(nèi)酰胺。
本發(fā)明一方面提供了通式I化合物，或其鹽、其配合物或其溶劑化物
通式I其中R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、被保護(hù)的或未被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的或未被保護(hù)的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、硝基、取代或未取代的氨基、巰基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；R3和R4獨(dú)立地選自H、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；Z是-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是選自1、2和3的數(shù)字，每個Ra和Rb都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或者鹵素；Y選自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定義的。
W是具有足夠的電子密度以便通過與苯并二烯酮部分進(jìn)行p(pi)相互作用來穩(wěn)定所述化合物的基團(tuán)，該基團(tuán)為例如選自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的烯基的基團(tuán)。
我們通過選擇合適的W基團(tuán)有力地增加了這些化合物的穩(wěn)定性。
作為另一優(yōu)點(diǎn)，所述化合物采取優(yōu)勢構(gòu)象，其中W基團(tuán)阻擋了苯并二烯酮的一個面，使進(jìn)一步的反應(yīng)指向該苯二烯酮部分的自由面。
另外，我們發(fā)現(xiàn)這些化合物具有有趣的、可以根據(jù)使用的取代基進(jìn)行調(diào)節(jié)的UV吸收性質(zhì)。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明所述化合物如上文所定義，前提是Z為-CH2CH2-，Y選自-O-、-S-或-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，W優(yōu)選為具有不飽和鍵或芳香基團(tuán)的基團(tuán)，更優(yōu)選地其包含至少一個選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烯基的基團(tuán)。更優(yōu)選地其選自取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的烯基。
本發(fā)明也提供了產(chǎn)生通式I化合物的方法，所述方法包括步驟(a)使通式III化合物與N-酰基氮鎓離子形成試劑反應(yīng)以產(chǎn)生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定義。
R5是氫或者取代的或未取代的烷基；Hal為F、Cl、Br、I或-SO2CF3。
優(yōu)選地該方法還包括步驟(b)通過使通式IV的Weinreb-型酰胺化合物與鹵化劑反應(yīng)制備通式III化合物，
通式IV其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定義，該鹵化劑優(yōu)選為選自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化鈉、次氯酸鈉、苯基三甲基銨三鹵化物、N-鹵代鄰苯二甲酰亞胺、N-鹵代琥珀酰亞胺、或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的試劑。最優(yōu)選的是次氯酸鈉。
此外，本發(fā)明也提供了用于產(chǎn)生如上文所定義的通式I化合物的中間體化合物，例如化合物III。
發(fā)明的詳細(xì)說明以前報(bào)道的諸如N-甲氧基取代的螺-內(nèi)酰胺苯并二烯酮的化合物很不穩(wěn)定，且在其合成或純化過程中趨于逆轉(zhuǎn)為結(jié)構(gòu)上與起始物有關(guān)的化合物，這是由一個容易引發(fā)的還原過程引起的
另外，在其合成或其純化過程中，根據(jù)苯基烷基胺起始原料的取代，趨于產(chǎn)生其它芳香雜環(huán)，因?yàn)樗鼈兏臃€(wěn)定，例如(見J.Org.Chem，1989，542294-3403，方案I) 我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的一類含有螺內(nèi)酰胺基團(tuán)并存在苯并二烯酮官能團(tuán)的化合物，該化合物非常穩(wěn)定而且為以后的應(yīng)用開辟了眾多可能性。在合成過程中且也在純化過程中均存在穩(wěn)定性。在這些化合物中避免了上文提到的反應(yīng)。
不受理論束縛，我們認(rèn)為高穩(wěn)定性是由與諸如羥氨基等Y基團(tuán)相連接的W基團(tuán)和苯并二烯酮官能團(tuán)之間的p相互作用提供的。這種構(gòu)型的另一優(yōu)點(diǎn)在于W基團(tuán)覆蓋了苯并二烯酮基團(tuán)的一面，其充當(dāng)一面的保護(hù)基并將下一步反應(yīng)的進(jìn)攻指向另一面。
在與本申請同一天提交的我們同時待審的申請PCT/EP2005/....中，有利地使用發(fā)明的化合物的反應(yīng)性以提供用于合成生活活性分子的廣泛的中間體化合物。
在通式(I)化合物的上述定義以及說明書中，下列術(shù)語具有如下所示的含義“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，不含不飽和，具有一至八個碳原子，且通過單鍵與所述分子的其余部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任意地被一個或多個取代基取代，該取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基和烷硫基等。
“烷氧基”是指式-ORalk的基團(tuán)，其中Ralk是如上文定義的烷基基團(tuán)，烷氧基例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基等?！胺佳趸笔侵甘?ORar的基團(tuán)，其中Rar是如下文定義的芳基。
“氨基”是指式-NH2、-NHRa、-NRaRb的基團(tuán)。
