專利名稱：二環(huán)芳族氨基酸及其中間體的制備方法
已證明二環(huán)芳香族氨基酸是適合于制備整聯(lián)蛋白拮抗劑的模板。
已知例如WO 94/29273、WO 96/00730和WO 96/18602或WO98/35949中對這類物質(zhì)中的化合物有描述。
這些物質(zhì)的典型代表含有兩個立構(gòu)中心，因此它們具有四個非對映異構(gòu)形式。關(guān)于適合于這種化合物的制備方法，欲使總體產(chǎn)率最大，使反應(yīng)以立體選擇性方式進(jìn)行這一點至關(guān)重要，因為這樣可以避免復(fù)雜的手性純化過程。
本發(fā)明的目的是找到一種新的化合物制備方法，特別是WO 98/35949中所描述的物質(zhì)的新制備方法。
羥基戊二酸的活性衍生物與適當(dāng)?shù)睦野彼嵫苌锓磻?yīng)可以促進(jìn)苯并噁嗪酮骨架的立體選擇性構(gòu)建從而可以獲得非對映異構(gòu)純的產(chǎn)物，已發(fā)現(xiàn)羥基戊二酸的活性衍生物可由對映純的谷氨酸制備。與WO 98/35949中所描述的合成途徑不同，本發(fā)明的方法在進(jìn)行中實質(zhì)上不涉及外消旋化，從而可以避免對非對映異構(gòu)體的色譜或結(jié)晶拆分。
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的制備方法， 其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-?；N、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單-、二-、或三取代，或表示R6，X不存在或者表示NH，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的環(huán)烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，其中，a)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)，R7-L II其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式III化合物 其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)R8-L IV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；琇表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式V化合物 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，c)然后式III或式V化合物與式VI化合物反應(yīng)， 其中，R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的環(huán)烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，得到式VII化合物 其中，R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；N、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，d)然后式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物， 其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和或不飽和或芳族的、有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，e)如果期望，隨后將式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式VIIIa化合物， 其中R1、R2、R3和R4具有d)項下所述的含義，L表示Cl、Br、I或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，e)然后式VIII化合物或式VIIIa化合物e)i)與式IX化合物反應(yīng)，R5-H IX其中R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單-、二-、或三取代，
其中R10具有式I中所述的意義，或者e)ii)與式X化合物反應(yīng)，R6-NH2X其中，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，得到式I化合物，如果期望，接下來通過將其中R2為H的式I化合物與選自于下組的化合物反應(yīng)，而將此R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R2基團(tuán)L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，其中R10表示A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基A和Ar具有已述的意義且L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和/或?qū)⑹絀的酸或堿轉(zhuǎn)化為其鹽。
WO98/35949被視為最接近的現(xiàn)有技術(shù)。其中從二溴代化合物開始的反應(yīng)以與以下方案相似的方法進(jìn)行。(WO 98/35949中的實施例8)

在WO 98/35949的實施例11中，該反應(yīng)進(jìn)行的方法與下面的方案類似 與WO 98/35949中所描述的方法不同，本發(fā)明的方法具有驚人的高度立體專一性，也即，明顯不存在外消旋化或者選擇性大于96％。
式I化合物及其鹽的藥理學(xué)特性頗有價值，同時它們還被良好地耐受。具體而言它們起整聯(lián)蛋白抑制劑的作用，特別是抑制αv整聯(lián)蛋白受體與配體間的相互作用。該化合物對于整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5特別有效，尤其是作為粘著受體拮抗劑對玻連蛋白受體αvβ3非常有效。這種作用可由例如J.W.Smith等在J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法來證明。
B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell. Biol.5，864(1993)中描述了整聯(lián)蛋白作為粘著受體在很多種現(xiàn)象和臨床情景，特別是在與玻連蛋白受體αvβ3有關(guān)的情況中的重要作用。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中描述了血管發(fā)生對血管整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白之間相互作用的依賴性。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.-Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了通過一種環(huán)肽來抑制這種相互作用從而引發(fā)生血管細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)的可能性。
使用與F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中所述方法相似的方法進(jìn)行細(xì)胞粘著試驗，可以為本發(fā)明化合物還可以防止活細(xì)胞粘附于相應(yīng)的基質(zhì)蛋白，從而防止腫瘤細(xì)胞粘附于基質(zhì)蛋白的作用提供實驗依據(jù)。
P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中描述了αvβ3拮抗劑在對抗癌癥和治療腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生性疾病中的作用。
因此本發(fā)明的式I化合物可以用作藥物活性成分、特別是用于治療腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、溶骨病和抑制血管發(fā)生。
可阻斷整聯(lián)蛋白受體與配體間的相互作用的式I化合物防止腫瘤細(xì)胞通過轉(zhuǎn)移而擴(kuò)散。以下的觀察可以證實這個作用腫瘤細(xì)胞從局部腫瘤擴(kuò)散至血管系統(tǒng)是經(jīng)過腫瘤細(xì)胞與血小板相互作用而形成微小聚合物(微血栓)來進(jìn)行的。腫瘤細(xì)胞在微小聚合物中借助保護(hù)作用而隱藏，從而不被免疫系統(tǒng)細(xì)胞所識別。
微小聚合物能夠附著在血管壁上，從而簡化了腫瘤細(xì)胞向組織的進(jìn)一步侵入。
由于纖維蛋白原與活化血小板上的纖維蛋白原受體的結(jié)合可以促進(jìn)微血栓的形成，所以GPlla/lllb拮抗劑可以被看作是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
除了抑制纖維蛋白原、纖連蛋白以及Willebrand因子與血小板上的纖維蛋白原受體的結(jié)合之外，式I化合物還抑制其他粘著蛋白如玻連蛋白、膠原蛋白和層粘連蛋白與各種細(xì)胞類型表面上的相應(yīng)受體的結(jié)合。具體而言，它們防止血小板血栓的形成，因此可以用于治療血栓形成、卒中、心肌梗塞、炎癥和動脈硬化。
