一種輔助設(shè)備及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種輔助設(shè)備，用于包裹心臟植入器，所述輔助設(shè)備包括一具有孔的載藥層，所述載藥層由生物可降解聚合物制成，所述載藥層中容置有藥物；本發(fā)明提供的輔助設(shè)備采用多孔膜結(jié)構(gòu)，且多孔膜結(jié)構(gòu)中容置有藥物，使得輔助設(shè)備能夠在CIED植入過(guò)程中釋放藥物，可以有效的防止植入過(guò)程中感染的發(fā)生。而且，采用具有孔的多孔膜結(jié)構(gòu)，可以使心臟植入器能夠通過(guò)孔與體液接觸，保證其正常工作；同時(shí)，輔助設(shè)備采用多層結(jié)構(gòu)，可以更有效的控制藥物的釋放。
【專利說(shuō)明】
_種輔助設(shè)備及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，涉及一種輔助設(shè)備及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]在過(guò)去的幾十年里，由于心臟植入器械(CIED)對(duì)于心律失調(diào)的病人具有顯著的治療效果，因此需要使用心臟植入器械(CIED)，如心臟起搏器(IPG)、心臟復(fù)律除顫器(I⑶)、心臟再同步除顫器(CRT-D)的病人出現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)，然而，CIED的植入在幫助病人的同時(shí)也帶來(lái)了并發(fā)癥，感染是其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥。
[0003]通常，導(dǎo)致病人感染的因素有很多，例如，醫(yī)療器械的相關(guān)因素、圍手術(shù)期的相關(guān)因素、患者自身的因素、術(shù)者的相關(guān)因素以及手術(shù)室的環(huán)境等諸多因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上CIED植入后發(fā)生感染的概率在I % -7 %，而一旦感染發(fā)生后，病人的存活率會(huì)顯著下降，需要進(jìn)一步對(duì)感染進(jìn)行治療。目前常采用的方式主要是連續(xù)抗生素治療、器械和導(dǎo)線完全去除等。盡管這些方式都具有一定的臨床效果，但同時(shí)也給病人增加了高額的治療費(fèi)用。因此，針對(duì)CIED感染的最安全、最有效、最經(jīng)濟(jì)的策略就是預(yù)防感染的發(fā)生。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種輔助設(shè)備及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中采用CIED直接植入人體后引起的感染問(wèn)題。
[0005]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，
[0006]本發(fā)明提供了一種輔助設(shè)備，用于包裹心臟植入器，所述輔助設(shè)備包括一具有孔的載藥層，所述載藥層由生物可降解聚合物制成，所述載藥層中容置有藥物。單獨(dú)的一層載藥層即可作為輔助設(shè)備，包裹心臟植入器，從而在植入過(guò)程中釋放藥物，起到防止CIED植入過(guò)程中引起的感染問(wèn)題。
[0007]進(jìn)一步的，所述載藥層為單層結(jié)構(gòu)或多層結(jié)構(gòu)。多層結(jié)構(gòu)有利于對(duì)藥物的緩控釋放。
[0008]進(jìn)一步的，所述載藥層的厚度為0.02-0.06mm，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的55%_90%。
[0009]進(jìn)一步的，所述載藥層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%_30%。
[0010]進(jìn)一步的，所述輔助設(shè)備還包括一具有孔的內(nèi)層和一具有孔的外層，所述載藥層位于所述內(nèi)層和所述外層之間，所述內(nèi)層、載藥層和外層的孔是貫通的，所述內(nèi)層和外層由生物可降解聚合物制成。
[0011]進(jìn)一步的，所述內(nèi)層的厚度為0.01-0.03mm，所述內(nèi)層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%-20 %。
[0012]進(jìn)一步的，所述外層的厚度為0.01-0.03mm，所述外層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%-25 %。
[0013]進(jìn)一步的，所述內(nèi)層和/或外層中容置有藥物。內(nèi)層和/或外層中容置有藥物，可以使得整個(gè)輔助設(shè)備的藥物占比提高，更有效的防止CIED植入過(guò)程中感染的發(fā)生。
[0014]進(jìn)一步的，所述內(nèi)層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的0-10%，所述外層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的0-10%。
