專利名稱：2－氯甲基－6－甲基苯甲酸酯的合成的制作方法
2-鹵代烷基苯甲酸衍生物用作活性藥物成分合成的結(jié)構(gòu)單元。出于多種原因，可以預(yù)期用于具有儲存穩(wěn)定性的化合物，它們可以以簡單方式另外制備和純化。這些原因例如包括保證穩(wěn)定的品質(zhì)、缺乏對材料進行頻繁檢查以記錄產(chǎn)品品質(zhì)、缺乏冷藏儲存和/或冷藏運輸?shù)谋匾獥l件、生產(chǎn)工廠的易遷移性以及所用容器的簡單清潔。
2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(A1和A2)是已知的，例如從WO 00/64888(R＝iBu(A1))和WO 00/64876(R＝Me(A2))中已知。這些化合物在室溫下不具有儲存穩(wěn)定性，因為它們自發(fā)環(huán)化形成內(nèi)酯(B)，并且在該過程中，如眾所周知的那樣，產(chǎn)生致突變的副產(chǎn)物烷基溴。
因此，這些熱不穩(wěn)定的物質(zhì)在工業(yè)規(guī)模的應(yīng)用伴隨有職業(yè)衛(wèi)生的風(fēng)險、困難以及額外的費用。
除了其它用途，2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯作為制備PPAR激動劑的原料是令人感興趣的，例如如WO 00/64888、WO 00/64876和WO 03/020269中所述。這里應(yīng)當(dāng)特別提及的是式(C)化合物
其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2-基團可被-O替換，烷基、環(huán)烷基和芳基可被鹵素取代，Y是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環(huán)己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基苯基、(C5-C6)-環(huán)烷基、苯基、CF3。
優(yōu)選其中苯環(huán)在間位或?qū)ξ槐籖′取代的式(C)化合物。
因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種沒有上述缺點的比(A1)和(A2)更穩(wěn)定的化合物。另外，甚至當(dāng)由粗品來制備所述化合物所得的純度是不足夠的時，與式(A1)和(A2)化合物相比，它們應(yīng)當(dāng)是可以被純化的。
這可以通過下述式(I)化合物來實現(xiàn)。
本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，并且在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，并且烷基、環(huán)烷基和芳基可以被鹵素取代。
優(yōu)選如下定義的式(I)化合物其中，R是C1-C8烷基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被鹵素取代且其中一個或兩個CH2-基團可以被-O-替換。
特別優(yōu)選如下定義的式(I)化合物其中，R是C1-C6烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被鹵素取代且其中一個CH2-基團可以被-O-替換。
非常特別優(yōu)選如下定義的式(I)化合物其中，R是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-甲氧基乙基或芐基。
烷基可以是支鏈或直鏈的。鹵素是Cl、Br、I，優(yōu)選是Cl。在本文中，雜芳基指含有1至4個選自N、O、S的相同或不同雜原子的5-至10-元芳香環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、三嗪、四嗪，優(yōu)選是吡咯、咪唑、噁唑、噻唑和吡啶。
本發(fā)明還提供了制備式(I.)化合物的方法， 其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，并且在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，且烷基、環(huán)烷基和芳基可以被鹵素取代，該方法包括使式(II)二甲基苯甲酸酯
其中R如上定義，與氯化劑如磺酰氯、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、1，3-二氯-5，5--二甲基乙內(nèi)酰胺(NDDH)或三氯異氰尿酸[Org Process Research & Development 2002，6，384-393]在惰性溶劑如CCl4、氯苯或者在沒有溶劑存在下于高于40℃的溫度下反應(yīng)，然后任選純化。
優(yōu)選于60-90℃進行反應(yīng)，雖然在低于40℃的溫度下觀察到芳香環(huán)氯化。純化優(yōu)選經(jīng)蒸餾或經(jīng)硅膠過濾進行。