具體而言，式I化合物還可以用于眼科。
該化合物的性質(zhì)還可以通過EP-A1-0 462 960中所述方法來測定。對纖維蛋白原與纖維蛋白原受體的結(jié)合的抑制可通過EP-A1-0 381 033中的方法測定。
血小板凝集抑制作用可通過Born(Nature 4832，927-929，1962)的方法體外測定。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的式I化合物和/或它的生理可接受鹽用于制備用作整聯(lián)蛋白抑制劑的藥物。
本發(fā)明尤其涉及其中R2為樟腦-10-磺?；?，2-二甲基丙氧基羰基的權(quán)利要求1中的式I化合物和/或它的可接受鹽，用于制備對抗病理性血管發(fā)生性疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染的藥物。
式I化合物可作為人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中的藥物活性成分，用于預(yù)防和/或治療血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、腫瘤、溶骨病如骨質(zhì)疏松，病理性血管發(fā)生性疾病例如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、rubeotic glaucoma、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、動脈粥樣硬化、銀屑病、血管成形術(shù)后再狹窄、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、急性腎衰竭和在傷口愈合中用于支持愈合過程。
式I化合物在使用生物材料、植入物、導(dǎo)管或心臟起搏器的手術(shù)中，可被用作抗微生物作用的物質(zhì)。它們在這里具有抗菌劑的作用。該抗微生物活性的效力可由P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中所描述的方法測定。
上面已提及和下面將提及的縮寫代表Ac乙?；鵅n芐基BOC 叔丁氧基羰基CBZ或Z芐氧羰基DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺DMF 二甲基甲酰胺DOPA (3，4-二羥基苯基)-丙氨酸DPFN 硝酸3，5-二甲基吡唑-1-甲脒鎓EDCl N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺Et乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me甲基Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺?；鵋ONSu N-羥基琥珀酰亞胺POA 苯氧基乙?；鵗BTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基(三苯基甲基)Z或CBZ芐氧羰基式I化合物也指這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、非對映體以及水合物和溶劑合物?；衔锏娜軇┖衔镆庵赣捎诙栊匀軇┓肿优c化合物之間的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子在化合物上的加合物。例如溶劑合物可以是單或二水合物或醇合物(alcoholate)。
可藥用衍生物指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物意指已用例如烷基或?；鶊F(tuán)、糖或寡肽修飾的式I化合物，其在生物體內(nèi)可以被迅速裂解而產(chǎn)生本發(fā)明活性化合物。
這些還包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的。
式I化合物還包括式I化合物的混合物，例如兩種非對映體以例如比例1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
在本文中所有出現(xiàn)多次的基團(tuán)例如A和A′可以相同也可以不同，也就是說它們彼此獨立。
上式中，烷基具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個C原子，并優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、或叔丁基，此外也優(yōu)選為戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。
在一個優(yōu)選實施方案中，A表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個C原子的未取代的烷基或環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或3-基。環(huán)烷基尤其表示二環(huán)萜基，特別優(yōu)選的是樟腦-10-基。
亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基，以及亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
芳亞烷基(aralkylene)優(yōu)選指亞烷基苯基，例如優(yōu)選為芐基或苯乙基。
亞環(huán)烷基優(yōu)選指亞環(huán)丙基、1，2-或1，3-亞環(huán)丁基、1，2-或1，3-亞環(huán)戊基、1，2-、1，3-或1，4-亞環(huán)己基，以及1，2-、1，3-或1，4-亞環(huán)庚基。
CO-A為烷?；颦h(huán)烷?；瑑?yōu)選甲?；?、乙?；⒈；⒍□；?、戊?；?、己?；⒏；?、辛?；?、壬?；?、癸?；?、十一?；⑹；?、十三?；?、十四?；?、十五?；?、十六?；?、十七?；蚴缩；?br> ?；鶠榫哂?、2、3、4、5、6或7個C原子的C1-C7-?；瑑?yōu)選指例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、三氟乙?；虮郊柞；?。
對于烷基、亞烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、烷?；铜h(huán)烷?；?，優(yōu)選的取代基為，例如Hal、OA、NHA、NAA′、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，尤其是，例如F、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；虮交酋；?。
對于Ar和亞芳基優(yōu)選的取代基為例如A和/或Hal、OA、NHA、NAA′、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，尤其是，例如F、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；虮交酋；?。
在烷基、亞烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、烷酰基和環(huán)烷?；校梢杂幸粋€、兩個或三個亞甲基被N、O和/或S替代。
Ar-CO為芳?；瑑?yōu)選苯甲?；蜉良柞；?。
Ar為未取代的，優(yōu)選—如所述—單取代的苯基，具體而言優(yōu)選苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?甲硫基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基亞磺?；交?、鄰-、間-或?qū)?甲磺?；交?、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?二甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基，另外還優(yōu)選為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、對-碘-苯基、4-氟-3-氯-苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴-苯基、2，5-二氟-4-溴-苯基、2，4-二氯-5-甲基-苯基、3-溴-6-甲氧基-苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三-異丙基苯基、萘基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
另外Ar優(yōu)選為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯丙異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
亞芳基與Ar具有相同的意義，條件是從該芳族系統(tǒng)到最近的成鍵鄰原子之間還形成了另一個鍵。
