專利名稱：雙芳基砜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的雙芳基砜衍生物，更具體地，涉及下述式I的雙芳基砜化合物。這些化合物是5-HT受體配體，可用于治療其中需要調(diào)節(jié)5-HT活性的疾病。
背景技術(shù)：
血清素已經(jīng)牽涉大量發(fā)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥。它們包括涉及睡眠、飲食、感覺疼痛、控制體溫、控制血壓、抑郁、焦慮、精神分裂癥和其他身體狀態(tài)的疾病和病癥。血清素還在外周系統(tǒng)中扮演重要角色，例如胃腸系統(tǒng)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它介導(dǎo)各種收縮、分泌和電生理作用。
作為血清素在體內(nèi)廣泛分布的結(jié)果，存在對影響血清素能系統(tǒng)的藥物的巨大關(guān)注。確切地說，激動劑、部分激動劑和拮抗劑是治療廣泛障礙的興趣所在，包括焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、肥胖、強迫性障礙、精神分裂癥、孤獨癥、神經(jīng)變性障礙(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病)和化學(xué)療法誘發(fā)的嘔吐。
血清素受體的主要種類(5-HT1-7)含有十四至十八種已經(jīng)經(jīng)過正式分類的單獨受體。參見Glennon等，Neuroscience and BehavioralReviews(神經(jīng)科學(xué)與行為評論)，1990，14，35；D.Hoyer，等，Pharmacol.Rev.(藥理學(xué)評論)1994，46，157-203。
目前需要可用于治療與5-HT受體有關(guān)的疾病和病癥的藥物試劑。確切地說，需要能夠選擇性結(jié)合各受體亞型的試劑(例如受體特異性激動劑或拮抗劑)；這樣的試劑作為藥物試劑將是有用的，或者將可用于促進5-HT受體家族的研究，或者有助于鑒別其他選擇性結(jié)合特定5-HT受體的化合物。
例如，1993年鑒別了5-HT6受體(Monsma等，Mol.Pharmacol.(分子藥理學(xué))1993，43，320-327和Ruat，M.等，Biochem.Biophys.Res.Com.(分子化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊)1993，193，269-276)。若干抗抑郁劑和非典型的抗精神病劑高親和性地結(jié)合5-HT6受體，這種結(jié)合可以是其活性中的因素(Roth等，J.Pharm.Exp.Therapeut.(藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志)1994，268，1403-1410；Sleight等，Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，1217-1224；Bourson等，Brit.J.Pharm.(英國藥理學(xué)雜志)1998，125，1562-1566；Boess等，Mol.Pharmacol.(分子藥理學(xué))1998，54，577-583；Sleight等，Brit.J.Pharmacol.(英國藥理學(xué)雜志)1998，124，556-562)。另外，5-HT6受體與泛化性精神緊張和焦慮狀態(tài)有聯(lián)系(Yoshioka等，Life Sciences(生命科學(xué))1998，17/18，1473-1477)。這些研究和觀察一起提示，拮抗5-HT6受體的化合物將可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙。
一般而言，本發(fā)明化合物是5-HT配體。確切地說，它們能夠選擇性結(jié)合5-HT6受體(例如受體特異性激動劑或拮抗劑)。因此，它們可用于治療其中需要調(diào)節(jié)5-HT活性、特別是5-HT6活性的疾病。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障礙。更具體地說，用于治療精神病、妄想癡呆、精神病性抑郁、躁狂、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、焦慮、偏頭痛、藥物成癮、驚厥性障礙、人格障礙、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、酒精中毒、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為障礙和睡眠障礙。本發(fā)明的化合物還可用于治療精神分裂癥的精神、情感、植物性與精神運動癥狀和其他抗精神病藥物的錐體外運動副作用。最后一種作用將允許使用更高劑量的抗精神病劑，因此作為減少副作用的結(jié)果而獲得更大的抗精神病功效。本發(fā)明的化合物還可用于調(diào)節(jié)飲食行為，因此可用于治療超重和有關(guān)的發(fā)病和死亡。
信息公開美國專利No.5,627,077公開了可用于制備礦物油的苯胺化合物。
美國專利No.4,851,423公開了抗病毒和抗炎的藥物活性化合物。
PCT國際公報WO 99/37623公開了具有藥理活性的新穎化合物，用于治療CNS障礙。
PCT國際公報WO 99/47516公開了具有5-HT6親和性的3-(2-吡咯烷基甲基)-吲哚化合物。
PCT國際公報WO 99/42465公開了具有CNS活性的新穎磺酰胺衍生物。
PCT國際公報WO 99/02502公開了具有藥理活性的新穎化合物，用于治療CNS障礙。
PCT國際公報WO 93/17682公開了血管緊張素II受體拮抗劑。
PCT國際公報WO 92/06683公開了具有抗逆病毒活性的藥物組合物。
PCT國際公報WO 92/20642公開了表現(xiàn)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的雙或單二環(huán)芳基和/或雜芳基化合物。
PCT國際公報WO 92/9408956A的摘要公開了可用于降低血脂水平的化合物。
JO 3056-431-a的摘要公開了具有止痛、抗炎、抗風(fēng)濕和抗腎病活性的二苯基化合物。
JP 07033735-A的摘要公開了可用于治療炎癥、變態(tài)反應(yīng)和哮喘的二苯基砜化合物。
WO 9318035的摘要公開了含有稠合雜環(huán)和兩個苯基環(huán)的血管緊張素II受體。
WO 9707790的摘要公開了含有二苯基的化合物，用于治療傳染病，例如瘧疾。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基；每個R2獨立地是H、C1-12烷基、C1-12烯基、鹵素、NO2、CN、CF3或OR1；每個R3獨立地是H、C1-12烷基、C1-12烯基或R4；R4是鹵素、NO2、CN、CF3、OR1、CONR1R1、NHSO2R1、NR1R1、NR1COR1、SO2NR1R1、C(＝O)R1、CO2R1或S(O)iR1；每個R5獨立地是H、C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基、C(＝O)R1、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1或CSR1；在每次出現(xiàn)時，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可選地被一個或更多R4取代；i是0、1或2；m是1、2或3；n是1、2、3、4或5。
本發(fā)明進一步提供新穎的式II化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是H或C1-4烷基；R7是H、鹵素、C1-4烷基或NR6R6；R8是H、鹵素或C1-4烷基；和；每個R9獨立地是H、C1-4烷基、C(＝O)R10、S(O)2R10、C(O)NR10R10、CO2R10或CSR10；且每個R10獨立地是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基。
本發(fā)明進一步提供藥物組合物，包含式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。在優(yōu)選的實施方式中，組合物優(yōu)選包含治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供用于治療哺乳動物疾病或病癥的方法，其中牽涉5-HT受體，并且需要調(diào)節(jié)5-HT功能，該方法包含對該哺乳動物給以治療有效量的式III化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基；每個R2獨立地是H、C1-12烷基、C1-12烯基、鹵素、NO2、CN、CF3或OR1；每個R3獨立地是H、C1-12烷基、C1-12烯基或R4；R4是鹵素、NO2、CN、CF3、OR1、CONR1R1、NHSO2R1、NR1R1、NR1COR1、SO2NR1R1、C(＝O)R1、CO2R1或S(O)iR1；每個R5獨立地是H、C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基、C(＝O)R1、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1或CSR1；在每次出現(xiàn)時，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可選地被一個或更多R4取代；k是1或2；i是0、1或2；m是1、2或3；n是1、2、3、4或5。
本發(fā)明進一步提供用于治療哺乳動物疾病或病癥的方法，其中牽涉5-HT6受體，并且需要調(diào)節(jié)5-HT6功能，該方法包含對該哺乳動物給以治療有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙的方法，包含對哺乳動物給以治療有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物對其具有活性的疾病或障礙包括但不限于下列肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、與精神緊張有關(guān)的疾病(例如一般焦慮癥)、驚恐性障礙、恐怖、強迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、免疫系統(tǒng)阻抑、重性抑郁癥、精神緊張誘發(fā)的泌尿、胃腸或心血管系統(tǒng)問題(例如壓迫性失禁)、神經(jīng)變性障礙、孤獨癥、化學(xué)療法誘發(fā)的嘔吐、高血壓、偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛、哺乳動物(例如人)的性機能障礙、成癮性障礙與戒斷綜合征、適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性厭食、情感淡漠、由一般醫(yī)學(xué)條件引起的注意渙散癥、注意渙散多動癥、行為紊亂(包括在與認知力減弱有關(guān)的病癥(例如癡呆、精神發(fā)育遲緩或譫妄)中的激動)、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲勞綜合征、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維肌痛(fibromyalgia)與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、吸入癥、中毒癥、運動障礙(例如亨廷頓氏病或遲發(fā)性運動障礙)、對立違抗障礙(oppositionaldefiant disorder)、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前期焦慮癥、精神病(短和長持續(xù)時間障礙(brief and long durationdisorders)、由醫(yī)學(xué)條件引起的精神病、精神病性NOS)、心境障礙(具有精神病特征的重性抑郁癥或雙相性精神障礙)、季節(jié)性情感性障礙、睡眠障礙、認知障礙、過敏性腸綜合征、特定的發(fā)育障礙、激動癥、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲乏”(“poop out”)綜合征或Tic癥(例如圖雷特氏綜合征)。