“芳基”是指苯基、萘基、菲基或蒽基基團(tuán)。芳基基團(tuán)可以任意地被一個或多個取代基取代，該取代基例如為如本文所定義的羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、?；屯檠趸驶取?br> “芳烷基”是指與烷基相連接的芳基，例如芐基和苯乙基。
“環(huán)烷基”是指由含有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)。
“雜環(huán)基”是指雜環(huán)基團(tuán)，即由碳原子和選自氮、氧和硫的一至五個雜原子組成的穩(wěn)定的3元至15元環(huán)，優(yōu)選具有一個或多個雜原子的4元至8元環(huán)，更優(yōu)選具有一個或多個雜原子的5元至6元環(huán)。為了本發(fā)明的目的，該雜環(huán)可以是一個單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，還包括稠合環(huán)體系；并且在所述雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地被季銨化；且雜環(huán)基團(tuán)可以是部分或全部飽和的或是芳香化的。這類雜環(huán)的例子包括但不局限于氮雜卓(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃。
“羥基保護(hù)基”是指封閉了OH功能以進(jìn)行其它反應(yīng)的，而且在控制的條件下可以被脫除的基團(tuán)。在本領(lǐng)域中羥基保護(hù)基是眾所周知的，代表性的保護(hù)基是硅醚類，例如三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三異丙基硅醚、二乙基異丙基硅醚、2，3-二甲基-2-丁基二甲基硅醚、三苯基硅醚、二叔丁基甲基硅醚；烷基醚類，例如甲基醚、叔丁基醚、芐基醚、對甲氧基芐基醚、3，4-二甲氧基芐基醚、三苯甲基醚；烯丙基醚；烷氧基甲基醚，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、芐氧基甲基醚、對甲氧基芐氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氫吡喃基和相關(guān)醚類；甲硫基甲基醚；酯類，例如乙酸酯、苯甲酸酯；新戊酸酯；甲氧基乙酸酯；氯乙酸酯；乙酰丙酸酯；碳酸酯類，例如芐基碳酸酯、對硝基芐基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、烯丙基碳酸酯；以及硫酸酯，例如SO3py。羥基保護(hù)基的另外例子可以參見以下參考書，如Greene和Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999。
本文所提到的在本發(fā)明所述化合物中的取代基是指在一個或多個可利用位置上可被一個或多個適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代的特定部分，該適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)例如為鹵素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；諸如C1-6烷酰基基團(tuán)的烷?；?，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基團(tuán)，其包括那些碳原子數(shù)具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子且更優(yōu)選1至3個碳原子的烷基基團(tuán)；烯基和炔基，其包括具有一個或多個不飽和鍵且具有2至約12個碳或2至約6個碳的基團(tuán)；烷氧基基團(tuán)，其具有一個或多個氧鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子；諸如苯氧基的芳氧基；烷硫基基團(tuán)，其包括那些具有一個或多個硫醚鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；烷基亞磺?；鶊F(tuán)，其包括那些具有一個或多個亞磺?；I且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；烷基磺酰基基團(tuán)，其包括那些具有一個或多個磺?；I且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；氨基烷基基團(tuán)，例如具有一個或多個氮原子且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團(tuán)；碳環(huán)芳基，其具有6個或更多個碳，特別是苯基、萘基和諸如芐基的芳烷基。除非另有說明，被任意取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每一個可取代位置上含有取代基，且每個取代都獨(dú)立于其它取代。
除非另有說明，本發(fā)明所述化合物也意味著包括那些僅在存在一個或多個同位素富集原子上有區(qū)別的化合物。例如，本發(fā)明的范圍包括除了氫被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有當(dāng)前結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明所述化合物的鹽也是本發(fā)明的一部分。它們可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，例如由這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)制備這些鹽。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加合鹽的例子包括礦物酸加合鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機(jī)酸加合鹽，如醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明所述化合物可以是游離化合物或溶劑化物(如水合物)的晶體形式，并且旨在將這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。溶劑化的方法在本領(lǐng)域內(nèi)通常是已知的。