[0015]進(jìn)一步的，所述輔助設(shè)備的孔隙率為10%-85%，孔徑為l-10mm。
[0016]進(jìn)一步的，所述生物可降解聚合物為聚乙烯醇、聚丙交酯、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙交酯、聚氧化乙烯、聚己內(nèi)酯、聚羥基脂肪酸酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚氨基酸中的一種或多種或其共聚物，所述生物可降解聚合物的降解時(shí)間為2周至6個(gè)月。
[0017]進(jìn)一步的，所述藥物為抗菌藥物、止痛藥物和麻醉藥物中的一種或多種組合。
[0018]進(jìn)一步的，所述抗菌藥物為利福平、米諾環(huán)素、慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、四環(huán)素、氯霉素、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、夫西地酸和甲氧芐氨嘧啶中的一種或多種組合；
[0019]所述止痛藥物為阿司匹林、布洛芬、丁哌卡因和塞來(lái)昔布中的一種或多種組合；
[0020]所述麻醉藥物為利多卡因、普魯卡因和丁卡因中的一種。
[0021]本發(fā)明還提供了一種上述輔助設(shè)備的制備方法，包括如下步驟:
[0022]將所述藥物和所述生物可降解聚合物制成載藥層；以及
[0023]使所述載藥層形成多孔結(jié)構(gòu)。將載藥層加工成多孔結(jié)構(gòu)是為了使輔助設(shè)備包裹心臟植入器后，心臟植入器能夠通過(guò)孔與體液接觸，保證心臟植入器的正常工作。
[0024]進(jìn)一步的，上述步驟具體為:將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于一溶劑中，然后采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成所述載藥層。
[0025]進(jìn)一步的，采用沖壓或激光切割的方法對(duì)所述載藥層進(jìn)行加工，使所述載藥層形成多孔結(jié)構(gòu)。
[0026]進(jìn)一步的，所述溶劑選自四氫呋喃、水、六氟異丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、三氟乙酸和甲醇中的一種或幾種組合。
[0027]進(jìn)一步的，上述輔助設(shè)備的制備方法，還包括:將所述輔助設(shè)備加工成與心臟植入器的大小和形狀相匹配的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。
[0028]本發(fā)明還提供了另一種上述的輔助設(shè)備的制備方法，所述輔助設(shè)備還包括一具有孔的內(nèi)層和一具有孔的外層，所述載藥層位于所述內(nèi)層和所述外層之間，所述內(nèi)層和外層由生物可降解聚合物制成，
[0029]所述輔助設(shè)備的制備方法包括如下步驟:
[0030]步驟一:制備內(nèi)層；
[0031 ]步驟二:將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中，制備載藥層，并將所述內(nèi)層和所述載藥層制成雙層復(fù)合膜；
[0032]步驟三:制備外層，并將所述雙層復(fù)合膜和所述外層制成多層復(fù)合膜；
[0033]步驟四:對(duì)所述多層復(fù)合膜進(jìn)行加工形成多孔結(jié)構(gòu)，得到所述輔助設(shè)備。步驟四可以使得內(nèi)層、外層和載藥層形成統(tǒng)一的孔狀結(jié)構(gòu)，使得輔助設(shè)備包裹的心臟植入器能夠與體液接觸，保證心臟植入器的正常工作。
[0034]進(jìn)一步的，所述內(nèi)層和外層是采用熱壓成型、溶劑揮發(fā)、熔融成膜、涂覆成膜、吹塑成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成。
[0035]進(jìn)一步的，所述步驟二具體包括:
[0036]將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中；
[0037]直接在所述內(nèi)層表面采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制備所述載藥層，以得到所述雙層復(fù)合膜。
[0038]進(jìn)一步的，所述步驟二具體包括:
[0039]將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中制備載藥層；
[0040]在所述步驟一中的內(nèi)層表面噴涂溶劑；
[0041]將所述載藥層覆蓋其上，壓制成所述雙層復(fù)合膜。
[0042]進(jìn)一步的，所述步驟三具體包括:
[0043]直接在所述雙層復(fù)合膜的載藥層表面通過(guò)溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制備所述外層，以得到所述多層復(fù)合膜。
[0044]進(jìn)一步的，所述步驟三具體包括:
[0045]制備外層；
[0046]在所述步驟二中所述雙層復(fù)合膜的載藥層表面噴涂溶劑；
[0047]將所述外層覆蓋其上，壓制成所述多層復(fù)合膜。
[0048]進(jìn)一步的，所述內(nèi)層和/或外層中還容置有藥物，所述內(nèi)層和外層的制備方法包括:
[0049]將藥物和生物可降解聚合物溶于溶劑中；