本發(fā)明進一步提供用于治療焦慮或與精神緊張有關(guān)的障礙的方法，包含對哺乳動物給以治療有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供用于治療抑郁的方法，包含對哺乳動物給以治療有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供用于治療肥胖的方法，包含對哺乳動物給以治療有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙。
本發(fā)明進一步提供式I化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明進一步提供式II化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明還可以提供用于制備式III化合物的新穎中間體和方法。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)加以命名?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的縮寫(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小時，“rt”代表室溫等)。
各種含烴部分的碳原子含量用指明該部分中最小和最大碳原子數(shù)的前綴表示，即前綴Ci-j表示整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個(含端點)碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基指一至七個(含端點)碳原子的烷基。
下列關(guān)于原子團、基團、部分、取代基或范圍的具體與優(yōu)選值僅供舉例說明；它們不排除其他所定義的值或所定義的范圍內(nèi)的其他值。
使用下列定義，另有描述除外。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
烷基表示直鏈和支鏈基團；但是對單個基團或部分的引用、例如“丙基”只涵蓋直鏈基團或部分，而支鏈異構(gòu)體例如“異丙基”則需具體引用。
芳基表示苯基原子團或鄰位稠合的二環(huán)碳環(huán)基團或部分，具有大約九至十個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳香性的。
哺乳動物表示人和動物。
可以理解的是，本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的任意外消旋的、旋光活性的、多晶型的、互變異構(gòu)的或立體異構(gòu)的形式或其混合物，它們具有本文所述的有用性質(zhì)。
在化合物是足夠堿性或酸性的以生成適合的無毒的酸或堿鹽的情況下，化合物以鹽的形式給藥可以是適當(dāng)?shù)?。藥學(xué)上可接受的鹽的實例是與生成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸所生成的有機酸加成鹽，例如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽和α-甘油磷酸鹽。還可以生成適合的無機鹽，包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以利用本領(lǐng)域熟知的標準工藝獲得，例如使足夠堿性的化合物例如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適合的酸反應(yīng)。還可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
在一種實施方式中，R1是H或C1-4烷基。
在另一種實施方式中，R1是甲基。
在一種實施方式中，R1是H。
在另一種實施方式中，每個R2獨立地是H或C1-6烷基。
在另一種實施方式中，R2是H。
在一種實施方式中，每個R3獨立地是H、氟或C1-4烷基。
在一種實施方式中，每個R3是氟，n是1或2。
在一種實施方式中，每個R5獨立地是H或C1-4烷基。
在一種實施方式中，R5是H。
在一種實施方式中，每個R5獨立地是H或C(＝O)R1。
在一種實施方式中，每個R5獨立地是H或C(＝O)RCH3。
在一種實施方式中，每個R5獨立地是H、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1或CSR1。
在一種實施方式中，R6是H、甲基或乙基。
在一種實施方式中，R7是H。
在一種實施方式中，R8是H或氟，或甲基。
本發(fā)明的實例是(1) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；?苯基胺，(2) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(3) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基胺，(4) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(5) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺，(6) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯胺，(7) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(8) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺，(9) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，或(10) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一些實例是(1)2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(2)2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(3)2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(4)2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(5)2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(6)5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基胺，(7)2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，或(8)N-乙基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的具體實例是N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的具體實例是5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的具體實例是N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
圖I和圖II描述本發(fā)明化合物的制備。所有原料都是通過本文所述工藝或?qū)橛袡C化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的工藝加以制備。如圖I所示，將商業(yè)上可得到的取代或未取代的2，5-二氟硝基苯1用所需的芳基硫醇處理，得到硫醚2。該反應(yīng)通常在適合的堿和適合的溶劑的存在下進行，堿例如碳酸鉀，溶劑例如乙腈。2氧化為砜3通常使用m-CPBA(CH2Cl2溶液)或H2O2(熱乙酸溶液)作為氧化劑。當(dāng)使用m-CPBA時，反應(yīng)是這樣進行的，在環(huán)境溫度下，在溶劑中，例如二氯甲烷。所需的芳基哌嗪部分4是這樣生成的，使用適當(dāng)?shù)陌?，進行二級親核取代反應(yīng)。這種置換作用仍然使用碳酸鉀作為堿，所用溶劑例如乙腈。根據(jù)R1-取代基而定，硝基苯4還原為苯胺5是使用阮內(nèi)鎳和肼完成的。最常利用的溶劑系統(tǒng)是EtOH/THF。如果需要5的進一步純化，那么用二叔丁基二碳酸酯保護哌嗪4為叔丁基氨基甲酸酯(THF，H2O)，得到氨基甲酸酯6。將該化合物如上所述用阮內(nèi)鎳還原，得到苯胺7。與化合物5相反，氨基甲酸酯7能夠容易地用色譜法純化。在CH2Cl2中用TFA去保護，得到雙砜5。如果需要的話，氨基甲酸酯7可以被烷基化，得到結(jié)構(gòu)8的化合物。在這種情況下，在氫化鉀的存在下將7用三氟甲磺酸甲酯處理，得到甲基胺8。如上所述在CH2Cl2中用TFA去保護，得到結(jié)構(gòu)5的化合物。
作為替代選擇，N-烷基化的結(jié)構(gòu)5化合物可以按照圖II所示制備。結(jié)構(gòu)2化合物與所需哌嗪如圖I所述反應(yīng)(碳酸鉀/乙腈；環(huán)境溫度至高溫)，得到哌嗪9。用二叔丁基二碳酸酯保護9，得到氨基甲酸酯10。用阮內(nèi)鎳和肼還原硝基10，得到苯胺11，它能夠容易與乙酰氯反應(yīng)，得到12。該反應(yīng)這樣進行是相當(dāng)有效的，使用乙酰氯(或其他酰氯或甲酸乙酯)，在DMAP和Hunigs堿的存在下，在適合的溶劑中，例如CH2Cl2。12氧化為砜是用m-CPBA完成的(CH2Cl2，-78℃至rt)，得到13。利用甲硼烷-甲基硫配合物還原酰胺13，得到所需的烷基胺14。將哌嗪去保護和烷基化，得到結(jié)構(gòu)5的化合物。如果需要的話，二烷基化化合物還可以按照本領(lǐng)域熟知的方法制備。如果需要的話，可以將圖II中的酰胺、例如13簡單地用TFA、HCl的EthOH溶液或TsOH去保護，得到乙酰胺5(R5＝COCH3)。磺酰胺可以按相似方式制備。