由上述通式(I)所示的本發(fā)明的化合物可以包括取決于手性中心存在的對映異構(gòu)體或取決于多重鍵存在的(例如Z、E)異構(gòu)體。所述單一異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在通式I化合物中，R3和R4優(yōu)選H。諸如鹵素或未取代的烷基等其它取代基由于形成吲哚型化合物而不是內(nèi)酰胺所以更難于產(chǎn)生。
在通式I化合物中，優(yōu)選取代基R1和R2不為強(qiáng)親電性基團(tuán)，因?yàn)樵诤铣蛇^程中且根據(jù)所使用的方法，它們可能難以進(jìn)攻氮鎓離子。優(yōu)選R1和R2均獨(dú)立地選自氫、鹵素或取代的芳基。更優(yōu)選二者都為氫。
在通式I化合物中，基團(tuán)Z產(chǎn)生4、5或6元環(huán)。在位置Z上的取代產(chǎn)生可以誘導(dǎo)在苯并二烯酮部分上的選擇性官能化的立體中心。在優(yōu)選的實(shí)施方案中Z是-(CH2)n-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中Z是-CRaRb-、-CH2-CRaRb-或-CRaRb-CH2-，其中Ra和Rb是不相同的從而產(chǎn)生手性中心。
雖然5元或6元的內(nèi)酰胺環(huán)也在本發(fā)明范圍之內(nèi)，在一個實(shí)施方案中優(yōu)選β-內(nèi)酰胺(n＝1)因?yàn)檫@樣的化合物可以有更多的應(yīng)用。
通式I化合物中的基團(tuán)Y在穩(wěn)定性和構(gòu)象方面以及在其合成過程中發(fā)揮作用。在一個實(shí)施方案中Y優(yōu)選-O-，只要終產(chǎn)物是穩(wěn)定的，其它原子也不排除在外。
正如我們已經(jīng)提到的，W基團(tuán)對于通式I化合物的穩(wěn)定起著重要的作用。優(yōu)選其包含不飽和鍵或芳香基團(tuán)以增加pi相互作用。優(yōu)選芳烷基基團(tuán)和烯基，由于它們提供最好的穩(wěn)定性。在特別實(shí)施方案中，W為-CRaRb-Q或-SiRaRb-Q，這是因?yàn)橥ㄟ^在Y和取代基Q之間存在的-CRaRb-或SiRaRb-的連接部分進(jìn)一步地改進(jìn)構(gòu)象的穩(wěn)定性，該取代基Q與苯并二烯酮部分有p(pi)相互作用。連接部分優(yōu)選-CHRa-?？紤]到任何后續(xù)反應(yīng)的選擇性或?qū)Ｒ恍裕谶@種情況下引入立體中心，區(qū)別苯并二烯酮的兩個雙鍵。除了上文提到的對一個面的選擇性之外還將有利地為非對映選擇性和/或?qū)τ尺x擇性合成開辟途徑。根據(jù)Ra的大小，還可以調(diào)整p(pi)相互作用從而調(diào)節(jié)諸如UV吸收等性質(zhì)。
在一個實(shí)施方案中W是芳烷基基團(tuán)。在芳基基團(tuán)中，優(yōu)選取代的或未取代的苯基和萘基。也可以選擇雜環(huán)基烷基基團(tuán)。
在一個實(shí)施方案中，優(yōu)選通式II化合物 通式II其中W和Ra如上文所定義。通式II的特別穩(wěn)定的化合物具有W＝芐基。
在一個實(shí)施方案中，在通式II化合物中Ra為H。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中Ra是鹵素、取代或未取代的烷基、羥基、烷氧基、芳氧基或羥基被保護(hù)的基團(tuán)，從而在β-內(nèi)酰胺環(huán)中引入手性中心。
可以通過可利用的合成操作得到上文定義的通式(I)或(II)化合物。在上文提到的文獻(xiàn)中描述了這些操作的一些例子。
本發(fā)明所述方法的一實(shí)施方案中，在活化的羧酸和亞胺之間的Staudinger型反應(yīng)可用于提供獲得本發(fā)明所述化合物的方法，例如如下所示 這些方法的可替代方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
然而，通過將芳香化合物經(jīng)N-酰基氮鎓離子還原形成螺內(nèi)酰胺環(huán)，得到了特別良好的結(jié)果。
因此本發(fā)明一個方面涉及如上文定義的通式I化合物的制備方法，所述方法包括步驟(a)使通式III化合物與N-?；f離子形成試劑反應(yīng)以產(chǎn)生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上所定義；R5為氫或取代或未取代的烷基；Hal為F、Cl、Br、I或?yàn)?SO2CF3。
如果Hal為氫，合適的沉淀劑能夠形成氮鎓離子。一般而言，銀鹽提供良好的結(jié)果，也可以用其它鹽類。
R5優(yōu)選為給電子基團(tuán)，以促進(jìn)氮鎓離子的本位加成。R5優(yōu)選為烷基，如甲基、乙基、丙基等。最優(yōu)選為甲基。
充分取代的氨基基團(tuán)可用作對-OR5基團(tuán)的替代，在這種情況下氮鎓離子的加成會產(chǎn)生苯并二烯酮的亞胺鹽，該鹽通過水解產(chǎn)生該苯并二烯酮。在這種可選擇中，N原子上的取代基優(yōu)選為給電子基團(tuán)，例如二烷基氨基。另一種可能性是用鹵素基團(tuán)代替-OR5，如在J.Org.Chem.，2003，686739-6744中所述。
優(yōu)選地在避光條件下進(jìn)行反應(yīng)以避免發(fā)生不期望的自由基反應(yīng)，如果發(fā)生自由基反應(yīng)則形成烷氧基酰胺起始原料而不是進(jìn)行本位酰胺化(加成)，或者分解通式III化合物。
溶劑優(yōu)選為極性的，例如以三氟乙酸或乙酸。溫度優(yōu)選約-10℃至約10℃，更優(yōu)選約0℃。如果需要可以在惰性氣氛中進(jìn)行反應(yīng)。得到的通式I產(chǎn)物可以經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)操作來純化，如蒸發(fā)、色譜法、相分離(萃取)。如前所述該產(chǎn)物是穩(wěn)定的且可以保存很長時間。
優(yōu)選地通過與鹵化劑的反應(yīng)，從通式IV的Weinreb-型酰胺化合物制備通式III化合物， 通式IV其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、Y、W如上文所定義。所述鹵化劑優(yōu)選為選自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化鈉、次氯酸鈉、苯基三甲基銨三鹵化物、N-鹵代琥珀酰亞胺、N-鹵代鄰苯二甲酰亞胺或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的試劑。優(yōu)選次氯酸鈉，由于其成本低且可獲得。