[0050]采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成所述內(nèi)層和/或外層。
[0051 ]進(jìn)一步的，所述輔助設(shè)備的制備方法還包括:
[0052]步驟五:將所述輔助設(shè)備加工成與心臟植入器的大小和形狀相匹配的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。
[0053]進(jìn)一步的，所述步驟五具體包括:
[0054]通過(guò)裁剪(如激光裁剪、鍘刀裁剪、圓盤(pán)裁剪、剪刀裁剪等方式)或切割(例如激光切割等)的方法將所述輔助設(shè)備加工成所需的形狀；
[0055]將加工后的所述輔助設(shè)備的未封閉邊緣采用膠黏的方式或者縫合成型的方式制成與心臟植入器的大小和形狀相匹配且能包括所述心臟植入器的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。
[0056]進(jìn)一步的，所述膠黏選自硅壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚異丁烯壓敏粘合劑和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的壓敏粘合劑中的一種。
[0057]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的輔助設(shè)備采用多孔膜結(jié)構(gòu)，且多孔膜結(jié)構(gòu)中容置有藥物，使得輔助設(shè)備能夠在CIED植入過(guò)程中釋放藥物，可以有效的防止植入過(guò)程中感染的發(fā)生。而且，采用具有孔的多孔膜結(jié)構(gòu)，可以使心臟植入器能夠通過(guò)孔與體液接觸，保證其正常工作。同時(shí)，輔助設(shè)備采用多層結(jié)構(gòu)，可以更有效的控制藥物的釋放。
[0058]本發(fā)明提供的輔助設(shè)備的制備方法，采用的試劑和設(shè)備均為現(xiàn)有技術(shù)中常見(jiàn)的簡(jiǎn)單設(shè)備，成本較低，而且整個(gè)制備工藝都十分簡(jiǎn)單，只需制備出外層、內(nèi)層和載藥層，然后將它們復(fù)合成多層復(fù)合膜，之后進(jìn)行簡(jiǎn)單的加工，即可形成本發(fā)明實(shí)施例中的輔助設(shè)備，可操作性很強(qiáng)。
【附圖說(shuō)明】
[0059]圖1是本發(fā)明實(shí)施例一提供的一種輔助設(shè)備的立體結(jié)構(gòu)示意圖；
[0060]圖2是本發(fā)明實(shí)施例一提供的一種輔助設(shè)備中載藥層的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0061]圖3是本發(fā)明實(shí)施例一提供的一種輔助設(shè)備的制備方法中步驟(5)中多孔結(jié)構(gòu)的示意圖；
[0062]圖4是本發(fā)明實(shí)施例一、實(shí)施例三和實(shí)施例四中提供的一種輔助設(shè)備的制備方法的工藝流程圖；
[0063]圖5是本發(fā)明實(shí)施例二和實(shí)施例五中提供的一種輔助設(shè)備的制備方法的工藝流程圖。
[0064]圖中:
[0065]1-外層;2-載藥層;3-內(nèi)層;4-藥物;5-孔。
【具體實(shí)施方式】
[0066]以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提出的一種輔助設(shè)備及其制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。根據(jù)下面說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征將更清楚。需說(shuō)明的是，附圖均采用非常簡(jiǎn)化的形式且均使用非精準(zhǔn)的比例，僅用以方便、明晰地輔助說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例的目的。
[0067]實(shí)施例一
[0068]本實(shí)施例中的輔助設(shè)備適用于身體素質(zhì)好，平時(shí)感染后恢復(fù)較快，對(duì)抗感染需求一般的患者，為了減少心臟植入器械植入后感染的風(fēng)險(xiǎn)，采用如下方案:
[0069]如圖1-3所示，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種輔助設(shè)備，輔助設(shè)備包括外層1、載藥層2和內(nèi)層3，所述外層1、載藥層2和內(nèi)層3均設(shè)有多個(gè)孔5，所述載藥層2位于所述內(nèi)層3和所述外層I之間;所述外層1、載藥層2和內(nèi)層3由生物可降解聚合物制成，所述載藥層中容置有藥物。本實(shí)施例中的輔助設(shè)備采用多孔膜結(jié)構(gòu)，且多孔膜結(jié)構(gòu)中容置有藥物4，使得輔助設(shè)備能夠在CIED植入過(guò)程中釋放藥物4，可以有效的防止植入過(guò)程中感染的發(fā)生。而且，采用具有孔5的多孔膜結(jié)構(gòu)，可以使心臟植入器能夠通過(guò)孔與體液接觸，保證其正常工作；同時(shí)，輔助設(shè)備采用多層結(jié)構(gòu)，可以更有效的控制藥物的釋放。
[0070]其中，所述內(nèi)層3的厚度為0.01-0.03mm，優(yōu)選為0.03mm;