圖I
圖II 本發(fā)明化合物可以使用它們的天然形式或鹽。在化合物是足夠堿性或酸性的以生成適合的無毒的酸或堿鹽的情況下，施用作為鹽的化合物可能是合適的。藥學(xué)上可接受的鹽的實例是與生成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸所生成的有機酸加成鹽，例如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽(etoglutarate)和甘油磷酸鹽。還可以生成適合的無機鹽，包括氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以利用本領(lǐng)域熟知的標準工藝獲得，例如使足夠堿性的化合物例如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適合的酸反應(yīng)。還可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
本發(fā)明的化合物能夠適宜以藥物組合物的方式給藥，其中含有該化合物與適合的賦形劑的組合，該組合物可用于對抗CNS疾病。含有適用CNS疾病的化合物的藥物組合物的制備方法和所含有的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。這類方法和成分的公認簡述是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏藥物科學(xué))(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。本發(fā)明的化合物和組合物的給藥方式可以是腸胃外(例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部(包括但不限于表面處理、透皮用藥和鼻用)、陰道內(nèi)、口服或直腸，這取決于制劑是否用于治療特定的疾病。
關(guān)于口服治療性給藥，可以將活性化合物與一種或更多賦形劑結(jié)合，使用可攝取的片劑、頰用片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等劑型。這類組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％活性化合物。組合物和制劑的百分率當(dāng)然可以是不同的，可以適宜在給定單元劑型的約2至約60重量％之間?；钚曰衔镌谶@類治療學(xué)上有用的組合物中的量是這樣的，它將達到有效的劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有如下粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者可以加入矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單元劑型是膠囊劑時，除了上述類型材料以外，它還可以含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇。其他各種材料可以作為包衣存在，或者修飾固體單元劑型的物理形狀。例如，可以將片劑、丸劑或膠囊劑用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯與丙酯、染劑和矯味劑，例如櫻桃或橙調(diào)味劑。當(dāng)然，任意用于制備任意單元劑型的材料都應(yīng)當(dāng)在用量下是藥學(xué)上可接受的和基本上無毒的。另外，可以將活性化合物摻入到持續(xù)釋放的制劑和藥具中，例如由AlzaCorporation開發(fā)的滲透釋放型藥具，商標為OROS。
化合物或組合物還可以通過輸注或注射經(jīng)由靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥?？梢灾苽浠钚曰衔锘蚱潲}在水中的溶液，可選地混合有無毒的表面活性劑。還可以制備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物中和在油中的分散系。在平常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適合于注射或輸注的藥物劑型可以包括無菌的水溶液或分散系，或者包含活性成分的無菌粉劑，它們適應(yīng)于無菌可注射或可輸注溶液或分散系的臨時制備，可選地包封在脂質(zhì)體內(nèi)。在所有情況下，最終的劑型應(yīng)當(dāng)是無菌的流體，在制造和貯存條件下是穩(wěn)定的。液體載體或媒介物可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其適合的混合物。恰當(dāng)?shù)牧鲃有岳缈梢赃@樣保持，形成脂質(zhì)體、在分散系的情況下保持所需的粒徑或者利用表面活性劑。各種抗細菌劑和抗真菌劑可以防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情況下，包括等滲劑將是優(yōu)選的，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過用于延遲吸收的試劑組合物中可以延長可注射組合物的吸收，例如單硬脂酸鋁和明膠。
無菌的可注射溶液可以這樣制備，將所需量的活性化合物與(根據(jù)需要)上面列舉的其他各種成分摻入到適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓筮^濾滅菌。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉劑的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到活性成分加存在于預(yù)先無菌過濾溶液中的任意另外所需成分的粉末。
關(guān)于局部給藥，本發(fā)明化合物可以應(yīng)用純凈形式，也就是說此時它們是液體。不過，一般將需要與皮膚病學(xué)上可接受的載體結(jié)合成組合物或制劑對皮膚給藥，載體可以是固體或液體。
有用的固體載體包括微細粉碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中可以溶解或分散有有效水平的本發(fā)明化合物，可選地借助無毒的表面活性劑?？梢约尤胫鷦?，例如香料和另外的抗微生物劑，以優(yōu)化給定用途的性質(zhì)。所得液體組合物可以從吸收墊中應(yīng)用、用于浸漬繃帶與其他敷料或者利用泵型或氣霧劑噴霧器噴在患病部位上。還可以與液體載體一起采用增稠劑，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽與酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料，形成可鋪開的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂劑等，直接應(yīng)用于用戶的皮膚。
可以用于釋放式I化合物至皮膚的有用皮膚病學(xué)組合物的實例是本領(lǐng)域已知的；例如參見Jacquet等(美國專利No.4,608,392)、Geria(美國專利No.4,992,478)、Smith等(美國專利No.4,559,157)和Wortzman(美國專利No.4,820,508)。
式I化合物的有用劑量可以通過比較它們的體外活性與在動物模型中的體內(nèi)活性加以確定。從小鼠和其他動物外推至人的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的；例如參見美國專利No.4,938,949。
化合物適宜以單元劑型給藥；例如每單元劑型含有1至1000mg、適宜5至750mg、最適宜5至400mg活性成分。所需劑量可以適宜單次給藥或者按適當(dāng)間隔分多次給藥，例如每天二、三、四份或更多子劑量。子劑量本身可以進一步分為大量不連續(xù)松散間隔的給藥；例如從吹入器中多次吸入或者多次滴入眼內(nèi)。
組合物可以經(jīng)由口服或腸胃外給藥，劑量水平根據(jù)游離堿計算，約為0.01至300mg/kg哺乳動物體重，優(yōu)選0.1至50mg/kg哺乳動物體重，更優(yōu)選1.0至30mg/kg哺乳動物體重，可以對人使用單元劑型，每日給藥一至四次，每單元劑量1至1000mg。
一般而言，式I化合物在液體組合物、例如洗劑中的濃度將為約0.1-25wt％，優(yōu)選約0.5-10wt％。在半固體或固體組合物、例如凝膠劑或粉劑中的濃度將為約0.1-5wt％，優(yōu)選約0.5-2.5wt％。
本文所公開的化合物和組合物的精確給藥方案將有必要取決于受治療個體的需要、治療的類型與過程、醫(yī)務(wù)人員的判斷。本發(fā)明的化合物可以對需要治療的動物給藥。在多數(shù)場合中，動物將是人類，但是在本發(fā)明的范圍內(nèi)也特別涵蓋家畜和寵物的治療。
一般而言，本發(fā)明的化合物是5-HT配體。本發(fā)明化合物結(jié)合或作用于5-HT受體的能力或者選擇性結(jié)合或作用于特定5-HT受體亞型的能力可以利用本領(lǐng)域已知的體外和體內(nèi)測定法加以測定。本文所用的術(shù)語“選擇性結(jié)合”表示化合物結(jié)合給定5-HT亞型的容易程度至少2倍、優(yōu)選至少10倍、更優(yōu)選至少50倍于一種或更多其他亞型。優(yōu)選的本發(fā)明化合物選擇性結(jié)合一種或更多5-HT受體亞型。
本發(fā)明化合物充當(dāng)5-HT受體激動劑或拮抗劑的能力也可以利用本領(lǐng)域已知的體外和體內(nèi)測定法加以測定。上文提供的所有實施例化合物都是5-HT配體，在μM濃度下具有從一種或更多5-HT受體亞型置換＞50％放射性標記的供試配體的能力。用于測試這種置換作用的工藝是熟知的，如下所述。
5-HT6受體結(jié)合測定法細胞的生長和膜的制備含有克隆化人5-HT6受體的Hela細胞是從National Instituteof Health的David R.Sibley博士實驗室獲得的(Sibley，D.R.，J.Neurochemistry，(神經(jīng)化學(xué)雜志)66，47-56，1996)。細胞生長在高葡萄糖Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基中，其中補充有L-谷氨酰胺、0.5％丙酮酸鈉、0.3％青霉素-鏈霉素、0.025％G-418和5％Gibco胎牛血清，鋪滿后收獲在冷的磷酸鹽緩沖鹽水中。
將所收獲的完整細胞在冷的磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌一次。細胞形成沉淀，再懸浮在100ml冷的50mM Tris、5mM EDTA和5mM EGTA，pH7.4中。用Vir Tishear發(fā)生器勻化4個周期，每次30秒，設(shè)定值50。將所勻化的細胞在700RPM(1000Xg)下離心10分鐘，除去上清液。將沉淀再懸浮在100ml上述緩沖液中，再勻化2個周期。然后將再勻化的細胞在700RPM(1000Xg)下離心10分鐘，除去上清液。合并上清液(200ml)，在Beckman Rotor(42.1Ti)中在23,000RPM(80,000Xg)下離心1小時。將膜沉淀再懸浮在50-8-ml測定緩沖液中，其中含有HEPES 20mM、MgCl2 10mM、NaCl 150mM、EDTA 1mM，pH7.4，以等分試樣冷凍貯存在-70℃下。