優(yōu)選地在諸如丙酮等非極性溶劑中進(jìn)行鹵化，以及反應(yīng)溫度約-10℃至約℃，更優(yōu)選約0℃。優(yōu)選地在避光條件下進(jìn)行反應(yīng)以避免不期望的自由基反應(yīng)。
通式IV化合物或者可商業(yè)得到，或者經(jīng)過公知的操作，例如在上述參考文獻(xiàn)中描述的操作來容易地制備得到。
上述方法提供了得到穩(wěn)定的通式I化合物的快速而簡單的途徑(3步反應(yīng))。
制備穩(wěn)定的、高度官能化且很適于控制后續(xù)反應(yīng)的新內(nèi)酰胺的可能性為進(jìn)一步應(yīng)用提供了眾多可能性。通式I化合物是制備多種受關(guān)注的化學(xué)結(jié)構(gòu)的有用起始原料。其雙鍵可以被諸如羥基化試劑、環(huán)氧化試劑、還原試劑等親電進(jìn)攻，還可以發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)和Michael反應(yīng)。
通式I所述化合物的NMR和UV光譜數(shù)據(jù)(見實(shí)施例部分)與其苯并二烯酮部分和Y-X基取代之間存在π相互作用的結(jié)論是完全一致的，因?yàn)樵谶@種情況下π-電子被充分定向。
因此，通過比較化合物3a、3b、3c和3d(通式IV的實(shí)施例)與化合物5a、5b、5c和5d(通式I的實(shí)施例)的1H NMR數(shù)據(jù)(化學(xué)位移和耦合常數(shù))，顯而易見的是化合物5c和5d只能表現(xiàn)出上文指出的π相互作用。對于化合物5d，歸屬于其苯并二烯酮部分的四個質(zhì)子的四個信號之間的巨大差別只能與該部分與Y-X部分之間的相互作用有關(guān)。另外，我們提出這種相互作用被Thorpe-Ingold效應(yīng)增強(qiáng)。
此外，化合物3a、3b、3c和3d(通式IV的實(shí)施例)與化合物5a、5b、5c和5d(通式I的實(shí)施例)(見實(shí)施例部分)的UV數(shù)據(jù)也支持我們從其1H NMR數(shù)據(jù)中得到的結(jié)論。盡管3a、3b、3c和3d(通式IV的實(shí)施例)的光譜在276nm出現(xiàn)它們的最大吸收(λmax)，這分別與它們的Y-W取代或Y-X取代無關(guān)，而對于通式I的實(shí)施例的情況完全不同?；衔?a和5b在243nm它們的最大吸收(λmax)，化合物5c和5b分別在242和232nm出現(xiàn)最大吸收?；衔?d和化合物5a之間最大吸收(λmax)中的11nm變化歸因于其苯并二烯酮部分與其Y-X部分之間的相互作用。
對上述特征的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)(其苯并二烯酮部分和Y-X取代之間的π相互作用的確立)認(rèn)識提供了它們的可達(dá)性和適用性范圍。從它們的吸收數(shù)據(jù)中顯而易見的是吸收范圍和通過選擇合適的取代基來調(diào)節(jié)該范圍的可能性均使得這些化合物可以作為UV吸收劑的有用材料。
以下實(shí)施例旨在闡明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例不被解釋為對要求保護(hù)的本發(fā)明的公開的限制。
實(shí)施例一般方法和原料除非另有說明，下文所述的所有反應(yīng)都在氬氣氛中進(jìn)行。所用溶劑在使用前都在氬氣氛下蒸餾并干燥(二氯甲烷和苯用CaH2蒸餾)。在用230-400目Merck硅膠裝載的色譜柱上進(jìn)行快速色譜。在Merck(Kieselgel60F-254)硅膠上進(jìn)行TLC。
除了根據(jù)文獻(xiàn)操作(見下文)制備的N-alcoxy胺2d之外，所有的起始原料都從商業(yè)購買(Aldrich，F(xiàn)luka和Merck)，使用前未經(jīng)過進(jìn)一步純化。按照下文所述的操作，標(biāo)示為＜5％NaOCl的商業(yè)上的家用漂白液用于制備次氯酸叔丁酯。
用Reichert Microscopic Hot-Stage測定熔點(diǎn)(mp)且所述熔點(diǎn)是未校正的。1H和13C NMR光譜用Varian Gemini-200和Varian Inova-300分光計(jì)測定，除非另有說明使用(CH3)4Si作為內(nèi)標(biāo)，CDCl3作為溶劑。1H和13C NMR光譜數(shù)據(jù)均以相對于所述溶劑的殘余信號的百萬分之一(δ)表示(CDCl3的1H和13C NMR分別為7.26ppm和77.0ppm)。1H和13C NMR的標(biāo)志有s(單重峰)；s br.(寬單重峰)；d(雙重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；m(多重峰)。紅外(IR)光譜用Perkin-Elmer FT-IR分光計(jì)測定。UV光譜用Perkin-Elmer 402分光計(jì)測定。用帶有直接進(jìn)樣系統(tǒng)(EI)的Hewlett Packard 5973MSD分光計(jì)在70eV測定低分辨質(zhì)譜(LRMS)數(shù)據(jù)。在Instituto de Química Orgánica General(C.S.I.C.)的儀器分析系用Perkin-Elmer 240C儀和Heraus CHN-O儀獲得微量分析數(shù)據(jù)(E.A.)。
實(shí)施例1由4-甲氧基苯乙酰氯(1)制備N-Alcoxy酰胺3a-d的一般操作 2a R＝CH33a R＝CH32b R＝CH2-CH＝CH23b R＝CH2-CH＝CH22c R＝CH2-Ph3c R＝CH2-Ph2d R＝(+)-(R)-CH(CH3)Ph 3d R＝(-)-(S)-CH(CH3)PhN-alcoxy胺2a-c從Aldrich公司和Fluka公司購買，并且未經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。按照如下參考文獻(xiàn)中描述的操作制備N-alcoxy胺2dBrown，D.S.；Gallagher，P.T.；Lightfoot，A.P.；Moody，C.J.；Slawin，A.M.Z.；Swann，E.Tetrahedron 1995，51，11473-11488。