[0071 ] 所述載藥層2的厚度為0.02-0.06mm，優(yōu)選為0.02mm ；
[0072]所述外層I的厚度為0.01-0.03mm，優(yōu)選為0.03mm。
[0073]所述內(nèi)層3的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5-20%，優(yōu)選為20%;
[0074]所述載藥層2和藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的55%_90%，優(yōu)選為55%;所述載藥層2容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%-30%。
[0075]所述外層I的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%_25%，優(yōu)選為25%。
[0076]該輔助設(shè)備通過(guò)如下方法制備得到:
[0077](I)制備內(nèi)層3:將生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其澆注于模具中，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到內(nèi)層3;本實(shí)施例采用溶劑揮發(fā)的方法制備內(nèi)層3，也可采用熱壓成型、熔融成膜、涂覆成膜、吹塑成膜、流延成膜和旋涂成膜等其他制備方式制備得到內(nèi)層3。
[0078]其中，所述生物可降解聚合物為聚乙烯醇、聚丙交酯、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙交酯、聚氧化乙烯、聚己內(nèi)酯、聚羥基脂肪酸酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚氨基酸中的一種或多種或其共聚物;優(yōu)選為聚丙交酯和聚乙二醇的組合物，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為4:1。
[0079]所述溶劑選自四氫呋喃、水、六氟異丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、三氟乙酸和甲醇中的一種或幾種組合。優(yōu)選為四氫呋喃和二甲基甲酰胺的組合，兩者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0080](2)制備載藥層2:將藥物與生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其澆注于模具中，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到載藥層2 ；
[0081]其中，本步驟的藥物優(yōu)選為利福平和米諾環(huán)素的混合藥物，兩種藥物質(zhì)量比例優(yōu)選為1.5。
[0082]生物可降解聚合物優(yōu)選為聚丙交酯。
[0083]溶劑優(yōu)選為氯仿和二甲基甲酰胺的混合溶劑，兩者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0084](3)制備外層1:將生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其澆注于模具中，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到外層I。
[0085]其中，本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚己內(nèi)酯-丙交酯。
[0086]溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑，二者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0087](4)制備多層復(fù)合膜:在由步驟(I)所形成的內(nèi)層的表面噴涂少量溶劑(溶劑優(yōu)選為氯仿)，然后將由步驟(2)所制備的載藥層置于上述內(nèi)層上，壓緊后使其形成雙層復(fù)合膜；然后在雙層復(fù)合膜的載藥層的表面噴涂少量溶劑(溶劑優(yōu)選為氯仿)，將由步驟(3)所制備的外層置于上述雙層復(fù)合膜上，壓緊后使其形成多層復(fù)合膜。
[0088](5)將上述多層復(fù)合膜進(jìn)行加工，形成多孔結(jié)構(gòu)，其中孔徑為l-10mm，優(yōu)選為Imm;孔隙率為10%-85%，優(yōu)選為10% ;
[0089]所述加工方法可以采用沖壓或激光切割，優(yōu)選為沖壓。
[0090](6)將步驟(5)所得到的多孔結(jié)構(gòu)的多層復(fù)合膜采用激光切割成與心臟起搏器的大小和形狀相匹配的形狀，然后將未封閉的材料邊緣用可吸收縫合線縫合，并留下足以放入心臟起搏器的空間，形成有口的袋狀結(jié)構(gòu)，即得治療心臟疾病用的輔助設(shè)備。
[0091 ]該輔助設(shè)備中藥物4的質(zhì)量占比為5%-30%,優(yōu)選為5%。
[0092]本實(shí)施例的輔助設(shè)備的制備方法中，采用的試劑和設(shè)備均為現(xiàn)有技術(shù)中常見(jiàn)的簡(jiǎn)單設(shè)備，成本較低，而且整個(gè)制備工藝都十分簡(jiǎn)單，只需分別制備出內(nèi)層、外層和載藥層，然后將它們復(fù)合成多層復(fù)合膜，之后進(jìn)行簡(jiǎn)單的加工，即可形成本發(fā)明實(shí)施例中的輔助設(shè)備，可操作性很強(qiáng)。