5-HT6受體結(jié)合測定放射性配體結(jié)合測定法使用[3H]-麥角酰二乙胺(LSD)。該測定法是這樣進行的，在Wallac 96孔樣本平板中加入經(jīng)過適當(dāng)稀釋的11μl供試樣本(該測定法采用11種系列濃度的樣本，各雙份)、11μl放射性配體和178μl經(jīng)過洗滌的涂有WGA的SPA珠粒與膜在結(jié)合緩沖液中的混合物。將平板搖動約5分鐘，然后在室溫下培育1小時。然后將平板裝入計數(shù)盒，在Wallac MicroBeta Trilux閃爍計數(shù)器內(nèi)計數(shù)。
結(jié)合常數(shù)(Ki)測定分配11種系列稀釋比例的供試化合物，利用PE/Cetus Pro/Pette吸移管測定平板。在這些稀釋液之后，加入放射性配體和如上所述制備的珠粒-膜混合物。利用GraphPad Prism 2.0版使所得特異性結(jié)合的cpm擬合單點結(jié)合模型。利用Cheng-Prusoff方程將所估計的IC50值轉(zhuǎn)化為Ki值(Cheng，Y.C.等，Biochem.Pharmacol.(生物化學(xué)與藥理學(xué))，22，3099-108，1973)。從該測定法所得Ki值如表1所示。
表15-HT6受體結(jié)合測定法數(shù)據(jù)
關(guān)于下列實施例，將更好地理解本發(fā)明的化合物和它們的制備，實施例是對發(fā)明范圍的闡述而非限制。
實施例1 2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備 步驟14-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯的制備向苯硫酚(0.96ml，9.3mmol)與碳酸鉀(1.4g，10.1mmol)在16ml無水乙腈中的混合物加入2，5-二氟硝基苯(1.0ml，9.2mmol)。將混合物在rt下攪拌過夜。加入水(30ml)和CH2Cl2，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×25ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，得到2.3g(99％)標題化合物，為固體，mp 66-67℃。
IR漂移)1576，1526，1468，1344，1286，1269，1209，946，866，819，806，756，749，693，645cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95，7.54-7.60，7.46-7.52，7.07-7.15，6.85；MS(EI)m/z 249(M+)，203，202，186，185，184，78，77.
步驟24-氟-2-硝基-1-(苯磺?；?苯的制備在-78℃下，向4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯(8.7g，35mmol)與碳酸氫鈉(7.3g，87mmol)在260ml CH2Cl2中的混合物緩慢加入3-氯過苯甲酸(15g，87mmol)的110ml CH2Cl2溶液。將溶液在-78℃下攪拌1h，然后溫?zé)嶂羠t，攪拌過夜。使混合物在NaHCO3(200ml)與CH2Cl2(3×100ml)之間分配。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，得到9.7g(99％)標題化合物，為固體，mp 127-129℃。
IR(漂移)1602，1590，1551，1371，1329，1318，1274，1227，1161，1083，881，811，752，728，685cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.43，7.92-8.00，7.43-7.70；MS(EI)m/z 281(M+)，200，188，186，170，97，93，77.
步驟31-[3-硝基-4-(苯磺?；?苯基]哌嗪的制備將4-氟-2-硝基-1-(苯磺酰基)苯(1.0g，3.6mmol)、哌嗪(0.37g，4.3mmol)與碳酸鉀(0.79g，5.7mmol)的35ml乙腈溶液在回流下攪拌過夜。冷卻混合物至rt，加入35ml水和CH2Cl2。分層，含水層用CH2Cl2萃取(3×35ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)由快速柱色譜純化(15％MeOH/CH2Cl2)，得到1.1g(92％)標題化合物，為固體，mp 180-182℃。
IR(漂移)1601，1536，1448，1367，1358，1303，1254，1153，1138，1085，1022，774，750，724，688cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10，7.89-7.95，7.47-7.55，6.95-7.05，3.31-3.45，2.96-3.08，2.51；MS(EI)m/z 347(M+)，305，275，258，152，118，77.
步驟44-[3-硝基-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向1-[3-硝基-4-(苯磺?；?苯基]哌嗪(1.5g，4.3mmol)與NaOH(0.38g，9.5mmol)在64ml 1∶1 THF∶H2O溶劑系統(tǒng)中的溶液加入二叔丁基二碳酸酯(1.0g，4.7mmol)的5ml THF溶液。將溶液在rt下攪拌16h?；旌衔镉?N HCl中和，加入25ml EtOAc。分層，含水層用EtOAc萃取(3×25ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到1.7g(87％)標題化合物，為固體，mp 190-191℃。
IR(漂移)1690，1607，1544，1415，1362，1350，1322，1306，1290，1243，1177，1151，1138，748，688cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13，7.89-7.97，7.47-7.62，6.96-7.05，3.53-3.64，3.34-3.45，1.48；MS(EI)m/z 447(M+)，305，275，258，152，91，77.
步驟54-[3-氨基-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向4-[3-硝基-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.85g，1.8mmol)在20ml 4∶1 EtOH∶THF溶劑系統(tǒng)中的溶液加入阮內(nèi)鎳(130mg的EtOH懸液)，然后加入一水合肼(0.44ml，9.1mmol)。將混合物劇烈攪拌2h，然后通過用水預(yù)處理過的C鹽過濾。濃縮濾液，殘余物從MeOH/EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到0.76g(99％)苯胺，為白色固體，mp135-137℃。
IR(漂移)1693，1602，1552，1448，1420，1390，1366，1306，1288，1249，1224，1168，1142，1097，736cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.93，7.68，7.41-7.56，6.32，5.98，5.09，3.48-3.58，3.18-3.28，1.47；MS(EI)m/z 417(M+)，361，317，275，167，91，77步驟62-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備在0℃下，向4-[3-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.68g，1.6mmol)的18ml CH2Cl2溶液加入三氟乙酸(18ml)。將溶液在0℃下攪拌2h，然后濃縮。加入CH2Cl2(30ml)和1N NaOH(30ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×25ml)，合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到0.46g(89％)白色固體。將該固體溶于50ml MeOH，緩慢加入HCl/MeOH(5ml)，在N2下攪拌2min。在真空下除去溶劑，得到白色固體。從MeOH/EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到純的標題化合物，為氯化氫鹽，mp 165-166℃。
IR(漂移)3371，2831，1600，1550，1447，1304，1284，1260，1225，1140，1092，1034，736，688，602cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.94，7.66，7.40-7.55，6.33，5.98，5.03，3.16-3.30，2.91-3.04，2.31；MS(EI)m/z 317(M+)，276，275，91，77.
實施例2 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基胺的制備 使1-[4-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-硝基苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(利用與實施例1步驟3相似工藝制備，0.382g，1.10mmol)與Pd/C(0.0573g，15wt％IV)在35ml 4∶1 EtOH∶THF溶劑中的溶液在Parr瓶內(nèi)接觸氫氣(25psi)。一直監(jiān)測氫的壓力，保持在25psi左右。2h后，過濾混合物，固體用MeOH和CH2Cl2沖洗，濃縮濾液，得到0.349g(99％)白色固體。用標準方法制備HCl鹽，得到灰白色固體。從熱MeOH/EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到幾乎定量收率的標題化合物，為鹽酸鹽，mp 106-108℃。
IR(漂移)1600，1550，1506，1474，1458，1313，1290，1270，1222，1135，1085，727，691，678，651cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.71，7.56-7.63，7.35-7.47，7.10-7.23，6.17，5.80，4.95，3.48-3.59，3.00，2.83，2.11，1.81-1.92；MS(EI)m/z349(M+)，307，293，281，148.
