具有提高的穩(wěn)定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療心血管疾病的、具有提高的穩(wěn)定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物，其包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及穩(wěn)定劑，由于將氨氯地平和氯沙坦之間的相互作用最小化，所述組合物具有提高的保存穩(wěn)定性。
【專利說明】具有提高的穩(wěn)定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組 合物
[0001] 本申請(qǐng)是2009年6月5日提交的發(fā)明名稱為"具有提高的穩(wěn)定性的包含氨氯地平和 氯沙坦的固體藥物組合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)200980155069.9的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及用于預(yù)防或治療屯、血管疾病的包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組 合物，其具有提高的保存穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0003] 在高血壓的治療中，為了降低并發(fā)癥例如冠屯、病和諸如中風(fēng)、屯、力衰竭和屯、肌梗 塞的屯、血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，將血壓持續(xù)保持在正常范圍內(nèi)比簡(jiǎn)單地降低血壓本身更重要。因 此，要求抗高血壓藥劑對(duì)高血壓的長(zhǎng)期治療有效。另外，使用具有不同藥理學(xué)作用的兩種或 多種藥物的聯(lián)合的高級(jí)療法使得有可能提高預(yù)防或治療效力，同時(shí)降低由長(zhǎng)期給藥單一藥 物引起的副作用。
[0004] 重要的抗高血壓藥物包括利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑和血管擴(kuò)張劑。血管擴(kuò)張劑是 被最廣泛地處方的抗高血壓藥物，并且根據(jù)它們的藥理學(xué)作用可W分為幾類，包括ACE(血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑、血管緊張素 II受體括抗劑和巧通道阻斷劑。
[0005]氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4- 二氨-3,5-化晚二簇酸醋的通用名。目前WNovasc(商標(biāo))銷售氨氯地平苯橫酸。氨氯地平是 長(zhǎng)效巧通道阻斷劑，其可用于治療屯、血管疾病例如屯、絞痛、高血壓和充血性屯、力衰竭。
[0006] 氯沙坦是2-下基-4-氯四挫-5-基）[1，Γ-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H- 咪挫-5-甲醇的通用名，其公開于美國(guó)專利5，608，075、5，138，069和5，153，197。氯沙坦鐘可 作為Cozaar(商標(biāo))商購(gòu)得到。氯沙坦阻斷血管緊張素 II和其受體的相互作用，并且主要用 于治療高血壓、屯、力衰竭、缺血性外周循環(huán)障礙、屯、肌缺血（屯、絞痛）、糖尿病神經(jīng)病變W及 青光眼，并且還用于預(yù)防屯、肌梗塞后屯、力衰竭的進(jìn)展。
[0007] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包含具有不同藥理學(xué)活性的氨氯地平和氯沙坦的組合制劑可用 于預(yù)防或治療屯、血管疾病，并且已對(duì)此類組合制劑進(jìn)行了大量研究。然而，主要由于運(yùn)兩種 藥物的處理中存在的困難，難W開發(fā)能夠被可重現(xiàn)且簡(jiǎn)單地制備的穩(wěn)定的氨氯地平-氯沙 坦組合制劑。
[000引氨氯地平通常W與藥學(xué)可接受的酸形成的酸加成鹽的形式用于制劑中，所述酸加 成鹽比游離堿形式的氨氯地平更穩(wěn)定并且表現(xiàn)出更高的水溶性。
[0009]據(jù)報(bào)導(dǎo)，此類氨氯地平酸加成鹽之一，氨氯地平蘋果酸鹽在制劑后易于隨時(shí)間逐 漸降解成式（I)的氨氯地平天冬氨酸鹽或式（Π )的amlo-R比晚(amlo-pyridine)，從而降低 了包含它的藥物組合物的功效（美國(guó)專利6,919,087)?？蒦商購(gòu)并且公開于6? 244944(對(duì) 應(yīng)于美國(guó)專利4,879,303)的氨氯地平苯橫酸鹽最近被廣泛使用，但是它也存在上文提及的 問題例如降解和保存穩(wěn)定性差。