亞雜環(huán)烷基優(yōu)選指1，2-、2，3-或1，3-吡咯烷基、1，2-、2，4-、4，5-或1，5-咪唑烷基、1，2-、2，3-或1，3-吡唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噁唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-異噁唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噻唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-異噻唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-哌啶基、1，4-或1，2-哌嗪基，另外優(yōu)選1，2，3-四氫-三唑-1，2-或-1，4-基、1，2，4-四氫-三唑-1，2-或3，5-基、1，2-或2，5-四氫-四唑基、1，2，3-四氫-噁二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氫-噁二唑-2，3-、-3，4-或-4，5-基、1，3，4-四氫-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氫-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，3-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、2，3-、3，4-嗎啉基、2，3-、3，4-或2，4-硫代嗎啉基。
R6為單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，優(yōu)選2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
雜環(huán)基團(tuán)還可以被部分或全部地氫化。
因此R6還可以表示，例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
所述雜環(huán)的環(huán)還可以由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單取代、二取代或三取代。
R6特別優(yōu)選指1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，非常尤其優(yōu)選1H-咪唑-2-基。
R3優(yōu)選表示H。
R4優(yōu)選表示H。
R9優(yōu)選表示H。
R10優(yōu)選表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基。
在本發(fā)明方法步驟b)中，式IV和V化合物中，R8優(yōu)選表示甲磺?；⑷谆酋；?、苯磺酰基或?qū)妆交酋；?br> 因此本發(fā)明尤其涉及式I化合物的制備方法，其中所述基團(tuán)中至少有一個具有上面所述的一個優(yōu)選含義。根據(jù)本發(fā)明方法制備的幾組優(yōu)選化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體可以由下列的子式Ia至If表示，這些子式與式I相符，并且其中沒有進(jìn)一步的詳細(xì)規(guī)定的基團(tuán)具有式I中所述的意義，但是其中在Ia)中，R3表示H并且R4表示H；在Ib)中，R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基；在Ic)中R9表示H；在Id)中R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基；在Ie)中，A表示具有1-15個C原子的未取代的烷基或環(huán)烷基；在If)中，A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基。
優(yōu)選用于制備式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R5表示R6，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N-、O-和/或S原子的雜環(huán)，其可以是未取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單、二或三取代，X表示NH，R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
在緊上一個提到的優(yōu)選實施方案中，R6優(yōu)選表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
另外優(yōu)選用于制備式Ia化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，R4表示H，R5表示R6，X表示NH，R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，其中a)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)，R7-L II其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，其中式III中 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)R8-L IV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺酰基或具有6-10個C原子的芳基磺?；?，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式V化合物，
其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺酰基或具有6-10個C原子的芳基磺?；鵦)然后式III或V的化合物與式VI化合物反應(yīng)生， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，得到式VII化合物， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，R4表示H，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，d)然后將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，e)然后式VIII化合物與式X化合物反應(yīng)R6-NH2X其中R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，得到式Ia化合物，如果期望，接下來可通過使其中R2表示H的式Ia化合物與選自下組的化合物反應(yīng)，將該R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R2基團(tuán)，L-R10′、L-CO-R10＇、L-COOR10′、R10′-SO2L，其中R10′表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，
和/或?qū)⑹絀a的酸或堿轉(zhuǎn)化為它的鹽此外本發(fā)明還涉及(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸的制備方法，其中a)(S)-3-硝基酪氨酸乙基酯甲苯磺酸鹽與氯甲酸2，2-二甲基-丙基酯反應(yīng)生成(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-(4-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯12，b)12與2-羥基戊二酸二苯甲基酯反應(yīng)生成(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基-羰基乙基]-2-硝基-苯氧基}-戊二酸二苯甲酯13，c)將13環(huán)化得(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯14，d)14與2-氨基咪唑反應(yīng)生成2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯15e)將15通過酯裂解轉(zhuǎn)化為(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸16。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”作為一般術(shù)語是已知的，它涉及適于保護(hù)(封閉)氨基使之不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、但當(dāng)分子的其它地方發(fā)生所期望的化學(xué)反應(yīng)后卻易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)尤其是未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基在期望的反應(yīng)(或系列反應(yīng))后被除去，故其類型和大小不重要；但是優(yōu)選具有1-20個，特別是1-8個C原子的基團(tuán)。術(shù)語“酰基”在本方法中應(yīng)以最廣泛的意義理解。它包括衍生于脂肪族的、芳脂族的(araliphatic)、芳香族的或雜環(huán)的羧酸或磺酸的酰基，尤其是，烷氧羰基、芳氧羰基以及特別是芳烷氧基羰基。這種?；膶嵗型轷；缫阴；?、丙酰基、丁?；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳?；绫郊柞；蚣妆交?；芳氧基烷?；鏟OA；烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐氧羰基、FMOC；芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr，還有CBZ、9-Fmoc、芐基和乙?；?。