實施例3 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，將2，5-二氟硝基苯轉(zhuǎn)化為標題化合物，mp 144-146℃。
IR(漂移)2924，2919，2685，2676，2589，1599，1552，1492，1451，1286，1265，1236，1141，1092，601cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.91，7.64，7.03-7.12，6.69-6.74，6.23-6.30，3.46，3.06-3.15，2.81-2.89；MS(EI)m/z 335(M+)，293，96，95，93，91，83實施例4 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物，mp 85-89℃。
IR(漂移)2957，2926，2850，2828，2793，2714，1592，1552，1492，1450，1287，1238，1139，1090，837cm-1；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.30，7.64-7.75，7.37，7.04-7.12，3.36-3.44，2.54-2.62，2.36，1.67；MS(EI)m/z 349(M+)，334，279，213，120，96，91.
實施例5 2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備
遵照實施例1(步驟1-6)的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物，mp 102-106℃。
IR(漂移)1599，1551，1448，1302，1282，1262，1139，1092，812，728，705，680，671，667，657cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77，7.66，7.20-7.30，6.31，5.97，5.09，3.17-3.30，2.93-3.03，2.37；MS(EI)m/z 331(M+)，290，289，119，93，92，91，65，57，56.
實施例6 2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺的制備 遵照實施例1(步驟1-6)的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物，mp 148-151℃。
IR(漂移)3334，2954，2857，1598，1552，1453，1296，1288，1255，1140，1095，833，759，708，654cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42-8.60，7.72-7.81，7.62-7.72，7.20-7.33，6.58，6.20-6.30，6.00，5.12，3.35-3.50，2.83，2.60，2.38；MS(EI)m/z345(M+)，330，120，92，91，71，65，58，57，56.
實施例7 5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物，mp 90-93℃。
IR(漂移)3458，3370，2843，1601，1552，1448，1289，1264，1230，1140，1095，737，689，644，610cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.92，7.71，7.66，7.42-7.51，6.75，6.33，5.98，5.03，3.27-3.33，3.25-3.29，2.56-2.59，2.48-2.52，2.36，2.33；MS(EI)m/z 331(M+)，316，261，92，78.
實施例8 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物，mp 89-92℃。
IR(漂移)2670，2580，2467，2446，1601，1552，1474，1451，1293，1267，1222，1135，1087，697，616cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30，7.11-7.19，6.82-6.86，6.68-6.78，6.38，6.31，4.24，3.20-3.28，2.55-2.59，2.36；MS(EI)m/z 349(M+)，334，279，91，86.
實施例9 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物。
MS(EI)m/z 367(M+)，311，299，134，122，119，91，70，65，63，57.
實施例10 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基胺的制備 遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，但是使用1-[4-[(苯基)磺酰基]-3-硝基苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷作為原料，得到標題化合物。MS(FAB)m/z 332(MH+)，486，408，348，334，333，332，331，330，191，44.
實施例11 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺的制備
遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物。
MS(EI)m/z 367(M+)，325，311，299，146，119，113，91，84，69，57.
實施例12 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺的制備 向4-[3-氨基-4-(苯磺?；?苯基]-5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-羧酸叔丁基酯(如實施例1步驟5所述制備，2.3g，5.1mmol)與三氟甲磺酸甲酯(0.58ml，5.1mmol)的54ml無水THF溶液分小批量加入氫化鈉(0.21g，5.1mmol)。完全加入后，將混合物在N2層下攪拌過夜。向溶液加入55ml NH4Cl使反應(yīng)驟停，分層。含水層用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)由柱色譜純化(30％EtOAc/己烷)，得到所需甲基苯胺。遵照實施例1(步驟6)的合成途徑去保護氨基甲酸酯，得到0.11g(共6.0％)標題化合物，為固體。從MeOH/EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物，為HCl鹽，mp153-154℃。
IR(漂移)2944，2811，2734，2685，1596，1560，1468，1290，1270，1220，1133，795，732，691，677cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.65，7.34-7.45，7.12-7.21，6.15-6.30，6.10，5.72，3.51-3.60，3.30-3.44，3.01，2.81，2.27，1.80-1.91；MS(EI)m/z 363(M+)，307，295，234，216，146，81，77.
實施例13 N-乙基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備 步驟11-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]哌嗪的制備向哌嗪(1.0g，12mmol)與碳酸鉀(2.0g，14mmol)在80ml無水乙腈中的混合物加入4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯(2，實施例1，步驟1，2.7g，9.5mmol)。將混合物在rt下攪拌過夜。加入水和CH2Cl2(各80ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)由柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)得到1.6g(47％)標題化合物，為紅色的油。
IR(漂移)3683，3020，2400，1547，1521，1441，1338，1295，1215，851，758，754，707，692，669cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63，7.35-7.60，6.90-7.00，6.81-6.96，3.16-3.23，3.02-3.08；MS(EI)m/z 315(M+)，273，243，226，184，139，84，77.
步驟24-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向1-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]哌嗪(1.6g，4.5mmol)與NaOH(0.39g，9.8mmol)在64ml 1∶1 THF∶H2O溶劑系統(tǒng)中的溶液加入二叔丁基二碳酸酯(1.1g，4.9mmol)的5ml THF溶液。將溶液在rt下攪拌16h。用6N HCl使混合物呈中性，加入25ml EtOAc。分層，含水層用EtOAc萃取(3×25ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(15％EtOAc/己烷)，得到1.7g(85％)標題化合物，為油。
IR(漂移)3437，3344，2976，1682，1613，1595，1501，1429，1365，1290，1258，1221，1165，1128，733cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66，7.49-7.57，7.39-7.47，6.98，6.85，3.56-3.64，3.13-3.23，1.50；MS(EI)m/z 415(M+)，385，329，285，244，243，227，151.
步驟34-[3-氨基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向4-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.7g，3.8mmol)在42ml 4∶1 EtOH∶THF溶劑系統(tǒng)中的溶液加入阮內(nèi)鎳(260mg的EtOH懸液)，然后加入一水合肼(0.92ml，19mmol)。將混合物劇烈攪拌2h，然后通過用水預(yù)處理過的C鹽過濾。濃縮濾液，殘余物從MeOH/EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到1.5g(92％)苯胺，為白色泡沫。
IR(漂移)3344，2976，1682，1613，1595，1501，1430，1365，1290，1259，1221，1166，766，733，687cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34，7.16-7.24，7.02-7.11，6.30-6.41，4.34，3.54-3.64，3.15-3.24，1.49；MS(EI)m/z 385(MH+)，285，244，243，229，227，151，104.
步驟44-[3-(乙酰氨基)-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備將4-[3-氨基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.69g，1.6mmol)的7ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃。加入乙酰氯(0.13ml，1.8mmol)、二異丙基乙胺(0.32ml，1.8mmol)和DMAP(0.020g，0.16mmol)，使溶液溫?zé)嶂羠t，攪拌過夜。加入水和CH2Cl2(各10ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×10ml)，合并有機層，用1N HCl、H2O和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，將混合物過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過柱色譜純化(25％EtOAc/己烷)，得到0.70g(99％)標題化合物，為油。
IR(mull)1694，1596，1582，1557，1518，1440，1430，1395，1294，1271，1238，1179，1120，744，739cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22-8.26，8.20，7.46，7.19-7.26，7.10-7.15，7.01-7.03，6.68，3.56-3.61，3.25-3.29，2.05，1.48；MS(EI)m/z427(M+)，371，327，285，227，218，161，147，134.