向劇烈攪拌的用冰水浴冷卻的含有N-alcoxy胺鹽酸化物2a-d(17.87mmol)和碳酸鈉(32.50mmol)的苯(23ml)和水(23ml)的混合溶液中，加入4-甲氧基苯乙酰氯(1)。在氬氣氛中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2h，并用TLC(正己烷-乙酸乙酯，1∶2)監(jiān)測反應(yīng)過程。然后加入乙酸乙酯(50ml)，分離有機(jī)相。上步操作重復(fù)三次。用鹽水(2×50ml)洗滌合并的萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得到相應(yīng)的N-alcoxy酰胺3a-d，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施穢12N-甲氧基-4-甲氧基苯乙酰胺(3a)按照如下文獻(xiàn)中所述，由1和2a得到該化合物Kawase，M.；Kitamura，T.；Kikugawa，Y.J.Org.Chem.1989，54，3394-3403，“Electrophilic aromatic substitution with N-methoxy-N-acylnitreniumions generated from N-chloro-N-methoxyamidessyntheses of Nitrogenheterocyclic compounds bearing a N-methoxyamide group”(用由N-氯-N-甲氧基酰胺產(chǎn)生的N-甲氧基-N-酰基氮鎓離子進(jìn)行親電芳香取代含有N-甲氧基酰胺基團(tuán)的氮雜環(huán)化合物的合成)。
Rf＝0.14(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，99％；白色固體，mp86-87℃(lit.mp 83-85℃)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.88(1H，s br.，NH)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz，H-2)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz，H-3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.71(3H，s，NOCH3)，3.50(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.1，158.5，130.1，126.1，113.9，63.8，55.1，39.1；IR(KBr)ν3467，3159，2967，1644，1612，1513，1252，1063，1033cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(16191·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 195(M+，3)，165(1)，160(1)，148(6)，135(4)，121(100)，91(23)，78(66)；E.A.(C10H13NO3)經(jīng)計(jì)算的C，61.53；H，6.71；實(shí)際的C，61.61；H，6.76。
實(shí)施例3N-(O-烯丙基羥基)-4-甲氧基苯乙酰胺(3b)按照實(shí)施例1中所述的相同操作，但是由2b開始，我們得到化合物3b。
Rf＝0.30(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，99％；白色固體，mp100-101℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s br.，NH)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz，H-2和H-6)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz，H-3和H-5)，5.89(1H，m，CH＝CH2)，5.31(1H，s br.，CH＝CH2)，5.25(1H，s br.，CH＝CH2)，4.32(2H，d，OCH2)，3.80(3H，s，OCH3)，3.49(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.1，158.5，131.9，130.0，126.2，120.2，113.8，76.9，55.0，39.2；IR(KBr)ν3467，2967，1641，1609，1514，1253，1057cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(20701·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 221(M+，37)，180(3)，161(16)，148(33)，135(9)，121(100)，91(17)，78(31)；E.A.(C12H15NO3)經(jīng)計(jì)算的C，65.14；H，6.83；實(shí)際的C，65.21；H，6.89。
實(shí)施例4N-芐氧基-4-甲氧基苯乙酰胺(3c)按照實(shí)施例1中所述的相同操作，但是由2c開始，我們得到化合物3c。
Rf＝0.40(TLC，己烷-AcOEt，1∶2)；收率，99％；白色固體，mp98-99℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.71(1H，s br.，NH)，7.34(5H，sbr.，Ph)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz，H-2和H-6)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-3和H-5)，4.86(2H，s，OCH2Ph)，3.79(3H，s，OCH3)，3.45(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.9，158.5，135.0，130.0，129.01，128.4，128.3，126.0，113.9，77.8，55.0，39.3；IR(KBr)ν3436，3159，2965，1644，1611，1512，1252，1059，1032，726，696cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(15581·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 271(M+，14)，239(2)，211(6)，193(1)，180(2)，165(3)，148(5)，121(71)，91(100)，77(29)；E.A.(C16H17NO3)經(jīng)計(jì)算的C，70.83；H，6.32；實(shí)際的C，70.87；H，6.35。