取決于所用的氨基保護(hù)基，可以用例如強酸將氨基保護(hù)基切掉，優(yōu)選使用TFA或高氯酸，也可以用其他無機強酸如鹽酸或硫酸、強有機羧酸如三氯乙酸，或者磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬?。可以，但不是總是需要，存在額外的惰性溶劑。適當(dāng)?shù)亩栊匀軇﹥?yōu)選有機溶劑，例如羧酸類如乙酸，醚類如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷、酰胺類如DMF、鹵代烴類如二氯甲烷，另外還有醇類如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。以上提及的溶劑的混合物也是合適的。TFA優(yōu)選過量使用而不添加另外的溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解反應(yīng)的溫度有利地在約0至50°之間，優(yōu)選15至30°之間(室溫)。
BOC、OBut和Mtr基團(tuán)可以例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中或使用約3至5N HCl在二氧雜環(huán)己烷中，在15-30°下切除，F(xiàn)MOC基團(tuán)可以在15-30°下、使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的約5至50％溶液除去。
可經(jīng)氫解作用除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)可以通過例如在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選在支持物如碳上)的存在下用氫處理而除去。此處適宜的溶劑是上面提及的溶劑，尤其是，例如醇類如甲醇或乙醇，或酰胺類如DMF。氫解通常在溫度為約0至100°之間、壓力為約1至200巴之間進(jìn)行，優(yōu)選20-30°和1-10巴之間。例如，CBZ基團(tuán)的氫解在5-10％Pd/C上在甲醇中，或使用甲酸銨(代替氫)在Pd/C上在甲醇/DMF中，于20-30°下可以順利完成。
在式II、IV的化合物中以及在選自L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L(步驟e)ii))或L-R10’、L-CO-R10’、L-COOR6、L-COOR10’、R10’-N＝C＝O、R6-SO2L、R10’-SO2L的化合物中，L優(yōu)選表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，例如具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
5-氧代四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)生成式III化合物的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下進(jìn)行。
加入堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或該堿金屬或堿土金屬的其他弱酸鹽也可能是有利的。
隨所用條件不同，反應(yīng)時間從幾分鐘至14天之間不等，反應(yīng)溫度在約-30°至140°之間，通常在-10°至90°之間，尤其是約0°至70°之間。
合適的惰性溶劑的實例有烴類如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類如丙酮或丁酮；酰胺類如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；亞砜類如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯；水或上述溶劑的混合物。
式III化合物與式IV化合物反應(yīng)生成式V化合物，通常在如5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物的反應(yīng)中所述的溫度、惰性溶劑中及酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行。
如果進(jìn)一步進(jìn)行式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)以生成式VII化合物，則該反應(yīng)通常在如5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物的反應(yīng)中所述的溫度下、惰性溶劑中及酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行。
如果可選地進(jìn)一步進(jìn)行式III化合物與式VI化合物的反應(yīng)以生成式VII化合物，則該反應(yīng)在本領(lǐng)域人員熟知的Mitsunobu反應(yīng)條件下進(jìn)行。
將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物，如果R7表示芐基，則優(yōu)選經(jīng)氫解作用在上述條件下完成。在此，硝基的還原和芐基的裂解與環(huán)化一起發(fā)生。
或者，式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物的反應(yīng)以以下方式進(jìn)行
a)通過還原硝基，隨后酯裂解并環(huán)化，或者b)通過酯裂解，隨后還原硝基并環(huán)化。
酯裂解可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。優(yōu)選通過溶劑分解作用或氫解作用，如上所述，例如使用NaOH或KOH在二氧雜環(huán)己烷/水中，于溫度0°至60℃，優(yōu)選10°至40℃之間進(jìn)行。
式VIII或VIIIa化合物與式IX或X化合物反應(yīng)生成式I化合物，通常在如5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物的反應(yīng)中所述的溫度下、惰性溶劑中，酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行。
式VIIIa化合物中L優(yōu)選表示Cl、Br、I或經(jīng)反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如活化的酯、imidazolide或具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
對于在典型的酰化反應(yīng)中用于活化羧基的這種類型的基團(tuán)的描述見于文獻(xiàn)中(例如在教科書中如Houben-Weyl的Methoden der organischenChemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化酯優(yōu)選在原位例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺來形成。
如果期望，可將式I化合物中的R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R2基團(tuán)。該反應(yīng)優(yōu)選用R2為H的式I化合物進(jìn)行。該反應(yīng)利用選自于下組的化合物進(jìn)行L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，其中R10表示A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A和Ar具有權(quán)利要求1中所述的意義，而且L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)。
該反應(yīng)通常在如5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物的反應(yīng)中所述的溫度下、惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行。
將氰基轉(zhuǎn)化為脒基的反應(yīng)通過與例如羥胺反應(yīng)，隨后在催化劑如Pd/C的存在下用氫將N-羥基脒還原來完成。
式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)化成為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過使當(dāng)量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)、然后蒸發(fā)來完成。對于該反應(yīng)合適的酸尤其是那些能生成生理可接受鹽的酸。因此，可以使用無機酸例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可以使用有機酸，尤其是，脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)的一堿價或多堿價羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單-或二磺酸、月桂基硫酸。由生理不相容的酸形成的鹽例如苦味酸鹽可以用來分離和/或純化式I化合物。