步驟54-[3-(乙酰氨基)-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向冷卻至-78℃的4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.3g，3.1mmol)與NaHCO3(0.65g，7.7mmol)在36mlCH2Cl2中的混合物加入3-氯過苯甲酸(1.3g，7.7mmol)在17ml CH2Cl2中的混合物。將溶液在-78℃下攪拌1h，然后溫?zé)嶂羠t，攪拌另外6小時。使混合物在NaHCO3(50ml)與CH2Cl2(3×50ml)之間分配，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到0.51g(36％)純標題化合物，為固體，mp 129-130℃。
IR(漂移)1697，1592，1461，1442，1418，1393，1366，1287，1264，1252，1174，1149，1036，752，690cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48，8.70-8.75，8.26，7.70，7.44-7.56，3.84-4.24，3.60-3.83，3.41，3.08-3.18，2.11；MS(EI)m/z 459(M+)，310，261，218，185，161，150，128，85，77.
步驟64-[3-(乙氨基)-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制備向4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.44g，0.96mmol)在7ml無水THF中的混合物加入甲硼烷-甲基硫配合物(0.28ml，2.8mmol，10.0M)。將混合物在rt下攪拌過夜。滴加10％HCl使反應(yīng)驟停。加入水(3.0ml)和KOH(2.0g)，將混合物在回流下加熱6h。此時加入甲醇(2ml)，將混合物在回流下攪拌過夜。冷卻至rt后，在減壓下除去有機層，含水層用NaCl飽和，用CH2Cl2萃取(3×10ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過柱色譜純化(15％EtOAc/己烷)，得到0.18g(43％)純標題化合物，為油。
IR(漂移)2970，1690，1592，1561，1476，1457，1430，1363，1288，1243，1215，1173，1128，993，743cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.55，7.36-7.46，7.32，6.20，5.96，5.90，3.49-3.59，3.17-3.25，2.82-3.06，1.47，1.05；MS(EI)m/z 445(M+)，414，357，324，280，271，147，136，104，58，57.
步驟7N-乙基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制備在0℃下，向4-[3-(乙氨基)-4-(苯磺?；?苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.18g，0.40mmol)的4.6ml CH2Cl2溶液加入三氟乙酸(4.6ml)。將溶液在0℃下攪拌2h，然后濃縮。加入CH2Cl2(10ml)和1N NaOH(10ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×15ml)，合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到0.13g(86％)白色固體。將該固體溶于25ml MeOH，緩慢加入HCl/MeOH(5ml)。在真空下除去溶劑，得到白色固體。從MeOH/EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到純標題化合物，為氯化氫鹽，mp 121-123℃。
IR(漂移)2957，2932，2822，2778，2747，2720，2692，1599，1588，1566，1512，1449，1440，1220，739cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36，7.17-7.25，7.03-7.12，6.30，6.20，4.77-4.85，3.22-3.29，3.11-3.22，3.03-3.10，2.00，1.18；MS(EI)m/z345(M+)，313，271，147，136，133，117，91，77.
實施例14 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯胺鹽酸鹽的制備 遵照實施例13(步驟1-7)的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，將1-[4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)]-3-氟苯(如實施例1步驟1所述制備)轉(zhuǎn)化為標題化合物。MS(EI)m/z 377(M+)，321，310，309，135，131，119，117，83，77，69.
實施例15 N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]乙酰胺及其甲磺酸鹽的制備 步驟14-氟-2-硝基苯基3-氟苯基硫的制備向3-氟苯硫酚(8.36g，65.2mmol)與碳酸鉀(9.81g，71.0mmol)在115ml無水乙腈中的混合物加入2，5-二氟硝基苯(7.00ml，64.55mmoI)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入水和CH2Cl2(各120ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到亮黃色固體。用己烷研制該固體，得到17.1g(99％)標題化合物，為亮黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95，7.41-7.51，7.33-7.38，7.26-7.31，7.12-7.24，6.91.
步驟24-氟-2-硝基苯基3-氟苯基砜的制備將4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基硫(17.1g，64.1mmol)在430ml冰乙酸中的混合物加熱至100℃，用7.4ml 30％H2O2溶液處理。在100℃下攪拌20min后，加入另7.4ml H2O2溶液，將混合物在100℃下攪拌另外30min。冷卻至室溫后，混合物用450ml水稀釋，過濾所得白色固體。將固體用1N NaOH和水沖洗，直至對石蕊顯中性，用己烷研制，在真空下干燥，得到18.5g(96％)標題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.43，7.74-7.77，7.62-7.66，7.47-7.60，7.31-7.48.
步驟34-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基苯基3-氟苯基砜的制備將4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基砜(5.00g，16.7mmol)、高哌嗪(2.09g，20.9mmol)與碳酸鉀(3.46g，25.1mmol)在140ml無水乙腈中的混合物在60℃下劇烈攪拌4h。冷卻至室溫后，加入水和CH2Cl2(各140ml)，分層。含水層用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到橙色固體。將粗產(chǎn)物用熱Et2O∶CH2Cl2混合物(4∶1)研制成固體。進-步用熱EtOAc/己烷研制，得到6.31g(99％)標題化合物，為亮黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.71-7.76，7.59-7.64，7.46-7.54，7.22-7.30，6.90，6.83，3.54-3.70，3.00-3.07，2.80-2.88，1.82-1.94.
步驟44-[4-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-硝基苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制備向4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-硝基苯基3-氟苯基砜(49.1g，129mmol)與氫氧化鈉(11.4g，286mmol)在650ml 1∶1 THF∶H2O溶劑中的混合物緩慢加入二叔丁基二碳酸酯(32.4g，148mmol)在5ml THF中的混合物。將溶液在rt下攪拌16h。用6N HCl中和混合物，加入200ml CH2Cl2。分層，含水層用CH2Cl2萃取(3×100ml)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到橙色固體。將粗產(chǎn)物用EtOAc和己烷研制，得到60.35g(99％)標題化合物，為亮黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12，7.76-7.80，7.63-7.67，7.52-7.58，7.31-7.34，6.94-6.97，6.87-6.92，3.62-3.75，3.39-3.45，3.30-3.35，1.94-2.03，1.42，1.34.
步驟54-[3-氨基-4-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制備使4-{4-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-硝基苯基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(58.0g，121mmol)與Pd/C(8.70g，15wt％)在1.5L2∶1∶1 THF∶MeOH∶EtOH溶劑中的混合物在Parr瓶內(nèi)接觸氫氣(25psi)。一直監(jiān)測氫的壓力，保持在25psi左右。16h后，過濾混合物，固體用MeOH和CH2Cl2沖洗，濃縮濾液，得到褐色固體。將該固體用EtOAc和己烷研制，得到53.4g(98％)標題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.76，7.64，7.44-7.51，7.21-7.27，6.22-7.26，5.84-5.87，5.03-5.09，3.52-3.63，3.33-3.38，3.23-3.29，1.91-1.99，1.45，1.34.
步驟64-[3-(乙酰氨基)-4-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制備將4-[3-氨基-4-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.29g，0.66mmol)與無水乙酸酐(1.0ml)的混合物在60℃和氮氣氛下攪拌1h。冷卻至rt后，加入5ml甲苯，濃縮混合物。將粗產(chǎn)物用更多甲苯、然后用EtOAc和Et2O研制，得到0.31g(97％)標題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50-9.66，7.78-7.85，7.67，7.51-7.54，7.37-7.45，7.14-7.19，6.35-6.44，3.50-3.58，3.21-3.27，3.12-3.17，2.15，1.86-1.94，1.33，1.28.
步驟7N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺甲磺酸鹽的制備向4-[3-(乙酰氨基)-4-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.508g，1.03mmol)在20ml 1∶1Et2O∶CH2Cl2溶劑中的混合物加入無水甲磺酸(0.109g，1.14mmol)，將混合物在rt下攪拌2.5小時。加入熱Et2O(10ml)，過濾白色固體，用Et2O沖洗，在真空下干燥，得到0.497g(99％)標題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42，8.62-8.64，7.84，7.64-7.69，7.50-7.56，7.18-7.22，6.77，3.69-3.74，3.49-3.55，3.22-3.28，3.11-3.18，2.29，2.04-2.08，1.98-2.03.