實(shí)施例5(-)-(S)-N-(1-苯乙氧基)-4-甲氧基苯乙酰胺(3d)按照實(shí)施例1中所述的相同操作，但是由2d開始，我們得到化合物3d。
Rf＝0.32(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，99％；白色固體，mp60-61℃；[α]D20＝-168.2°(c 1.1，CHCl3)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s br.，NH)，7.32(5H，m，Ph)，6.98(2H，d，J＝7.1Hz，H-2和H-6)，6.77(2H，d，J＝7.1Hz，H-3和H-5)，4.98(1H，m，OCH(CH3)Ph)，3.78(3H，s，OCH3)，3.35(2H，s，CH2)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，158.1，140.6，129.7，128.0，127.8，126.6，126.3，113.5，82.5，54.7，38.8，20.4；IR(KBr)ν3202，3057，2956，2927，2847，1652，1609，1512，1455，1301，1247，1178，1035，700cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(18411·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z285(M+，3)，268(2)，181(6)，165(2)，148(6)，121(40)，105(100)，91(5)，77(17)；E.A.(C17H19NO3)經(jīng)計(jì)算的C，71.56；H，6.71；實(shí)際的C，71.62；H，6.75。
實(shí)施例6制備螺內(nèi)酰胺5a-d的一般操作首先，按照如下文獻(xiàn)中所述的操作，制備化合物次氯酸叔丁酯Mintz，M.J.；Walling，C.Org.Syntheses 1969，49，9-12。
在10℃下，在避光和劇烈攪拌條件下，向商業(yè)上的家用漂白溶液(500ml)中一次性加入叔丁醇(37ml，0.39mol)和冰醋酸的溶液(24.5ml，0.43mol)。攪拌反應(yīng)混合物約3分鐘，然后倒入分液漏斗中。棄去下面的水層，油狀黃色有機(jī)層先用10％Na2CO3水溶液洗滌，然后用水(50ml)洗。產(chǎn)物用氯化鈣(1g)干燥，過濾?？梢杂寐然}在琥珀色玻璃瓶中保存產(chǎn)物，并放在冰箱中貯存。經(jīng)該操作分離得到的次氯酸叔丁酯不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
在0℃下，在避光條件下，向N-alcoxy酰胺3a-d(7.37mmol)的CH2Cl2(30ml)攪拌溶液中緩慢加入新鮮制備的次氯酸叔丁酯(9.21mmol)?；蛘?，在室溫下，在避光條件下，使用諸如商業(yè)上的家用漂白溶液Mavy的次氯酸鈉。在0℃下(在加入漂白劑的情況下，則在室溫下)，在氬氣氛中，在避光條件下，攪拌所得混合物直到通過TLC(己烷-乙酸乙酯，1∶2)觀察到起始原料消失(所需時間一般少于30分鐘)。在避光條件下減壓蒸發(fā)溶劑，黃色固體狀的殘余物N-氯-N-alcoxy酰胺4a-d(Rf～0.83，己烷-乙酸乙酯，1∶2)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
在避光及攪拌條件下，將在氬氣氛中在0℃冷卻的固體N-氯-N-alcoxy酰胺加入碳酸銀(14.74mmol)的TFA(30ml)溶液中。攪拌該混合物直至反應(yīng)完全，通常為30分鐘(TLC監(jiān)測，己烷-乙酸乙酯，1∶2)，然后在低于35℃下減壓除去溶劑。用冷的5％的Na2CO3水溶液(75ml)堿化剩余物。用硅藻土真空過濾沉淀的銀鹽，濾渣用CH2Cl2洗滌。用CH2Cl2(3×150ml)萃取水溶液。用鹽水(2×150ml)洗滌混合的萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化殘余物，得到螺β-內(nèi)酰胺5a-d。
1-甲氧基-1-氮雜螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5a)快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)。Rf＝0.33(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，43％；淡褐色固體，mp107-109℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.91(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，6.46(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，3.77(3H，s，OCH3)，2.97(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ184.2，162.2，145.5，132.5，65.5，60.4，43.6；IR(KBr)ν3436，3014，2934，1772，1667，1630，1404，1060，880cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝243nm(119591·mol-1·cm-1)；LRMS (EI)m/z 179(M+，1)，164(1)，151(2)，137(100)，106(3)，78(6)；E.A.(C9H9NO3)經(jīng)計(jì)算的C，60.33；H，5.06；實(shí)際的C，60.39；H，5.10。