[0010]
[0011] 本發(fā)明人已開發(fā)了就溶解度和穩(wěn)定性而言表現(xiàn)出比氨氯地平苯橫酸鹽提高的性 質(zhì)的氨氯地平的精腦橫酸鹽，并且該精腦橫酸鹽目前WAmodipine(商標(biāo))銷售。但是發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)通過與氯沙坦簡(jiǎn)單混合進(jìn)行配制時(shí)，氨氯地平精腦橫酸鹽表現(xiàn)出非常差的保存穩(wěn)定性， 可能歸因于氨氯地平、氯沙坦和賦形劑之間的不利化學(xué)相互作用。
[0012] 眾所周知，當(dāng)在酸性條件下加熱時(shí)，氯沙坦鐘也降解形成被稱為降解物E或F的產(chǎn) 物(參見[Z. Zhao等人，J. Pharm. Biomed. Anal，20:129-136，1999])。另外，在通過與氨氯地 平的酸加成鹽簡(jiǎn)單混合將氯沙坦制成組合制劑的形式時(shí)，該氨氯地平鹽的酸性組分使氯沙 坦不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 因此，本發(fā)明的目的在于提供包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物，由于將 氨氯地平和氯沙坦運(yùn)兩種藥物之間的相互作用最小化，所W所述組合物具有提高的保存穩(wěn) 定性。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于預(yù)防或治療屯、血管疾病的固體藥物組合物， 其包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦，W及穩(wěn)定劑。
[0015] 優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑是抗氧化劑。
[001 y 發(fā)明詳述
[0017] 包含分離的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦W及穩(wěn)定劑的本發(fā)明的固體藥物組合 物具有運(yùn)兩種藥物之間的相互作用被最小化的特征，運(yùn)導(dǎo)致了顯著提高的保存穩(wěn)定性。
[0018] 用于本發(fā)明的氨氯地平可W是各種形式的藥學(xué)可接受的鹽之一。所述氨氯地平的 藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、葡糖酸鹽、苯橫酸鹽W及精腦橫酸鹽。在運(yùn)些鹽中，優(yōu)選 氨氯地平苯橫酸鹽和精腦橫酸鹽，并且更優(yōu)選氨氯地平精腦橫酸鹽。而且，用于本發(fā)明的氨 氯地平可W是外消旋氨氯地平和S-氨氯地平。
[0019] 用于本發(fā)明的氯沙坦可W是各種形式的藥學(xué)可接受的鹽之一。優(yōu)選的氯沙坦的藥 學(xué)可接受的鹽是氯沙坦鐘。
[0020] 在本發(fā)明組合物中，可W對(duì)應(yīng)于1:1-1:40,優(yōu)選1:2-1:20的重量比的量使用氨氯 地平和氯沙坦。
[0021] 當(dāng)通過簡(jiǎn)單混合氨氯地平和氯沙坦來制備運(yùn)兩種藥物的組合制劑時(shí)，發(fā)生不利的 氯沙坦凝膠化，并且氨氯地平可能被包封在凝膠中，使氨氯地平難W釋放。
[0022] 為了克服此類氯沙坦凝膠化問題，韓國(guó)專利申請(qǐng)公布2008-0052852公開了在氨氯 地平和氯沙坦之間應(yīng)用隔離層的方法。然而，通過該方法形成的隔離層不能顯著提高保存 穩(wěn)定性，原因是：由于不能完全阻止氨氯地平或其酸加成鹽與氯沙坦之間的化學(xué)相互作用 而出現(xiàn)氨氯地平相對(duì)較快的分解。事實(shí)上，通過將氨氯地平和氯沙坦物理分開并將它們分 別制粒所制備的比較例3和4的組合制劑產(chǎn)生與氨氯地平分解有關(guān)的雜質(zhì)，其量為在比較例 1和2的單一氨氯地平制劑中觀察到的10倍多高。
[0023] 為了增強(qiáng)氨氯地平-氯沙坦組合制劑的穩(wěn)定性，有人提出了使用酸化劑或堿化劑 優(yōu)化組合物的抑的方法。然而，該方法也有問題，因?yàn)楦咭忠鸢甭鹊仄酱谆鶊F(tuán)的水解而低 抑導(dǎo)致氯沙坦快速分解。例如，美國(guó)專利6,919,087公開了^下事實(shí):9聞^調(diào)節(jié)至5.5-7.0的 氨氯地平-氯沙坦組合制劑未表現(xiàn)出足夠的穩(wěn)定性。