實施例16 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基胺的制備
遵照實施例2的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物。
MS(CI)m/z 406(MH+)，408，406，249，247，245，219，69，58，56，52.
實施例17 N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺的制備 遵照實施例15的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，但是使用氟苯硫酚作為原料，得到標題化合物。
HRMS(FAB)計算值C19H23N3O3S+H1374.1538，實測值374.1515.
實施例18 N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺的制備 遵照實施例15的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物。
HRMS(FAB)計算值C20H24FN3O3S+H1406.1600，實測值406.1602.
實施例19 N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺的制備 遵照實施例15的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，得到標題化合物。
HRMS(FAB)計算值C21H26FN3O3S+H1420.1757，實測值420.1760.
遵照實施例1-19的通用工藝，進行非關(guān)鍵性改變，可以得到下列化合物。這些化合物的實例是(1) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(2) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-甲基-2-(苯磺酰基)苯基胺，(3) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺，(4) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-甲基苯基胺，(5) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺，(6) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-(苯磺?；?苯基胺，(7) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(8) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(9) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯基胺，(10) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)-N-丙基苯基胺，(11) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-丙基苯基胺，(12) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N-丙基苯基胺，(13) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N-丙基苯基胺，(14) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-丙基苯基胺，(15) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二甲基-2-(苯磺酰基)苯基胺，(16) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基苯基胺，(17) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(18) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(19) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(20) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-(苯磺酰基)苯基胺，(21) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(22) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(23) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(24) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?-N，N-二丙基苯基胺，(25) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；?-N，N-二丙基苯基胺，(26) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基)-N，N-二丙基苯基胺，(27) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二丙基苯基胺，或(28) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二丙基苯基胺。
另一些實例是(1) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺，(2) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基]乙酰胺，(3) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺，(4) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-甲基乙酰胺，(5) N-{5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基}-N-甲基乙酰胺，(6) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基]-N-甲基乙酰胺，(7) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-甲基乙酰胺，(8) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-甲基乙酰胺，(9) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-乙基乙酰胺，(10) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，(11) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，(12) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，(13) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基乙酰胺，(14) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]-N-丙基乙酰胺，(15) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-丙基乙酰胺，(16) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基-N-丙基乙酰胺，(17) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-丙基乙酰胺，(18) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(19) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-
基)-苯基]乙酰胺，(20) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(21) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；?5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(22) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺，(23) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(24) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(25) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(26) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(27) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基乙酰胺，(28) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(29) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(30) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(31) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(32) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(33) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(34) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(35) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(36) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺。
另-些實例是(1) 5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基胺，(2) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(3) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(4) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(5) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(6) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(7) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(8) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(9) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(11) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(16) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基胺，(17) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(18) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(21) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(22) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(23) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(26) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(27) N，N-二乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(28) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(29) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(30) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(31) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N，N-二丙基胺，(32) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，(33) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，(34) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，或(35) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基-N，N-二丙基胺。
另一些實例是(1) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(2) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(3) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(4) N-甲基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(5) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(6) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；?N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(7) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(8) N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(9) N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(10) N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；?5-(1-哌嗪基)苯基胺，(11) 2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(12) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(13) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(14) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(15) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(16) N，N-二甲基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(17) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(18) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(19) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(20) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(21) N，N-二乙基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(22) N，N-二乙基-2[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(23) N，N-二乙基-2[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(24) N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(25) N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(26) 2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(27) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(28) 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(29) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，或(30) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺。
另一些實例是(1) N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(2) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(3) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(4) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(5) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(6) N-甲基-N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(7) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(8) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(9) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(11) N-乙基-N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(16) N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(17) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(18) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(21) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(22) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(23) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；?5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(26) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(27) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(28) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(29) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(30) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(31) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(32) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(33) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(34) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-乙基乙酰胺，(35) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-(36)哌嗪基)苯基]乙酰胺，(36) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基乙酰胺，(37) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(38) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(39) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，或(40) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺。
另一些實例是(1) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(2) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(3) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(4) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(5) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(6) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(7) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(8) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(9) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(10) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(11) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
苯基]胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(13) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基胺，(14) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(15) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(16) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(17) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(18) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(19) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(20) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(21) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(22) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(23) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(24) N，N-二甲基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(25) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(26) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(27) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(28) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]-N，N-二丙基胺，(29) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，(30) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，(31) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，或(32) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基-N，N-二丙基胺。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-6烷基芳基，或d)芳基；在每次出現(xiàn)時，R2獨立地是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-12烯基，d)鹵素，e)NO2，f)CN，g)CF3，或h)OR1；在每次出現(xiàn)時，R3獨立地是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-12烯基，或d)R4；R4是a)鹵素，b)NO2，c)CN，d)CF3，e)OR1，f)CONR1R1，g)NHSO2R1，h)NR1R1，i)NR1COR1，j)SO2NR1R1，k)C(＝O)R1，1)CO2R1，或m)S(O)iR1；在每次出現(xiàn)時，R5獨立地是a)H，b)C1-6烷基，c)C1-12烷基芳基，d)芳基，e)C(＝O)R1，f)S(O)2R1，g)C(O)NR1R1，h)CO2R1，或i)CSR1；在每次出現(xiàn)時，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可選地被一個或更多R4取代；i是0、1或2；m是1、2或3；和n是1、2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5之一是H，另一個是C1-4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5之一是H，另一個是C(＝O)CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6的化合物，其中R3是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6的化合物，其中R3是氟，n是1或2。
9.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6的化合物，其中R3是C1-4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1是氫。
11.式II化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是H或C1-4烷基；R7是H、鹵素、C1-4烷基或NR6R6；R8是H、鹵素或C1-4烷基；R9是H、C1-4烷基、C(＝O)R10、S(O)2R10、C(O)NR10R10、CO2R10或CSR10；和R10是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R6是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R6是甲基或乙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其中R8是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其中R8是氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其中R8是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其中每個R9獨立地是氫、甲基或乙基。
18.式III化合物制備藥物的用途，該藥物用于治療哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙，包含對所述哺乳動物給以治療有效量的式III化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-6烷基芳基，或d)芳基；在每次出現(xiàn)時，R2獨立地是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-12烯基，d)鹵素，e)NO2，f)CN，g)CF3，或h)OR1；在每次出現(xiàn)時，R3獨立地是a)H，b)C1-12烷基，c)C1-12烯基，或d)R4；R4是a)鹵素，b)NO2，c)CN，d)CF3，e)OR1，f)CONR1R1，g)NHSO2R1，h)NR1R1，i)NR1COR1，j)SO2NR1R1，k)C(＝O)R1，l)CO2R1，或m)S(O)iR1；在每次出現(xiàn)時，R5獨立地是a)H，b)C1-6烷基，c)C1-12烷基芳基，d)芳基，e)C(＝O)R1，f)S(O)2R1，g)C(O)NR1R1，h)CO2R1，或i)CSR1；在每次出現(xiàn)時，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可選地被一個或更多R4取代；k是1或2；i是0、1或2；m是1、2或3；和n是1、2、3、4或5。
19.權(quán)利要求18的用途，其中R1是H或C1-4烷基；R2是H、鹵素或C1-4烷基；R5是H、C1-4烷基或COC1-4烷基；R3是H、鹵素或C1-4烷基。
20.用于治療哺乳動物疾病或障礙的用途，其中牽涉5-HT受體，并且需要調(diào)節(jié)5-HT功能，包含對所述哺乳動物給以治療有效量的如權(quán)利要求18所示式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的用途，其中該受體是5-HT6受體。
22.權(quán)利要求18或20的用途，其中該哺乳動物是人。
23.權(quán)利要求18或20的用途，其中所述疾病或障礙是焦慮、抑郁、精神分裂癥、與精神緊張有關(guān)的疾病、驚恐性障礙、恐怖、強迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、免疫系統(tǒng)阻抑、重性抑郁癥、精神病、妄想癡呆、躁狂、驚厥性障礙、人格障礙、偏頭痛、藥物成癮、酒精中毒、肥胖、飲食障礙或睡眠障礙。
24.權(quán)利要求18或20的用途，其中該疾病或障礙是精神分裂癥的精神、情感、植物性與精神運動癥狀和其他抗精神病藥物的錐體外運動副作用。