1-(O-烯丙基羥基)-1-氮雜螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5b)快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，3∶2)。Rf＝0.40(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，68％；黃色油狀物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.89(2H，d，J＝10.1Hz，CH＝CHCO)，6.44(2H，d，J＝10.1Hz，CH＝CHCO)，5.97-5.83(1H，m，CH2-CH＝CH2)，5.37(1H，m，CH2-CH＝CH2)，5.32(1H，m，CH2-CH＝CH2)，4.35(2H，d，J＝6.3Hz，OCH2-CH＝CH2)，2.96(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ183.9，162.6，145.7，131.6，131.4，128.7，77.8，60.1，42.9，12.8；IR(NaCl，CCl4)ν3536，3050，2927，1783，1669，1631，1401，1251，1052，940，880，839cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝243nm(125491·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 205(M+，1)，177(3)，147(34)，133(36)，120(8)，106(89)，78(100)；E.A.(C11H11NO3)經(jīng)計(jì)算的C，64.38；H，5.40；實(shí)際的C，64.44；H，5.44。
1-芐氧基-1-氮雜螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5c)螺內(nèi)酰胺5c的純度與所用的家用漂白溶液的濃度有關(guān)。必須用1HNMR圖譜來確定螺內(nèi)酰胺/N-alcoxy酰胺(5c∶3c)的比例。用TLC顯示二種化合物有相同的Rf值(0.40，己烷-乙酸乙酯，1∶2)快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，2∶1)。Rf＝0.40(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，68％；淡褐色-淡紅色固體，mp 77-79℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.32(5H，m，Ph)，6.55(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，6.17(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，4.88(2H，s，OCH2Ph)，2.89(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ183.8，162.9，145.0，134.2，130.9，128.7，128.6，128.1，78.7，60.0，42.9；IR(KBr)ν3459，3043，2963，1764，1672，1630，1375，1056，886，841，768，737，696cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝242nm(95111·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 255(M+，1)，197(41)，121(6)，106(16)，91(100)，78(25)；E.A.(C15H13NO3)經(jīng)計(jì)算的C，70.58；H，5.13；實(shí)際的C，70.63；H，5.18。
但是，由快速色譜法(己烷-甲苯-丙酮，1∶5∶1)分離出化合物5c和3c。螺β-內(nèi)酰胺5cRf＝0.40(TLC，己烷-甲苯-丙酮，1∶2∶1)；白色固體；收率，55％。
用ENRAF-NONIUS CAD-4衍射計(jì)，應(yīng)用？/2T-掃描法得到了X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)晶體數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)式 C15H13NO3分子量 255.26溫度 293(2)K
波長 0.71073A晶系，空間群 斜方晶，Pcab晶胞大小 a＝8.358(7)b＝11.388(2)c＝28.213(7)體積 2685(2)3Z，計(jì)算的密度 8，1.263Mg/m3吸光系數(shù) 0.089mm-1F(000)1072原子坐標(biāo)(×104)和等價的各向同性位移參數(shù)(2×103)。U(eq)定義為正交張量Uij跡的三分之一。
(-)-(S)-1-(1-苯乙氧基)-1-氮雜螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5d)快速色譜(己烷-乙酸乙酯，3∶2)。Rf＝0.47(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，55％；棕色油；[α]D20＝-63.6°(c 1.0，CHCl3)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30-7.17(5H，m，Ph)，6.67(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz，CH＝CHCO)，6.23(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，CH＝CHCO)，6.11(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz，CH＝CHCO)，5.81(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，CH＝CHCO)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz，OCH(CH3)Ph)，2.75(2H，s，CH2)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ184.2，163.8，145.4，144.9，140.1，131.9，130.5，128.9，128.6，127.1，85.0，60.5，43.4，20.7；IR(NaCl，CCl4)ν3289，2978，2927，1784，1668，1630，1512，1454，1249，1050，700cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝232nm(30831·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 269(M+，1)，181(1)，165(1)，155(1)，148(1)，121(26)，105(100)，77(19)；E.A.(C16H15NO3)經(jīng)計(jì)算的C，71.36；H，5.61；實(shí)際的C，71.40；H，5.67。
權(quán)利要求