[0093]實(shí)施例二
[0094]本實(shí)施例中的治療心臟疾病用的輔助設(shè)備適用于對(duì)材料的柔韌性敏感，對(duì)較硬材料不耐受的患者，選用較柔軟的材料作為心臟植入器械的輔助設(shè)備起到抗感染效果，采用如下方案:
[0095]本實(shí)施例中提供的一種治療心臟疾病用的輔助設(shè)備的結(jié)構(gòu)與實(shí)施例一中的結(jié)構(gòu)基本相同，以下僅針對(duì)不同點(diǎn)進(jìn)行描述，本實(shí)施例中的輔助設(shè)備中，
[0096]內(nèi)層的厚度優(yōu)選為0.02mm，所述內(nèi)層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為15% ；
[0097]所述載藥層的厚度優(yōu)選為0.03mm，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為65% ；
[0098]所述外層的厚度優(yōu)選為0.02_，所述外層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為20%。
[0099]該輔助設(shè)備通過(guò)如下方法制備得到:
[0100](I)制備內(nèi)層:將生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%的溶液，將其滴在勻膠機(jī)上，通過(guò)旋涂方式成膜，然后置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到內(nèi)層；
[0101]本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚三亞甲基碳酸酯;溶劑優(yōu)選為氯仿。
[0102](2)制備雙層復(fù)合膜:將藥物與生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其滴在上述(I)中的內(nèi)層上，通過(guò)旋涂方式成膜，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到雙層復(fù)合膜；
[0103]其中，本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚三亞甲基碳酸酯；藥物優(yōu)選為慶大霉素;溶劑優(yōu)選為氯仿。
[0104]藥物與生物可降解聚合物的質(zhì)量比優(yōu)選為1:2.
[0105](3)制備多層復(fù)合膜:將生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其滴在(2)中的雙層復(fù)合膜的載藥層表面上，通過(guò)旋涂方式成膜，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到多層復(fù)合膜；
[0106]其中，本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚丙交酯;溶劑優(yōu)選為氯仿。
[0107](4)將上述多層復(fù)合膜采用激光打孔的方法形成多孔結(jié)構(gòu)，其中孔徑優(yōu)選為2mm，孔隙率優(yōu)選為50% ;
[0108](5)將步驟(4)所得到的多孔結(jié)構(gòu)的多層復(fù)合膜經(jīng)剪刀裁剪成與心臟除顫器的大小和形狀相匹配的形狀，然后將未封閉的材料邊緣用可吸收縫合線縫合，并留下足以放入心臟除顫器的空間，形成有口的袋狀結(jié)構(gòu)，即得治療心臟疾病用的輔助設(shè)備。
[0109]本實(shí)施例中，該輔助設(shè)備中藥物的占比優(yōu)選為20%。
[0110]實(shí)施例三
[0111]本實(shí)施例中的治療心臟疾病用的輔助設(shè)備適用于對(duì)氯霉素耐受性較好的患者，為心臟植入器械的輔助設(shè)備起到抗感染效果，采用如下方案:
[0112]本實(shí)施例中提供的一種治療心臟疾病用的輔助設(shè)備的結(jié)構(gòu)與實(shí)施例一中的結(jié)構(gòu)基本相同，以下僅針對(duì)不同點(diǎn)進(jìn)行描述，本實(shí)施例中的輔助設(shè)備中，
[0113]內(nèi)層的厚度優(yōu)選為0.02mm，所述內(nèi)層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為15% ；
[0114]所述載藥層的厚度優(yōu)選為0.04mm，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為70% ;
[0115]所述外層的厚度優(yōu)選為0.02_，所述外層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為15%。
[0116]該輔助設(shè)備通過(guò)如下方法制備得到:
[0117](I)制備內(nèi)層:將生物可降解聚合物共混后擠出形成片材，得到內(nèi)層；
[0118]本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚丙交酯與聚三亞甲基碳酸酯的混合物，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為9:1。