如果式(I)氯化合物完全通過內(nèi)酯(B)的開環(huán)氯化，則式(I)氯化合物僅僅是沒有效率地獲得，因為內(nèi)酯結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定。另外，2-氯甲基苯甲酸衍生物出人意料地可以蒸餾，可以通過該方法以極好的化學(xué)純度進行分離，并且在儲存過程中不會自發(fā)反應(yīng)形成內(nèi)酯。
為了增加該分子結(jié)構(gòu)單元在進一步合成(例如給出PPAR激動劑(C))中的反應(yīng)活性，式(I)氯化合物向更反應(yīng)活性的溴或碘化合物的轉(zhuǎn)化同樣是有利的。然而，這些化合物具有在介紹中所提及的“技術(shù)”缺陷。氯向溴或碘化合物的轉(zhuǎn)化在惰性溶劑中用堿金屬鹵化物進行，優(yōu)選在回流丙酮中用溴化鈉或碘化鈉進行?；蛘?，鹵素轉(zhuǎn)移作用和進一步的合成還可以以單罐法用催化量或化學(xué)計算量的烷基鹵(基于所用的氯化合物)來進行。
本發(fā)明還提供了制備式(C)化合物的方法，
其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2基團可以被-O-替換，并且烷基、環(huán)烷基和芳基可以被鹵素取代，Y 是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環(huán)己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-環(huán)烷基、苯基、CF3；該方法包括使式(C1)化合物 其中Y、R′和R″各自如上定義，與式(I)化合物于-78至+50℃、優(yōu)選-30至+20℃的溫度下在甲苯、NMP或其它質(zhì)子惰性溶劑中和在適宜堿、優(yōu)選叔丁醇鉀的存在下反應(yīng)， 其中R如上定義，接著進行萃取處理以及任選將終產(chǎn)物結(jié)晶。
式(I)化合物由于與相應(yīng)的溴化合物相比具有高穩(wěn)定性因而是引人注意的。當(dāng)比較2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯與類似的氯化合物的穩(wěn)定性時，可以得出下述結(jié)論2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯可以在66-77℃/0.1mbar下蒸餾而沒有分解，而僅高于120℃的底層溫度即顯著導(dǎo)致內(nèi)酯形成。在室溫下，它可以溫度儲存數(shù)個月以上。2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的儲藏穩(wěn)定性與之明顯不同。在室溫下，溴化合物的含量在幾天之內(nèi)迅速下降，在一周之內(nèi)由92.6％下降至81.0％，在兩周之內(nèi)下降至67.8％，在兩個月之內(nèi)下降至7.8％。同時內(nèi)酯含量在一周后由1.9％升至13.9％，在兩個月內(nèi)升至89.5％。
非限制性地引用下述實施例實施例12-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的合成首先將11.9g 2，6-二甲基苯甲酸甲酯加入在室溫下與8.2g磺酰氯和40mg AIBN混合的50ml氯苯中?；旌衔镉?0-90℃攪拌2小時，然后將混合物與80ml飽和NaHCO3溶液混合。相分離后，有機相用100ml 10％的Na2SO3溶液洗滌，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸除氯苯。獲得15.5g無色液體。高真空蒸餾產(chǎn)物(0.1mbar，66-77℃)。產(chǎn)量10.2g(理論值的71％；95.2面積％)。
實施例22-氯甲基-6-甲基苯甲酸異丙酯的合成首先將19.2g 2，6-二甲基苯甲酸異丙酯加入在室溫下與13.3g N-氯琥珀酰亞胺和200mg AIBN混合的100ml四氯化碳中。混合物于回流加熱3小時。在混合物冷卻后，將其抽濾并將琥珀酰亞胺用20ml四氯化碳洗滌。合并濾液并真空蒸除四氯化碳。獲得21.8g無色液體。高真空蒸餾產(chǎn)物(0.05mbar，94-97℃)。產(chǎn)量13.9g(理論值的61％；93.62面積％)。
實施例32-氯甲基-6-甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯的合成于室溫將10.4g 2，6-二甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯與5.4g磺酰氯和40mg AIBN混合?；旌衔镉?0-90℃攪拌1-2小時。然后將混合物與20ml水混合，相分離，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥。高真空蒸餾產(chǎn)物(0.02mbar，95-103℃)。產(chǎn)量6.4g(理論值的66％；91.8面積％)。
實施例42-氯甲基-6-甲基苯甲酸芐酯的合成首先將12.0g 2，6-二甲基苯甲酸芐酯加入在室溫下與5.4g磺酰氯和40mg AIBN混合的50ml四氯化碳中?；旌衔镉诨亓鲾嚢?-5小時。然后將混合物與40ml飽和NaHCO3溶液混合。相分離后，有機相用50ml 10％亞硫酸鈉溶液洗滌，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥。將含有產(chǎn)物的溶液經(jīng)硅膠過濾，并再次用20ml四氯化碳洗滌。真空蒸除溶劑后，所得產(chǎn)物為亮黃色油狀物。產(chǎn)量8.0g(理論值的73％；88.4面積％)。