1.通式I化合物，或其鹽、其配合物或其溶劑化物 通式I其中R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、被保護(hù)的或未被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的或未被保護(hù)的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、硝基、取代或未取代的氨基、巰基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；R3和R4獨(dú)立地選自H、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；Z是-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是選自1、2和3的數(shù)字，每個Ra和Rb都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或鹵素；Y選自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定義；W是具有足夠的電子密度以便通過與苯并二烯酮部分的p(pi)相互作用來穩(wěn)定所述化合物的基團(tuán)，所述基團(tuán)為例如選自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的烯基的基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中R3和R4是H。
3.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物，其中R1和R2均獨(dú)立地選自氫、鹵素和取代的芳基。
4.如權(quán)利要求3所定義的化合物，其中R1和R2是H。
5.如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所定義的化合物，其中n為1。
6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所定義的化合物，其中Y為-O-。
7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所定義的化合物，其中W是-CRaRb-Q，其中Ra和Rb如前述所定義，以及Q選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烯基。
8.如權(quán)利要求7所定義的化合物，其中基團(tuán)W中的Ra和Rb都是H。
9.如權(quán)利要求7或8所定義的化合物，其中Q為芳基，優(yōu)選苯基。
10.如權(quán)利要求7所定義的化合物，其中Ra為氫且Rb為烷基。
11.通式II的化合物，或其鹽、其配合物或其溶劑化物 通式II其中W和Ra如權(quán)利要求1中所定義。
12.如權(quán)利要求11所定義的化合物，其中W為-CH2-Q，且Q為取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基；優(yōu)選取代或未取代的苯基或優(yōu)選取代或未取代的乙烯基。
13.如權(quán)利要求12所定義的化合物，其中Q是苯基。
14.如權(quán)利要求11-13中任一權(quán)利要求所定義的化合物，其中Ra選自鹵素、取代或未取代的烷基、羥基、烷氧基、芳氧基基團(tuán)或羥基被保護(hù)的基團(tuán)。
15.制備權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所定義的螺內(nèi)酰胺化合物的方法，所述方法包括步驟(a)使通式III化合物與N-酰基氮鎓離子形成試劑反應(yīng)以產(chǎn)生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如權(quán)利要求1中所定義，R5為氫或取代或未取代的烷基；Hal為F、Cl、Br、I或-SO2CF3。
16.如權(quán)利要求15所定義的方法，其中所述N-?；f離子形成試劑為鹵素沉淀劑，優(yōu)選銀鹽。
17.如權(quán)利要求15或16所定義的方法，其中所述步驟(a)在沒有光的條件下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求15-17中任一權(quán)利要求所述的方法，還包括步驟(b)通過使通式IV的Weinreb型酰胺化合物與鹵化劑反應(yīng)制備通式III化合物 通式IV所述鹵化劑優(yōu)選為選自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化鈉、次氯酸鈉、芐基三甲基銨三鹵化物、N-鹵代琥珀酰亞胺、N-鹵代鄰苯二甲酰亞胺或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的試劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述鹵化劑為次氯酸烷基酯優(yōu)選次氯酸叔丁酯，或?yàn)榇温人徕c。
20.如權(quán)利要求15-19中任一權(quán)利要求所述的方法，還包括步驟(c)通過使通式V化合物與通式VI化合物反應(yīng)產(chǎn)生通式IV化合物 W-Y-NH2通式V 通式VI其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5如前述所定義，以及L為親核離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素。
21.通式III化合物 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所定義；R5為氫或烷基；Hal為F、Cl、Br、I或SO2CF3。
22.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所定義的化合物作為UV吸收劑的用途。
全文摘要
具有環(huán)己二烯酮部分的通式(I)的新螺內(nèi)酰胺，由于W基團(tuán)與該二烯酮部分之間的pi相互作用，其是高度穩(wěn)定的。它們可用作UV吸收劑和合成活性生物分子的中間體。
文檔編號C07D205/12GK1976898SQ200580021942
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者佩德羅·諾何德馬林, 馬紐埃爾·博納博帕加雷斯, 塞爾西奧·馬若托昆塔納, 紐瑞爾·苔伯瑞斯堪特若 申請人:埃斯蒂維實(shí)驗(yàn)室股份有限公司