[0119](2)制備載藥層:將藥物與生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，然后將其澆注于模具中，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到載藥層；
[0120]其中，本步驟的藥物優(yōu)選為氯霉素，生物可降解聚合物優(yōu)選為聚丙交酯，藥物與生物可降解聚合物的質(zhì)量比優(yōu)選為1: 2。
[0121]溶劑優(yōu)選為四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑，兩者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0122](3)制備外層:外層的制備方法與(I)中內(nèi)層的制備方法相同；
[0123](4)多層復(fù)合膜的制備:在由步驟(I)所形成的內(nèi)層的表面噴涂少量溶劑(溶劑優(yōu)選為四氫呋喃)，然后將由步驟(2)所制備的載藥層置于上述內(nèi)層上，壓緊后使其形成雙層復(fù)合膜;然后在雙層復(fù)合膜的載藥層的表面噴涂少量溶劑(優(yōu)選為四氫呋喃)，將由步驟(3)所制備的外層置于上述雙層復(fù)合膜上，壓緊后使其形成多層復(fù)合膜；
[0124](5)將上述多層復(fù)合膜采用沖壓的方法形成多孔結(jié)構(gòu)，其中孔徑優(yōu)選為5mm，孔隙率優(yōu)選為85%;
[0125](6)將步驟(5)所得到的多孔結(jié)構(gòu)的多層復(fù)合膜采用鍘刀裁剪成與心臟起搏器的大小和形狀相匹配的形狀，然后將未封閉的材料邊緣用可吸收縫合線縫合，并留下足以放入心臟起搏器的空間，形成有口的袋狀結(jié)構(gòu)，即得治療心臟疾病用的輔助設(shè)備。
[0126]本實(shí)施例中，該輔助設(shè)備中藥物的占比優(yōu)選為30%。
[0127]實(shí)施例四
[0128]本實(shí)施例適用于對(duì)材料的軟硬度敏感，而且身體素質(zhì)較差、易感染的患者，具體采用如下方案:
[0129]本實(shí)施例中提供的一種治療心臟疾病用的輔助設(shè)備的結(jié)構(gòu)與實(shí)施例一中的結(jié)構(gòu)基本相同，以下僅針對(duì)不同點(diǎn)進(jìn)行描述，本實(shí)施例中的輔助設(shè)備中，內(nèi)層和外層均還容置有藥物，其中，
[0130]內(nèi)層的厚度優(yōu)選為0.02mm，所述內(nèi)層及其容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為10% ；
[0131]所述載藥層的厚度優(yōu)選為0.05mm，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為80% ;
[0132]所述外層的厚度優(yōu)選為0.02_，所述外層及其容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為10%。
[0133]該輔助設(shè)備通過(guò)如下方法制備得到:
[0134](I)內(nèi)層的制備:將生物可降解聚合物與藥物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%的溶液，然后將其滴在勻膠機(jī)上，通過(guò)旋涂方式成膜，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，以得到內(nèi)層。
[0135]本步驟中藥物優(yōu)選為利福平，生物可降解聚合物優(yōu)選為聚三亞甲基碳酸酯，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為1:2;
[0136]溶劑優(yōu)選為四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑，兩者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0137]本步驟中，內(nèi)層中容置的藥物的質(zhì)量占輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比為0%_10%。當(dāng)藥物占比為0%時(shí)，即內(nèi)層中不包含藥物，其制備方法與實(shí)施例一中的內(nèi)層的制備方法類似。當(dāng)藥物占比不為O %時(shí)，其制備方法按照本步驟中的制備方法進(jìn)行。
[0138](2)載藥層的的制備:將生物可降解聚合物與藥物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，將其澆注于模具中，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，即得到載藥層。
[0139]本步驟中藥物優(yōu)選為利福平，生物可降解聚合物優(yōu)選為聚三亞甲基碳酸酯，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為1:2;
[0140]溶劑優(yōu)選為四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑，兩者的體積比優(yōu)選為3:1。
