一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由紫草醌的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發(fā)明能夠使該注射液pH值更加穩(wěn)定，紫草醌降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風險的助溶劑的情況下，提高紫草醌注射液的澄明度，特別是解決了紫草醌注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】
一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的 注射用藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫草醌是一種結(jié)晶性粉末，存在于紫草科植物紫草（L i t h 〇 s p e r r a um erythrorhizon Sieb.et Zucc.)的根，新疆紫草[Arnebia euchroma(Royle)Johnst]等植 物中。亦可用紫草(Lithosperrnum erythrorhizon Sieb.et Zuce.)的細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫草 素。由于紫草醌在水溶液中溶解性極差，因此將其制成紫草醌鹽酸鹽或紫草醌磷酸鹽以增 加其水溶性。目前市售的紫草醌注射液主要有紫草醌鹽酸鹽、紫草醌磷酸鹽的小容量注射 液，以及在紫草醌鹽酸鹽、紫草醌磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制 成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥 的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶 液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的紫草醌注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細 小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格。現(xiàn)有技術(shù)是在溶液 中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。 但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含 有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射 用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞 動發(fā)現(xiàn)采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，紫草醌降解物質(zhì)較現(xiàn)有 技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 紫草醌注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
[0004] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性 的注射用藥物組合物，主要由紫草醌的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入枸櫞酸 和/或枸橡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸橡酸和/或枸 橡酸鈉的用量為〇. lmg~200.0mg/100ml。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘 露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為〇.9g/ l〇〇ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml~10g/100ml。
[0005] 所述紫草醌的鹽包括紫草醌鹽酸鹽、紫草醌磷酸鹽。
[0006] 所述紫草醌的鹽的濃度以紫草醌計算為10mg~10g/100ml。
[0007] 所述藥液pH值為3.0~6.0。
[0008] 所述紫草醌藥物注射制劑劑型為注射液。
[0009] 上述提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：
[0010] (1)稱取紫草醌的鹽以紫草醌計算量o.lg~l〇〇g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg~ 4.0g；
[0011] (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml~20g/100ml的溶液，備用；
[0012] ⑶紫草醌的鹽、氯化鈉加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后， 加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；
[0013] (4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0 ~7.0，加入40°(：以下（30°(：~40°(：)的注射用水至10001111;
[0014] (5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[00?5] 所述步驟⑴中枸橡酸用量為lmg~2 · 0g、枸橡酸鈉用量為lmg~2 · 0g。
[0016] 所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。
[0017]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
[0018]上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的 任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉 中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；紫草醌 的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。
[0019]綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在紫草醌藥物注射制 劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，紫草醌降解物質(zhì)較現(xiàn)有 技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 紫草醌注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題， 可以保證紫草醌注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì) 量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0020] 本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動，對紫草醌注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原 因進行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因 可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑， 并使用枸櫞酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風險的助溶劑的情況下， 以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0022] 實施例1
[0023] -種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：（1)稱取原料藥以紫草醌計算量〇. lg~l〇〇g、氯化鈉9.0g、枸橡酸lmg~2.0g、枸橡酸 鈉 lmg~2.0g;(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。（3)加入40 °C以下 的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫 碳。（4)濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~7.0,加入40°C以下的注射用水至 1000ml;(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0024] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸紫草醌 0.8g 氯化鈉 9,0g
[0025] 枸櫞酸 1.0:g 枸櫞酸鈉 2 0g
[0026] 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。鹽酸紫草醌、氯化鈉加入 40°C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為 0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8~ 4.2,加入40°C以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0027] 實施例2
[0028]或者，上述提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制 備：
[0029] (1)稱取原料藥以紫草醌計算量0 . lg~100g、枸橡酸lmg~2.0g、枸橡酸鈉 lmg~ 2.0g; (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40°C以下的注射 用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。（4) 濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml; (5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0030]本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
[0031]鹽酸紫草醌 20g
[0032] 枸櫞酸 l.〇g
[0033] 枸櫞酸鈉 2.0g
[0034] 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。鹽酸紫草醌加入40°C以下 的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02 %的活性炭（即活性炭用量為0.02g/ l〇〇ml )，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8~4.2，加入 40 °C以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0035] 實施例3
[0036] 紫草醌氯化鈉注射液穩(wěn)定性比較試驗
[0037] 利用本發(fā)明所制得紫草醌氯化鈉注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標準的規(guī) 定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風險的助溶劑的情況下，解決了紫草 醌氯化鈉注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的 紫草醌氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 的相關(guān)要求，分別考察了在25 °C放置24個月、40 °C放置6個月、60 °C放置10天、0~5 °C低溫放 置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項檢測指標均符合本品質(zhì)量 標準的規(guī)定。
[0038]藥理實驗結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的紫草醌氯化鈉注射液無溶血性、 無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
[0039] 表1 25°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0040]
[0041 ]表2鹽酸紫草醌氯化鈉注射液60°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 [0042]
[0043] 表3 40°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0044]
[0045] 表4 0~5°C低溫可見異物考察結(jié)果
[0048]根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的紫草醌藥物注射制劑能夠提高紫草醌注射液的澄明 度，特別是在紫草醌注射貯存時間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測 符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，解決了紫草醌藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出 現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標準的規(guī) 定，便于臨床用藥和推廣。
[0049]如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項】
1. 一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，主要由紫 草醌的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注 射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為〇. Img~200.0mg/100ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、 果糖中的任意一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述紫草醌的鹽的濃度以紫草醌計算為IOmg~10g/l 00ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述藥液pH值為3.0~6.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫草醌藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述紫草醌藥物注射制劑劑型為注射液。
【文檔編號】A61K9/08GK105902489SQ201610352136
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】楊素坤
【申請人】成都市斯貝佳科技有限公司