實施例52-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸于室溫將4.8g 2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯溶于250ml丙酮中，與35g碘化鈉混合?；旌衔镉诨亓骷訜?小時。然后于0℃真空除去溶劑。殘余物經(jīng)LC-MS分析(2-碘甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的87.7面積％)并溶于20ml甲苯中。于-20℃歷經(jīng)10分鐘將該溶液滴加至5.0g 3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-丙-1-醇、4.8g叔丁醇鉀和30ml甲苯的混合物中。然后，混合物于-20℃攪拌6小時，用100ml水稀釋，棄去水相。有機相與40ml NMP和10ml 32％氫氧化鈉溶液混合，在水分離器上于回流加熱8小時。然后，將混合物與100ml水混合并用MTB-醚萃取兩次，每次25ml。水相用5ml乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50ml。相分離后，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。在二異丙醚中結(jié)晶后，獲得4.2g 2-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸(理論值的50％，99.2HPLC面積％)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中，R 是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，并且在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，并且烷基、環(huán)烷基和芳基可以被鹵素取代。
2.權(quán)利要求1中所要求的式(I)化合物，其中R 是C1-C8烷基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被鹵素取代且其中一個或兩個CH2-基團可以被-O-替換。
3.權(quán)利要求1或2中所要求的式(I)化合物，其中R 是C1-C6烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被鹵素取代且其中一個CH2-基團可以被-O-替換。
4.權(quán)利要求1至3中所要求的式(I)化合物，其中R 是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-甲氧基乙基或芐基。
5.制備權(quán)利要求1至4中所要求的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)二甲基苯甲酸酯 其中R如上定義，與氯化劑在惰性溶劑或者在沒有溶劑存在下于高于40℃的溫度下反應(yīng)，然后任選純化。
6.制備式(C)化合物的方法， 其中，R 是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環(huán)烷基中，一個或多個CH2基團可以被-O-替換，并且烷基、環(huán)烷基和芳基可以被鹵素取代，Y 是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環(huán)己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-環(huán)烷基、苯基、CF3；該方法包括使式(C1)化合物 其中Y、R′和R″各自如上定義，與式(I)化合物于-78至+50℃的溫度下在甲苯、NMP或其它質(zhì)子惰性溶劑中和在適宜堿的存在下反應(yīng)， 其中R如上定義，接著進行萃取處理以及任選將終產(chǎn)物結(jié)晶。
7.權(quán)利要求6中所要求的制備式(C)化合物的方法，其中苯環(huán)被R′在間位或?qū)ξ蝗〈?br> 8.權(quán)利要求1至4中所要求的式(I)化合物在制備具有通式(C)的PPAR激動劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其中R表示H、任選被鹵素取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基－芳基或雜芳基，并且在烷基和環(huán)烷基中至少一個CH
文檔編號C07D263/32GK1759092SQ200480006246
公開日2006年4月12日 申請日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者C-J·邁爾, T·梅岑廷, J·格雷澤爾, R·比克爾, J·馬內(nèi)羅 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司