[0141]其中載藥層中藥物的質(zhì)量占輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比為5%_30%，優(yōu)選為30%。
[0142](3)外層的制備:與(I)中內(nèi)層的制備方法相同；
[0143](4)多層復(fù)合膜的制備:在內(nèi)層表面噴涂少量溶劑(優(yōu)選為丙酮)，然后將由步驟
(2)所制備的載藥層置于上述內(nèi)層上，壓緊后使其形成雙層復(fù)合膜;然后在雙層復(fù)合膜的載藥層的表面上噴涂少量溶劑(優(yōu)選為丙酮)，將由步驟(3)所制備的外層置于上述雙層復(fù)合膜上，壓緊后使其形成多層復(fù)合膜；
[0144](5)將上述多層復(fù)合膜采用沖壓的方法形成多孔結(jié)構(gòu)，其中孔徑優(yōu)選為1mm，孔隙率優(yōu)選為30%;
[0145](6)將步驟(5)所得到的多孔結(jié)構(gòu)的多層復(fù)合膜采用鍘刀裁剪成與心臟起搏器的大小和形狀相匹配的形狀，然后將未封閉的材料邊緣用硅壓敏粘合劑粘結(jié)在一起，并留下足以放入心臟起搏器的空間，形成有口的袋狀結(jié)構(gòu)，即得治療心臟疾病用的輔助設(shè)備。
[0146]本實(shí)施例中，該輔助設(shè)備中藥物的占比優(yōu)選為50%。
[0147]本實(shí)施例中，由于三層多孔膜中均可以容置藥物，使得藥物的占比更高，針對(duì)CIED植入過(guò)程中易感染的患者效果更好。
[0148]實(shí)施例五
[0149]本實(shí)施例中的治療心臟疾病用的輔助設(shè)備適用于對(duì)疼痛敏感的患者，在輔助設(shè)備中同時(shí)負(fù)載了止痛藥及消炎藥，采用如下方案:
[0150]本實(shí)施例中提供的一種治療心臟疾病用的輔助設(shè)備的結(jié)構(gòu)與實(shí)施例一中的結(jié)構(gòu)基本相同，以下僅針對(duì)不同點(diǎn)進(jìn)行描述，本實(shí)施例中的輔助設(shè)備中，內(nèi)層和外層均還容置有藥物，載藥層為多層結(jié)構(gòu)，其中，
[0151]內(nèi)層的厚度優(yōu)選為0.01mm，所述內(nèi)層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為5%；
[0152]所述載藥層的厚度優(yōu)選為0.06mm，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為90% ;
[0153]所述外層的厚度優(yōu)選為0.01mm，所述外層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為5%。
[0154]該輔助設(shè)備通過(guò)如下方法制備得到:
[0155](I)內(nèi)層的制備:將生物可降解聚合物與藥物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液，涂覆成膜，然后置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，以得到內(nèi)層；
[0156]本步驟的生物可降解聚合物優(yōu)選為聚羥基脂肪酸酯和聚乙烯醇的混合，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為8:2;藥物優(yōu)選為阿莫西林，其中藥物與生物可降解聚合物的質(zhì)量比優(yōu)選為5%;溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。
[0157](2)載藥層的制備:載藥層為多層膜，將生物可降解聚合物與藥物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8 %的溶液，涂覆成膜，然后置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到載藥層的第一層;然后在第一層表面用生物可降解聚合物(優(yōu)選為聚乙二醇)的水溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為10%)旋涂一層藥物控釋層，形成兩層結(jié)構(gòu)的載藥層。
[0158]本步驟中，所述生物可降解聚合物優(yōu)選為聚己內(nèi)酯-丙交酯和聚乙二醇的混合，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為5:1 ；
[0159]藥物優(yōu)選為阿莫西林，其中藥物與生物可降解聚合物的質(zhì)量比例優(yōu)選為20%;
[0160]溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑，兩者的體積比優(yōu)選為3:1;
[0161]其中載藥層中藥物的質(zhì)量占輔助設(shè)備質(zhì)量的百分比優(yōu)選為15%。
[0162](3)制備雙層復(fù)合膜:在(I)中的內(nèi)層的表面噴涂少量溶劑(優(yōu)選為丙酮)，然后將由步驟(2)所制備的載藥層置于上述內(nèi)層上，壓緊后使其形成雙層復(fù)合膜；
[0163](4)配置外層所需的溶液:將生物可降解聚合物與藥物溶于溶劑中，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液；
[0164]本步驟中，所述生物可降解聚合物優(yōu)選為聚羥基脂肪酸酯和聚乙烯醇的混合，兩者的質(zhì)量比優(yōu)選為8:2;