[0024] 增強(qiáng)氨氯地平-氯沙坦組合制劑的穩(wěn)定性的方法之一是用包衣材料將活性成分包 衣，但是該方法需要另外的包衣過程并且使用流化床制粒機(jī)(fluidic layer granulating machine)。另外，根據(jù)該方法，難W重現(xiàn)性地制備均一的組合制劑。
[0025] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，將本發(fā)明組合物的穩(wěn)定劑限制在所述氨氯地平顆粒 內(nèi)。用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑的作用是增強(qiáng)氨氯地平的穩(wěn)定性，防止在混合過程中與氯沙坦或 其他藥學(xué)可接受的賦形劑發(fā)生不利反應(yīng)，W及防止隨著時(shí)間的推移光或潮濕使氨氯地平變 形(deformation)。還預(yù)期所述穩(wěn)定劑的使用導(dǎo)致氯沙坦的穩(wěn)定性增強(qiáng)。
[0026] 優(yōu)選地，用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑可W是抗氧化劑。能夠抑制自動(dòng)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、分解 過氧化物或抑制金屬的氧化加速作用的物質(zhì)被稱作"抗氧化劑"。已令人吃驚地驗(yàn)證了使用 抗氧化劑引起所述氨氯地平-氯沙坦組合制劑的保存穩(wěn)定性顯著增加(參見表2)，原因是所 述抗氧化劑出乎意料地抑制氯沙坦對(duì)氨氯地平分解的促進(jìn)作用并且減少與氨氯地平有關(guān) 的未知雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0027] 用于本發(fā)明中的抗氧化劑的代表性實(shí)例包括下徑甲苯(BHT)、下徑茵酸(BHA)、生 育酪、抗壞血酸、異抗壞血酸、巧樣酸、抗壞血酸棟桐酸醋(ascorbyl palmitic acid)、乙二 胺四乙酸化DTA)、焦亞硫酸鋼W及它們的混合物。在上述抗氧化劑中，本發(fā)明最優(yōu)選中性抗 氧化劑，例如下徑甲苯、T徑茵酸和生育酪。酸性和堿性抗氧化劑分別會(huì)或多或少破壞氯沙 坦和氨氯地平的穩(wěn)定性。
[00%]所述穩(wěn)定劑的用量可W是W所述組合物的總重計(jì)，優(yōu)選0.005-5重量％，更優(yōu)選 0.01-1重量％，最優(yōu)選0.02-0.5重量％。
[0029]本發(fā)明的組合物可在各自的氨氯地平和氯沙坦顆粒中包含藥學(xué)可接受的載體或 賦形劑。所述藥學(xué)可接受的載體或賦形劑可包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、巧樣酸鋼、憐酸 巧、甘油、淀粉、崩解劑(例如徑基乙酸淀粉鋼、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、復(fù)合娃酸鹽和交聚維 酬）W及制粒粘合劑（例如聚乙締化咯燒酬、徑丙基甲基纖維素（HPMC)、徑丙基纖維素 化PC)、薦糖、明膠w及阿拉伯膠）。而且，本發(fā)明的組合物可另包含潤(rùn)滑劑例如硬脂酸儀、硬 脂酸、山齋酸甘油醋和滑石。
[0030] 包含所述氨氯地平和氯沙坦的本發(fā)明組合物能夠提供提高的對(duì)屯、血管疾病的預(yù) 防或治療效力，所述屯、血管疾病是例如屯、絞痛、高血壓、動(dòng)脈血管疫李、深靜脈、屯、臟肥大、 腦梗塞、充血性屯、力衰竭W及屯、肌梗塞。
[0031] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，為了將所述穩(wěn)定劑限制在所述氨氯地平顆粒內(nèi)，當(dāng)通 過將氨氯地平和藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物制粒并干燥來制備所述氨氯地平顆粒時(shí)，可 W粉末或溶于溶劑的溶液形式將所述穩(wěn)定劑加入所述混合物中?；蛘?，在制粒過程之前，可 W通過將氨氯地平和所述穩(wěn)定劑一起溶解于溶劑中然后將所得溶液噴霧干燥來制備它們 的混合粉末。
[0032] 在所述氨氯地平和氯沙坦顆粒各自的制粒過程中，可使用常規(guī)的擠出制粒、壓碎 制粒、干法制粒、流化床制粒、電動(dòng)制粒(f 1UidiC layer-granu 1 ation)、電動(dòng)流化床制?；?高速攬拌制粒技術(shù)。其中，優(yōu)選干法制粒、流化床制粒和高速攬拌制粒技術(shù)。
[0033] 可W片劑、膠囊劑或多顆粒劑形式通過各種口服給藥途徑(包括口腔、口和舌下） 給藥本發(fā)明的組合物。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明的組合物的給藥途徑應(yīng)由負(fù)責(zé)的醫(yī)生根據(jù)患者 的癥狀和要求確定。