25.權(quán)利要求18或20的用途，其中該疾病是焦慮或與精神緊張有關(guān)的疾病。
26.權(quán)利要求18或20的用途，其中該疾病是肥胖。
27.權(quán)利要求18或20的用途，其中該疾病是抑郁。
28.權(quán)利要求18或20的用途，其中所述疾病或障礙是肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、與精神緊張有關(guān)的疾病(例如一般性焦慮癥)、驚恐性障礙、恐怖、強迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、免疫系統(tǒng)阻抑、重性抑郁癥、精神緊張誘發(fā)的泌尿、胃腸或心血管系統(tǒng)問題(例如壓迫性失禁)、神經(jīng)變性障礙、孤獨癥、化學(xué)療法誘發(fā)的嘔吐、高血壓、偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛、哺乳動物(例如人)的性機能障礙、成癮性障礙與戒斷綜合征、適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性厭食癥、情感淡漠、由一般醫(yī)學(xué)條件引起的注意渙散癥、注意渙散多動癥、行為紊亂(包括在與認知力減弱有關(guān)的病癥(例如癡呆、精神發(fā)育遲緩或譫妄)中的激動)、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲勞綜合征、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、吸入癥、中毒癥、運動障礙(例如亨廷頓氏病或遲發(fā)性運動障礙)、對立違抗障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前期焦慮癥、精神病(短和長持續(xù)時間障礙、由醫(yī)學(xué)條件引起的精神病、精神病性NOS)、心境障礙(具有精神病特征的重性抑郁癥或雙相性精神障礙)、季節(jié)性情感性障礙、睡眠障礙、認知障礙、過敏性腸綜合征、特定的發(fā)育障礙、激動癥、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲乏”綜合征或圖雷特氏綜合征。
29.權(quán)利要求18或20的用途，其中所述化合物是經(jīng)由直腸、局部、鼻、舌下、透皮或腸胃外方式給藥的。
30.權(quán)利要求18或20的用途，其中所述化合物是口服給藥的。
31.權(quán)利要求18或20的用途，其中所述化合物的給藥量從約0.01至約300mg/kg所述哺乳動物體重每天。
32.權(quán)利要求31的用途，其中所述化合物的給藥量從約0.1至約50mg/kg所述哺乳動物體重每天。
33.權(quán)利要求31的用途，其中所述化合物的給藥量從約1至約30mg/kg所述哺乳動物體重每天。
34.權(quán)利要求1的化合物，它是(1) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；?苯基胺，(2) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(3) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基胺，(4) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(5) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺，(6) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯胺，(7) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(8) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(9) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，或(10) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺。
35.權(quán)利要求11的化合物，它是(1)2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(2)2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(3)2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(4)2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(5)2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(6)5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基胺，(7)2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，或(8)N-乙基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺。
36.化合物，選自N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基]乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.化合物，選自5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.化合物，選自N-[5-(1，4-氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.化合物，選自(1) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(2) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-甲基-2-(苯磺?；?苯基胺，(3) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-甲基苯基胺，(4) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-甲基苯基胺，(5) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-甲基苯基胺，(6) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-(苯磺?；?苯基胺，(7) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(8) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(9) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯基胺，(10) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)-N-丙基苯基胺，(11) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-丙基苯基胺，(12) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N-丙基苯基胺，(13) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-丙基苯基胺，(14) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-丙基苯基胺，(15) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二甲基-2-(苯磺?；?苯基胺，(16) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(17) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(18) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基苯基胺，(19) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基苯基胺，(20) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-(苯磺酰基)苯基胺，(21) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(22) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基胺，(23) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯基胺，(24) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?-N，N-二丙基苯基胺，(25) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；?-N，N-二丙基苯基胺，(26) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；?-N，N-二丙基苯基胺，(27) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二丙基苯基胺，(28) 5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N，N-二丙基苯基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.化合物，選自(1) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺，(2) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺，(3) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]乙酰胺，(4) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-甲基乙酰胺，(5) N-{5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基}-N-甲基乙酰胺，(6) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-甲基乙酰胺，(7) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基]-N-甲基乙酰胺，(8) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-甲基乙酰胺，(9) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-乙基乙酰胺，(10) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，(11) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-乙基乙酰胺，(12) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯基]-N-乙基乙酰胺，(13) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(14) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]-N-丙基乙酰胺，(15) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基]-N-丙基乙酰胺，(16) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠苯基-N-丙基乙酰胺，(17) N-[5-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠苯基]-N-丙基乙酰胺，(18) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺，(19) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]乙酰胺，(20) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(21) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(22) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(23) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(24) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(25) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(26) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(27) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基乙酰胺，(28) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(29) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(30) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(31) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]乙酰胺，(32) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基乙酰胺，(33) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(34) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(35) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(36) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41.化合物，選自(1) 5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基胺，(2) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(3) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(4) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(5) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺，(6) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(7) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(8) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-]-基)苯基]-N-甲基胺，(9) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-甲基胺，(11) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(16) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基胺，(17) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(18) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-丙基胺，(21) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(22) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(23) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺，(26) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(27) N，N-二乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(28) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(29) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(30) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]胺，(31) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯磺?；?苯基]-N，N-二丙基胺，(32) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，(33) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，(34) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，或(35) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基-N，N-二丙基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.化合物，選自(1) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(2) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(3) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(4) N-甲基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(5) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(6) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(7) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(8) N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(9) N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(10) N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(11) 2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(12) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(13) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(14) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(15) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺，(16) N，N-二甲基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(17) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(18) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(19) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(20) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(21) N，N-二乙基-2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(22) N，N-二乙基-2[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(23) N，N-二乙基-2[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(24) N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺?；?5-(1-哌嗪基)苯基胺，(25) N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基胺，(26) 2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(27) 2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(28) 2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(29) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，(30) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.化合物，選自(1) N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(2) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(3) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(4) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(5) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(6) N-甲基-N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(7) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(8) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(9) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(11) N-乙基-N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(16) N-[2-(苯磺?；?-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(17) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(18) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(21) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺，(22) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(23) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；?5-(4-甲基-1哌嗪基)苯基]乙酰胺，(26) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(27) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(28) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(29) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(30) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰胺，(31) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]乙酰胺，(32) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(33) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺，(34) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-乙基乙酰胺，(35) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-(36)哌嗪基)苯基]乙酰胺，(36) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]-N-丙基乙酰胺，(37) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(38) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，(39) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，或(40) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44.化合物，選自(1) 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(2) 2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，(3) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(4) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(5) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(6) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(7) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲基胺，(8) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(9) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(10) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(11) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(12) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(13) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基胺，(14) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(15) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(16) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(17) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙基胺，(18) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺?；?苯基]胺，(19) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(20) N-[2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(21) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(22) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基胺，(23) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺，(24) N，N-二乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(25) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(26) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(27) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺，(28) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N，N-二丙基胺，(29) N-[2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，(30) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，(31) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二丙基胺，(32) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基-N，N-二丙基胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45.藥學(xué)上可接受的組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
46.藥學(xué)上可接受的組合物，包含權(quán)利要求11的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
47.藥學(xué)上可接受的組合物，包含權(quán)利要求36的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
48.藥學(xué)上可接受的組合物，包含權(quán)利要求37的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
49.藥學(xué)上可接受的組合物，包含權(quán)利要求38的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙的藥物活性化合物。
文檔編號C07D295/135GK1433407SQ01810679
公開日2003年7月30日 申請日期2001年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者E·J·雅克布森, S·J·金 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司