另一方面，式I的酸可以通過與堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成為生理相容的金屬鹽或銨鹽。這里可能的鹽尤其是鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，另外還有取代的銨鹽如二甲基-、二乙基-或二異丙基銨鹽，單乙醇-、二乙醇-或二異丙基-銨鹽，環(huán)己基-、二環(huán)己基銨鹽，二芐基乙二銨鹽，還有例如與精氨酸或賴氨酸的鹽。
式I化合物含有一個或多個手性中心，因此它可以以外消旋形式或旋光形式存在。所得的外消旋物可以通過本身已知的機械或化學(xué)方法拆分為對映體。優(yōu)選通過與旋光拆分試劑反應(yīng)，從外消旋混合物形成非對映體。合適的拆分試劑的實例有旋光酸如D-和L-型酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。通過填充了旋光拆分試劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱來進(jìn)行對映體拆分也是有利的；合適的洗脫劑的實例為己烷/異丙醇/乙腈的混合物，比例例如為體積比82∶15∶3。
當(dāng)然也可以通過以上描述的方法使用已經(jīng)具有旋光性的原料來獲得旋光式I化合物。
本發(fā)明還涉及式VII的中間體化合物及其鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體
其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它可以是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代。
另外還優(yōu)選式VII的中間體化合物及其鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，
其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，此外，本發(fā)明還涉及式VII化合物及其鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的制備方法，其中a)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)R7-L II其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式III化合物， 其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，R8-L IV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，
得到式V化合物， 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，c)然后式III或式V化合物與式VI化合物反應(yīng)， 其中，R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各可以是未取代的或由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，得到式VII化合物，
和/或?qū)⑹絍II的酸轉(zhuǎn)化為它的鹽。
反應(yīng)進(jìn)行的條件與用于制備式I化合物的所述條件相似。
以上和以下的敘述中，所有的溫度都以℃表示。在以下的實施例中，“常規(guī)后處理”意指如需要，加入水，將pH設(shè)在2和10之間(取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成)，如需要，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，相分離，用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)有機相，產(chǎn)物用色譜法在硅膠上和/或用結(jié)晶法純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+
實施例12-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯鹽酸鹽(6)的制備通過與以下方案相似的方法進(jìn)行
1.1(S)-2-羥基戊二酸二苯甲酯1將300g碳酸銫加至100g(S)-5-氧代-呋喃-2-羧酸在1L水中的溶液中。將混合物回流加熱并攪拌18小時。除去水，將殘余物溶于750ml甲醇。加入200g硅膠、攪拌混合物15分鐘。除去溶劑，在硅膠上得到雙銫鹽白色粉末，然后將白色粉末在減壓、60°下干燥18小時。
將粗產(chǎn)物懸浮于1L無水DMF中，加入183ml芐基溴后將混合物于室溫下攪拌16小時。
反應(yīng)完成后(HPLC檢查)，濾除硅膠，將溶液傾入2L水中。經(jīng)常規(guī)后處理得油狀物1。
產(chǎn)量237g(94％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)，水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝5.25min手性HPLC(Chiralcel OD-H，250mm，庚烷/乙醇85∶15，0.8ml/min)Rt＝12.95minESI-MSM+1＝3291H-NMR(400MHz，DMSO)相應(yīng)[α]D＝-9.6°(乙醇中c＝1.1)。
1.2(S)-2-甲磺酰氧基戊二酸二苯甲酯2將500ml三乙胺加至236.9g1在1.2L二氯甲烷中的溶液中。一邊用冰冷卻，一邊加入83.6ml甲磺酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。將混合物在5-10°下攪拌30分鐘，除去鹽酸三乙胺沉淀物，產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)后處理得油狀物2。
產(chǎn)量277g(94％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝5.92min
DCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.5ESI-MSM+1＝407[α]D＝-31.1°(氯仿中c＝1.01)。
1.3 2-(R)-[4-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧基羰基乙基)-2-硝基-苯氧基]-戊二酸二苯甲酯3將174.1g碳酸鉀加至178.6g N-Boc-L-酪氨酸乙酯和257g2在1.25L乙腈中的溶液中，將混合物回流加熱16小時。將不溶性鹽分離出來后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到3。
產(chǎn)量369g(99％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝7.04min純度90％.
手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/異丙醇60∶40，0.8ml/min)Rt＝27.23min，純度＝96.6％(de[非對映體過量]＝93.2％)DCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38ESI-MSM+1＝665[α]D＝-35.8°(乙醇中c＝1.02)1.4 2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[2-(R)-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯4。
在95g鈀(在活性炭上5％)存在下、60°下，使氫氣通過369g3在2.6l乙酸中的溶液6小時。除去催化劑并經(jīng)常規(guī)后處理得到4。
產(chǎn)量164g(75％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.51min
DCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.35ESI-MSM+1＝437[α]D＝+14.0°(甲醇中c＝1.0)m.p.154-158°。
1.5 2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯5將128.54g碳酸鉀加至163g4、74g硫酸2-氨基咪唑、155.7g TBTU和15.13g HOBt在1.2L無水DMF中的溶液中，將混合物在氮氣氛下、70°下攪拌16小時。再加入25g硫酸2-氨基咪唑、51g TBTU、5g HOBt和26g碳酸鉀，再攪拌混合物5小時。分離出不溶性鹽，除去DMF，將殘余物傾入3L冰水中。將沉淀物分離出來，用水洗滌、在空氣中干燥。從乙醇中重結(jié)晶得到5。
產(chǎn)量125g(67％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.13min手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)Rt＝16.21min純度＝96.6％(de＝93.2％)DCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.28ESI-MSM+1＝502[α]D＝+17.3°(DMSO中c＝1.04)m.p.215℃(分解).