[0034] 可優(yōu)選將本發(fā)明的組合物制成片劑形式。優(yōu)選地，從本發(fā)明的組合物獲得的此類 片劑可具有外包衣層，并且所述包衣層可由能夠形成薄膜包衣的任何一種常規(guī)高分子化合 物組成。應(yīng)將所述包衣的量減少至最低W方便給藥并提高生產(chǎn)效率，并且它可W是W所述 制劑的總重計(jì)約1-10重量％，優(yōu)選約3-5重量％?？筛鶕?jù)任何一種常規(guī)的片劑包衣方法進(jìn)行 該包衣。通過上述方法制備的具有上述組合物的片劑在常規(guī)保存條件下非常穩(wěn)定并且可避 光防潮。
[0035] W下實(shí)施例意圖進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明而不限制其范圍。
[0036] 實(shí)施例1:制備組合片劑-(I)
[0037] -氨氯地平顆粒- 氨氯地平障腦磯酸鹽 7.84 mg (氯氯地平5 mg) 下哲甲苯 0.2 mg 微晶纖維素 90 0 mg
[00；3 引 甘露醇 40.0 mg 姪基乙酸淀粉鋼 ]7.0 mg 聚乙?guī)⒒摞?5.0 mg
[0039] -氯沙坦顆粒-
[0040] 氯沙坦鐘 100.0 mg
[0041] 微晶纖維素 150.0 mg
[0042] 交聚維酬 12. Omg
[0043] -潤(rùn)滑劑-
[0044] 硬脂酸儀 4. Omg
[0045] 將氨氯地平精腦橫酸鹽、微晶纖維素、甘露醇和徑基乙酸淀粉鋼分別過#16篩并且 在高速攬拌機(jī)中混合3min，向其中加入包含在純化水和乙醇的混合物中的下徑甲苯和聚乙 締化咯燒酬的溶液，并攬拌5min。棄去沉積在高速攬拌機(jī)內(nèi)壁上的物料并且將所得混合物 再攬拌2min，于6(TC干燥，并進(jìn)行制粒W制備具有指定量的成份的氨氯地平顆粒。
[0046] 另一方面，將氯沙坦鐘、微晶纖維素和交聚維酬混合并用漉壓機(jī)（roller compactor)進(jìn)行干法制粒W制備具有指定量的成份的氯沙坦顆粒。
[0047] 用混合機(jī)將氨氯地平顆粒和氯沙坦顆?；旌?0分鐘。然后向其中加入適量的硬脂 酸儀(潤(rùn)滑劑），混合5min，并將所得混合物制成組合片劑的形式。
[004引實(shí)施例2:制備組合片劑-(II)
[0049] 除了使用l.Omg量的下徑甲苯之外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制備組合片劑。
[0050] 實(shí)施例3:制備組合片劑-(III)
[0051] 除了使用6.94mg氨氯地平苯橫酸鹽(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平精腦橫酸 鹽之外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制備組合片劑。
[0052] 實(shí)施例4:制備組合片劑-(IV)
[00對(duì)除了使用l.Omg量的下徑甲苯之外，通過重復(fù)實(shí)施例3的操作制備組合片劑。
[0054] 實(shí)施例5:制備組合片劑-(V)
[0055] 除了使用0.5mg下徑茵酸代替0.2mg下徑甲苯之外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制備 組合片劑。
[0056] 實(shí)施例6:制備組合片劑-(VI)
[0057] 除了使用2.Omg生育酪代替0.2mg下徑甲苯之外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制備組 合片劑。
[005引實(shí)施例7:制備組合片劑-(VII)
[0059] 除了使用2.Omg異抗壞血酸代替0.2mg下徑甲苯之外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制 備組合片劑。
[0060] 實(shí)施例8:制備組合片劑-(VIII)
[0061 ]通過用化a化y Υ-1-7000(商標(biāo))水溶液將實(shí)施例1獲得的組合片劑包衣制備包衣 組合片劑。
[0062] 比較例1:制備氨氯地平單一片劑-(I)
[0063] -氨氯地平顆粒- 氨氯地平棒腦礦酸鹽 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 微晶纖維素 90.0 mg
[0064] 甘露醇 40.0 mg 徑基乙酸淀粉鋼 17.0 mg 聚乙?guī)I比咯焼爾 5.0 mg
[00化]-潤(rùn)滑劑-
[0066] 硬脂酸儀 3.0mg