1.6 2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯，鹽酸鹽6將0.9l 4.5M HCl在二氧雜環(huán)己烷中的溶液加至112g5在1L二氧雜環(huán)己烷中的溶液中，將混合物攪拌16小時。將沉淀物分離出來，用少許二氧雜環(huán)己烷洗滌后用石油醚洗滌三次。減壓干燥后得到白色產(chǎn)物6。
產(chǎn)量112.6g(定量)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝2.67minESI-MSM+1＝402m.p.220°(分解)[α]D＝+34.1°(水中c＝1.0)。
與此類似，2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[2-(R)-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯4與2-氨基苯并咪唑反應(yīng)，生成2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯5-a。
實施例2(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(R)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，鈉鹽(11)的制備通過與以下方案類似的方法進(jìn)行
2.1(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-(4-羥基-3-硝基苯基)-丙酸乙酯7將81.32g NaHCO3分成小部分加至206.4g L-3-硝基酪氨酸乙酯甲苯磺酸鹽在750ml水和250ml THF中的懸浮液中。隨后滴加60ml氯甲酸2，2-二甲基丙酯在250ml THF中的溶液，室溫下再將混合物攪拌2小時。除去THF后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理。用石油醚洗滌結(jié)晶產(chǎn)物7后減壓干燥。
產(chǎn)量107g(72％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝5.68min.
DCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.42ESI-MSM+1＝369[α]D＝+0.9°(甲醇中c＝1.03)m.p.64-67°2.2(S)2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基]-2-硝基苯氧基}戊二酸二苯甲酯8將9.24g K2CO3加至9.85g7在100ml乙腈中的溶液中。然后滴加16.3g甲磺酸鹽2在50ml乙腈中的溶液，回流下將混合物攪拌(浴溫80°)16小時。將混合物冷卻至室溫，分離出不溶性鹽，除去溶劑，用200ml乙酸乙酯溶解殘余物然后進(jìn)行常規(guī)后處理得到黃色漿狀物8。
產(chǎn)量23g(純度75％，仍含有甲磺酸鹽)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝7.17min手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/異丙醇60∶40，0.8ml/min)
Rt＝22.35min非對映體純度＝98％(de＝96％)DCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38ESI-MSM+1＝679[α]D＝-36.9°(乙醇中c＝1)2.3(S)-3-[(R)-2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基-)-丙酸乙酯9在60°、7.5g鈀(在活性炭上10％)存在下，使氫氣通過23g8(來自2.2的粗產(chǎn)物)在230ml乙酸中的溶液6小時。除去催化劑，經(jīng)常規(guī)后處理后在乙醇中重結(jié)晶得到9。
產(chǎn)量10g(87％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.88minDCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.42ESI-MSM+1＝451[α]D＝+9.6°(甲醇中c＝1)m.p.99-102°2.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯10將4.6g碳酸鉀加至10g9、4.4g 2-氨基咪唑硫酸鹽、9.26g TBTU和0.9g HOBt在100ml無水DMF中的溶液中，將混合物在氮氣、70°下攪拌16小時。將混合物冷至室溫，傾入750ml冷水中，分離出沉淀物并用冷水洗滌、干燥。用熱乙腈處理粗產(chǎn)物，冷卻后過濾。殘余物在乙醇中重結(jié)晶得到10。
產(chǎn)量8.5g(74％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.48min手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)Rt＝21.95min非對映體純度＝99％(de＝98％)DCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.35ESI-MSM+1＝516m.p.210℃(分解)2.5(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(R)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，鈉鹽11將13.6ml 2N NaOH加至7g10在70ml二氧雜環(huán)己烷中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌16小時。用稀HCl中和混合物，減壓除去二氧雜環(huán)己烷、用水稀釋、酸化，分離出沉淀物并用水洗滌。干燥后得到游離酸11。
產(chǎn)量5.1g(77％)對于鈉鹽的制備，將該產(chǎn)物溶于一當(dāng)量(10.46ml)1N NaOH中隨后凍干。
產(chǎn)量5.3gHPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝3.79min非對映體拆分LiChroSorbTMRP-18，250/4mm，洗脫劑0.05M(NH4)H2PO4緩沖液pH 4.0/乙腈82/18，0.8ml/min，Rt＝36.7minESI-MSM+1＝488[α]D＝+18°(DMSO中c＝1)m.p.185°(分解)實施例3(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸(16)的制備通過與以下方案類似的方法經(jīng)Mitunobu反應(yīng)進(jìn)行
3.1(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-(4-羥基-3-硝基苯基)-丙酸乙酯12將81.3g NaHCO3分成小部分加至206.4g(S)-3-硝基酪氨酸乙酯甲苯磺酸鹽在750ml水和250ml THF中的溶液中。然后緩緩滴加60ml氯甲酸2，2-二甲基丙酯(氯甲酸新戊酯)在250ml THF中的溶液，將混合物在室溫下再攪拌2小時。除去溶劑后，對混合物進(jìn)行常規(guī)后處理得到12。
產(chǎn)量107g(72％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝5.68minDCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.42ESI-MSM+1＝369m.p.64-67°[α]D＝+0.9°(甲醇中c＝1)3.2(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基]-2-硝基苯氧基}-戊二酸二苯甲酯13將5.43g聚合物結(jié)合的DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)在30ml THF中的溶液加至4g12和5.35g 2-羥基戊二酸二苯甲酯(X)在無水THF中的溶液中。將混合物震蕩16小時。分離出聚合物，除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，經(jīng)常規(guī)后處理后得到13。不必進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
產(chǎn)量8.9g(純度80％)，無色漿狀物HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝7.23min手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/異丙醇60∶40，0.8ml/min)Rt＝19.25min非對映體純度＝99％
DCSi-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38ESI-MSM+1＝6793.3(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯14在60°、2.5g鈀(在活性炭上10％)存在下使氫氣通過8.4g13(來自3.3的粗產(chǎn)物)在80ml乙酸中的溶液5小時。除去催化劑后，加入15g鋅粉，混合物在60°下繼續(xù)攪拌1小時。用硅膠將混合物過濾，除去溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，將溶液進(jìn)行常規(guī)后處理后得到無定形14。
產(chǎn)量3.8g(85％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.83minDCSi-60二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.42ESI-MSM+1＝4513.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯15與5的制備方法類似，使3.2g14-與1.88g 2-氨基咪唑、2.96g TBTU、0.29g HOBt和2.95g碳酸鉀在40ml DMF中反應(yīng)。經(jīng)常規(guī)后處理得到15。