[0067] 將氨氯地精腦苯橫酸鹽、微晶纖維素、甘露醇和徑基乙酸淀粉鋼分別過#16篩并且 在高速攬拌機(jī)中混合3min，向其中加入包含在純化水和乙醇的混合物中的聚乙締化咯酬的 溶液，并攬拌5min。棄去沉積在高速攬拌機(jī)內(nèi)壁上的物料并且將所得混合物再攬拌2min，于 6(TC干燥，并進(jìn)行制粒W制備具有指定量的成份的氨氯地平顆粒。然后將適量的硬脂酸儀 (潤(rùn)滑劑)與氨氯地平顆?；旌?min，并將所得混合物制成片劑形式。
[0068] 比較例2:制備氨氯地平單一片劑-(II)
[0069] 除了使用6.94mg氨氯地平苯橫酸鹽(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平精腦橫酸 鹽之外，通過重復(fù)比較例1的操作制備片劑。
[0070] 比較例3:制備組合片劑-(IX)
[0071] -氨氯地平顆粒- 氨氯地平棒腦構(gòu)酸鹽 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 微晶纖維素 90.0 mg
[0072] 甘露醇 40.0 mg 哲基乙酸淀粉鋼 ]7.0 mg 聚乙?guī)⒒?5.0 mg
[0073] -氯沙坦顆粒-
[0074] 氯沙坦鐘 100.0 mg
[00巧]微晶纖維素 150.0 mg
[0076] 交聚維酬 12. Omg
[0077] -潤(rùn)滑劑-
[007引硬脂酸儀 4. Omg
[0079] 除了未使用下徑甲苯外，通過重復(fù)實(shí)施例1的操作制備組合片劑。
[0080] 比較例4:制備組合片劑-(X)
[0081 ]除了使用6.94mg氨氯地平苯橫酸鹽(氨氯地平5mg)代替是7.84mg氨氯地平精腦橫 酸鹽之外，通過重復(fù)比較例3的操作制備組合片劑。
[0082] 比較例5:制備組合片劑-(XI)
[0083] -顆粒- 氨氯地平棒腦賴酸鹽 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 氯沙坦鐘 100.0 mg 了姪甲苯 0.2 mg
[0084] 微晶纖維素 90.0 mg 甘露醇 40.0 mg 徑基藝酸淀粉銷 17.0 mg 聚乙稀化咯焼麗 5 Omg
[00化]-潤(rùn)滑劑-
[0086] 硬脂酸儀 4. Omg
[0087] 將氨氯地平精腦橫酸鹽、氯沙坦鐘、下徑甲苯、微晶纖維素、甘露醇和徑基乙酸淀 粉鋼分別過#16篩并且在高速攬拌機(jī)中混合3min，向其中加入包含在純化水和乙醇的混合 物中的聚乙締化咯燒酬的溶液，并攬拌5min。棄去沉積在高速攬拌機(jī)內(nèi)壁上的物料并且將 所得混合物再攬拌2min，于6(TC干燥，并進(jìn)行制粒W制備具有指定量的成份的顆粒。然后將 適量的硬脂酸儀(潤(rùn)滑劑)與該顆?；旌?min，并將所得混合物制成組合片劑的形式。
[00則下文中，在表1中示出實(shí)施例1-8和比較例1-5獲得的制劑的組成。
[0089] 表1
[0090]
[0092] (a)氨氯地平精腦橫酸鹽 （b)氨氯地平苯橫酸鹽
[0093] (C)微晶纖維素 （d)下徑甲苯
[0094] (e)下徑茵酸 （f)生育酪
[00M] (g)異抗壞血酸 化)甘露醇
[0096] (1)徑基乙酸淀粉鋼 （j)聚乙締化咯燒酬
[0097] 化)氯沙坦鐘 （1)微晶纖維素
[0098] (m)交聚維酬 （η)硬脂酸儀
[0099] (o)Opaclry Υ-1-7000
[0100] 試驗(yàn)例1:光穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0101] 通過測(cè)量在下列條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)的量對(duì)實(shí)施例1-8和比較例1-5獲得的片劑進(jìn) 行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果顯示于表2
[0102] -試驗(yàn)箱條件-
[0103] 儀器：Xe-3-HC，購(gòu)自Q-Lab Company
[0104] 溫度和濕度:25°C±2°C/60%±5%W
[0105] 光照:0.80W/WVnm( 1，200，OOOlux-ICH指南），18.44hr
[0106] 樣品保存:培養(yǎng)皿
[0107] -試驗(yàn)點(diǎn)-
[0108] 試驗(yàn)之前和l，200,0001ux光暴露之后
[0109] -分析條件(與氨氯地平有關(guān)的雜質(zhì))-
[0110] 柱子：填充了用于扣m液相色譜法的十八烷基硅烷化的硅膠的不誘鋼柱（內(nèi)徑： 4.6mm，長(zhǎng)度：15cm)
[0111] 流動(dòng)相:憐酸鹽緩沖液：乙臘(58:42，v/v)
[0112] 檢測(cè)器:紫外分光光度計(jì)(237nm)
[0113] 流速：1.2ml/min
[0114] 溫度:40°C
[0115] 進(jìn)樣體積：1化1
[0116] 萃取液:流動(dòng)相
[0117] -分析條件(與氯沙坦有關(guān)的雜質(zhì))-
[011引柱子：填充了用于扣m液相色譜法的十八烷基硅烷化的硅膠的不誘鋼柱（內(nèi)徑： 4.6mm，長(zhǎng)度：15cm)
[0119] 流動(dòng)相A:憐酸鹽緩沖液:乙臘(850:150，v/v)
[0120] 流動(dòng)相B:乙臘
[0121] 濃度梯度系統(tǒng)
[0122]
[0123] 檢測(cè)器:紫外分光光度計(jì)(250nm)
[0124] 流速：1.5ml/min
[0125] 進(jìn)樣體積：10μ1
[0126] 萃取液:流動(dòng)相
[0127] 試驗(yàn)例2:加速穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0128] 通過測(cè)量在下列條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)的量對(duì)實(shí)施例1-8和比較例1-5獲得的片劑進(jìn) 行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果顯示于表2。
[01巧]-試驗(yàn)箱條件-
[0130] 溫度:50°C±2°C
[0131] 樣品保存:皿陽瓶
[0132] -試驗(yàn)點(diǎn)-
[0133] 試驗(yàn)之前和保存28天之后
[0134] -分析條件-
[0135] 與試驗(yàn)例1相同
[0136] 表2
[0137]
[013 引（a)amlo-R 比晚
[0139] (b)與氨氯地平有關(guān)的雜質(zhì)
[0140] (C)與氯沙坦有關(guān)的雜質(zhì)
[0141] 由表2可W看出，與比較例3-5獲得的組合片劑相比，根據(jù)實(shí)施例1-8通過使用穩(wěn)定 劑W及分開的氨氯地平和氯沙坦顆粒制備的組合片劑在光暴露或苛刻的保存條件下產(chǎn)生 更少量的amlo-化晚W及與氨氯地平和氯沙坦有關(guān)的雜質(zhì)，因此表現(xiàn)出更高的保存穩(wěn)定性。 另外，甚至與比較例1和2獲得的單一氨氯地平制劑相比，實(shí)施例中制備的一些組合片劑也 產(chǎn)生更少量的雜質(zhì)，由此表現(xiàn)出更高的保存穩(wěn)定性。
[0142] 特別地，證明了比較例3-5制備的片劑不滿足I01指南中所要求的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)，即， 即使雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是公知的，在保存條件下產(chǎn)生0.5重量％或更少的與氨氯地平有關(guān)的雜質(zhì)。
[0143] 盡管參考上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)本 發(fā)明進(jìn)行各種修改和變化，運(yùn)些修改和變化也落入由所附的權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于預(yù)防或治療心血管疾病的固體藥物組合物，其包含相互分開的顆粒形式的氨氯 地平和氯沙坦，以及穩(wěn)定劑，其中以所述組合物的總重計(jì)，所述穩(wěn)定劑的量為0.005-5重 量％，其中所述穩(wěn)定劑是中性抗氧化劑，所述中性抗氧化劑選自丁羥甲苯、丁羥茴醚和生育 酚。2. 權(quán)利要求1的組合物，其中以所述組合物的總重計(jì)，以0.01-1重量％的量使用所述穩(wěn) 定劑。3. 權(quán)利要求1的組合物，其中以所述組合物的總重計(jì)，以0.02-0.5重量％的量使用所述 穩(wěn)定劑。4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述心血管疾病選自心絞痛、高血壓、動(dòng)脈血管痙攣、深靜 脈、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。5. 權(quán)利要求1的組合物，其中以1:1-1:40的重量比使用氨氯地平和氯沙坦。
【文檔編號(hào)】A61K31/4422GK105998017SQ201610294905
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2009年6月5日
【發(fā)明人】樸宰賢, 金京洙, 林昊澤, 任芝賢
【申請(qǐng)人】韓美科學(xué)株式會(huì)社