產(chǎn)量2.4g(66％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.40min手性HPLC(ChiralpakTMAD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)Rt＝28.0min非對映體純度＝99％DCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.33
ESI-MSM+1＝5163.5(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸162g15的酯裂解反應(yīng)通過與10的制備類似的方法進(jìn)行。
產(chǎn)量1.7g(90％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝3.68min非對映體拆分LiChroSorbTMRP-18，250/4mm，洗脫劑0.05M(NH4)H2PO4緩沖液pH 4.0/乙腈82/18，0.8ml/min，Rt＝33.07minESI-MSM+1＝488實施例4(對比實驗)2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-[2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸叔丁酯20的制備與WO 98/35949(實施例11)的方法類似

4.12-溴代戊二酸5-苯甲基酯17在0-5°下，將50g亞硝酸鈉逐份加至115g D-谷氨酸5-苯甲基酯和190g KBr在1.4L 2.5N硫酸中的溶液中，將混合物再攪拌1小時，之后再在室溫下攪拌一小時。經(jīng)常規(guī)后處理得到17。
產(chǎn)量101.6g(70％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝4.91minESI-MSM+1＝3024.2(S)-4-溴-4-{5-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基羰基乙基]-2-羥基苯基-氨基甲?；鶀-丁酸苯甲酯18將66.3g EDCl鹽酸鹽分部分加至106g(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-(3-氨基-4-羥基苯基)-丙酸叔丁酯(12，可通過使用H2/Pd，C將相應(yīng)的3-硝基衍生物還原來獲得)和101g17在1L無水THF中的溶液中，將混合物再攪拌16小時。除去THF，用乙酸乙酯溶解殘余物，將溶液進(jìn)行常規(guī)后處理后得到黃色漿狀物18，不經(jīng)純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
產(chǎn)量216g(純度85％，98％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝7.07minDCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.41ESI-MSM+1＝6504.3(S)-3-[2-(2-芐氧羰基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸叔丁酯19將43.14g DBU加至215g18在1250ml甲苯中的溶液中，再將混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，用急驟色譜法在硅膠上(洗脫劑甲苯/丙酮梯度20∶1至4∶1)純化殘余物。手性HPLC顯示R/S與S/S構(gòu)型的苯并噁嗪酮衍生物的非對映體比例為2∶1。
產(chǎn)量69g(43％)HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝7.01min手性HPLC(ChiralpalTMAD，250mm，乙醇，0.8ml/min)Rt＝12.88min非對映體純度＝61％(de＝22％)DCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.27ESI-MSM+1＝5694.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-[2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸叔丁酯20在室溫、6.5g鈀(在活性炭上10％)存在下，使氫氣通過26g13在250ml THF中的溶液6小時。分離出催化劑，除去溶劑，將殘余物減壓干燥。
產(chǎn)量21.5g(98％)無定形泡沫狀物HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脫劑梯度系統(tǒng)水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分鐘內(nèi)99∶1→1∶99，3ml/min)Rt＝5.63minDCSi-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.44ESI-MSM+1＝479實施例5苯并噁嗪酮的胺衍生化通過與以下方案類似的方法進(jìn)行
R10具有權(quán)利要求1中所述的意義。
5.1磺?；谑覝叵率拱?在無水DMF中的溶液與1.1當(dāng)量的烷基-或芳基磺酰氯及3當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理。
這樣，2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯與丁基磺酰氯4-甲苯基磺酰氯芐基磺酰氯(R或S)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)生成2-(S)-丁基磺酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯2-(S)-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯2-(S)-芐基磺酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯2-(S)-[(R)-樟腦-10-基-磺酰氨基]-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯2-(S)-[(S)-樟腦-10-基-磺酰氨基]-3-{3-氧代-2-(R)-[2(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯5.2氨基甲酸酯的形成在室溫下使胺5在無水DMF中的溶液與1.1當(dāng)量的氯甲酸烷基-或芳基酯或烷基-或芳基碳酸酯及3當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理。
這樣2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯與氯甲酸異丙酯氯甲酸苯甲酯反應(yīng)生成2-(S)-異丁氧基甲酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯2-(S)-芐氧基甲酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯5.3?；谑覝叵率拱?在無水DMF中的溶液與1.1當(dāng)量的烷基-或芳基碳酰氯及3當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理。
或者，可以應(yīng)用多種變體，例如使用EDCl、活化酯、HOBt/TBTU。
5.4脲的形成在室溫下使胺5在無水DMF中的溶液與1.1當(dāng)量的異氰酸烷基-或芳基酯及3當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)后，將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的制備方法， 其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單-、二-、或三取代，或表示R6，X不存在或者表示NH，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的環(huán)烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，其中，a)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)，R7-L II其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式III化合物 其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)R8-LIV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺酰基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式V化合物 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺酰基或具有6-10個C原子的芳基磺?；琧)然后式III或式V化合物與式VI化合物反應(yīng)， 其中，R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的環(huán)烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，得到式VII化合物 其中，R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，d)然后式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物， 其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，R3表示H或具有1-6個C原子的烷基，R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和或不飽和或芳族的、有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或者由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A單-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，e)如果期望，隨后將式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式VIIIa化合物， 其中R1、R2、R3和R4具有d)項下所述的含義，L表示Cl、Br、I或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，e)然后式VIII化合物或式VIIIa化合物e)i)與式IX化合物反應(yīng)，R5-H IX其中R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單-、二-、或三取代，其中R10具有式I中所述的含義，或者e)ii)與式X化合物反應(yīng)，R6-NH2X其中，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單-、二-或三取代，得到式I化合物，如果期望，接下來通過將其中R2表示H的式I化合物與選自于下組的化合物反應(yīng)，而將此R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R2基團(tuán)L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，其中R10表示A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和/或?qū)⑹絀的酸或堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽
2.權(quán)利要求1的方法，其中R3表示H，R4表示H。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
4.權(quán)利要求1-3之任一項的方法，其中R9表示H。
5.權(quán)利要求1-4之任一項的方法，其中R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基。
6.權(quán)利要求1-5之任一項的方法，其中A表示具有1-15個C原子的未取代的烷基或環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求1-6之任一項的方法，其中A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R1表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基或芐基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R5表示R6，R6表示單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的、具有1至4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，其可以是未取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O單、二或三取代，X表示NH，R10表示H、具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
10.權(quán)利要求1的方法，其用于制備式Ia化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R5表示R6，X表示NH，R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，A表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，其中a)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)，R7-L II其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式III化合物， 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，R8-L IV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式V化合物， 其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，c)然后式III或V的化合物與式VI化合物反應(yīng)， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，得到式VII化合物， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，d)然后將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R10表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，e)然后式VIII化合物與式X化合物反應(yīng)，R6-NH2X其中R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，得到式Ia化合物，如果期望，接下來通過使其中R2表示H的式Ia化合物與選自下組的化合物反應(yīng)，將該R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R2基團(tuán)L-R10′、L-CO-R10′、L-COOR10′、R10′-SO2L，其中R10′表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和/或?qū)⑹絀a的酸或堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
11.權(quán)利要求1-10之任一項的方法，其中R6表示1H-咪唑-2-基。
12.權(quán)利要求1-11之任一項的方法，其中在步驟b)中，式IV和V化合物中，R8表示甲磺?；⑷谆酋；⒈交酋；?qū)妆交酋；?br> 13.權(quán)利要求1-12之任一項的方法，其中式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物a)通過還原硝基，隨后酯裂解并環(huán)化而完成，或者b)通過酯裂解，隨后還原硝基并環(huán)化而完成。
14.權(quán)利要求1的方法，其用于制備(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，其中a)(S)-3-硝基酪氨酸乙基酯甲苯磺酸鹽與氯甲酸2，2-二甲基丙基酯反應(yīng)生成(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-(4-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯12，b)12與2-羥基戊二酸二苯甲基酯反應(yīng)生成(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基-羰基乙基]-2-硝基-苯氧基}-戊二酸二苯甲基酯13，c)將13環(huán)化得到(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯14，d)14與2-氨基咪唑反應(yīng)生成2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯15，e)將15通過酯裂解轉(zhuǎn)化為(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸16。
15.式VII的中間體化合物及其鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體， 其中R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH?；?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或由R9單-、二-、或三取代，且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代。
16.式VII化合物及其鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的制備方法，其中b)5-氧代-四氫呋喃-2-羧酸與式II化合物反應(yīng)R7-L II其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式III化合物， 其中R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，b)然后式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，R8-L IV其中R8表示具有1-6個C原子的烷基磺酰基或具有6-10個C原子的芳基磺酰基，L表示Cl、Br、I或游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，得到式V化合物， 其中，R7表示芐基或具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R8表示具有1-6個C原子的烷基磺?；蚓哂?-10個C原子的芳基磺?；?，c)然后式III或式V化合物與式VI化合物反應(yīng)， 其中，R1表示H或具有1、2、3或4個C原子的烷基，R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3表示H，R4表示H，R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，R10表示H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳亞烷基，A、A’彼此獨立地表示H或具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，其各是未取代的或由R9單-、二-、或三取代，并且其中的一個、二個或三個亞甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它是未被取代的或者由A和/或R9單-、二-或三取代，得到式VII化合物，和/或?qū)⑹絍II的酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的整聯(lián)蛋白抑制劑和中間體化合物的制備方法，其中R
文檔編號C07D413/12GK1751034SQ200480004140
公開日2006年3月22日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月12日
發(fā)明者M·韋森爾, B·內(nèi)夫 申請人:默克專利有限公司