[0165]藥物優(yōu)選為布洛芬，其中，藥物與生物可降解聚合物的質(zhì)量比優(yōu)選為5%。
[0166]溶劑優(yōu)選為二氯甲烷溶劑。
[0167](5)制備多層復(fù)合膜:將(3)中的雙層復(fù)合膜固定在勻膠機(jī)上，然后將步驟(4)中得到的溶液滴在雙層復(fù)合膜的載藥層的表面上，旋涂形成外層，置于通風(fēng)櫥中常溫干燥，待溶劑揮發(fā)完全后取出，得到多層復(fù)合膜。
[0168](5)將上述多層復(fù)合膜采用沖壓的方法形成多孔結(jié)構(gòu)，其中孔徑優(yōu)選為10mm，孔隙率優(yōu)選為70%;
[0169](6)將步驟(5)所得到的多孔結(jié)構(gòu)的多層復(fù)合膜采用圓盤(pán)裁剪成與除顫器的大小和形狀相匹配的形狀，然后將未封閉的材料邊緣用聚氨酯壓敏粘合劑粘結(jié)在一起，并留下足以放入心臟起搏器的空間，形成有口的袋狀結(jié)構(gòu)，即得治療心臟疾病用的輔助設(shè)備。
[0170]本實(shí)施例中的輔助設(shè)備中藥物的質(zhì)量占比優(yōu)選為25%。
[0171]本發(fā)明提供的輔助設(shè)備采用多孔膜結(jié)構(gòu)，且多孔膜結(jié)構(gòu)中容置有藥物，使得輔助設(shè)備能夠在CIED植入過(guò)程中釋放藥物，可以有效的防止植入過(guò)程中感染的發(fā)生。而且，采用具有孔的多孔膜結(jié)構(gòu)，可以使心臟植入器能夠通過(guò)孔與體液接觸，保證其正常工作；同時(shí)，輔助設(shè)備采用多層結(jié)構(gòu)，可以更有效的控制藥物的釋放。
[0172]本發(fā)明提供的輔助設(shè)備的制備方法，采用的試劑和設(shè)備均為現(xiàn)有技術(shù)中常見(jiàn)的簡(jiǎn)單設(shè)備，成本較低，而且整個(gè)制備工藝都十分簡(jiǎn)單，只需制備出內(nèi)層、外層和載藥層，然后將它們復(fù)合成多層復(fù)合膜，之后進(jìn)行簡(jiǎn)單的加工，即可形成本發(fā)明實(shí)施例中的輔助設(shè)備，可操作性很強(qiáng)。
[0173]本說(shuō)明書(shū)中各個(gè)實(shí)施例采用遞進(jìn)的方式描述，每個(gè)實(shí)施例重點(diǎn)說(shuō)明的都是與其他實(shí)施例的不同之處，各個(gè)實(shí)施例之間相同相似部分互相參見(jiàn)即可。
[0174]上述描述僅是對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述，并非對(duì)本發(fā)明范圍的任何限定，本發(fā)明領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)上述揭示內(nèi)容做的任何變更、修飾，均屬于權(quán)利要求書(shū)的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種輔助設(shè)備，用于包裹心臟植入器，其特征在于，所述輔助設(shè)備包括一具有孔的載藥層，所述載藥層由生物可降解聚合物制成，所述載藥層中容置有藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述載藥層為單層結(jié)構(gòu)或多層結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述載藥層的厚度為0.02-0.06_，所述載藥層及其容置的藥物的總質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的55%-90%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述載藥層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%-30%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述輔助設(shè)備還包括一具有孔的內(nèi)層和一具有孔的外層，所述載藥層位于所述內(nèi)層和所述外層之間，所述內(nèi)層、載藥層和外層的孔是貫通的，所述內(nèi)層和外層由生物可降解聚合物制成。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述內(nèi)層的厚度為0.01-0.03mm，所述內(nèi)層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%-20%。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述外層的厚度為0.01-0.03mm，所述外層的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的5%_25%。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述內(nèi)層和/或外層中容置有藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述內(nèi)層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的0-10%，所述外層容置的藥物的質(zhì)量占所述輔助設(shè)備質(zhì)量的0-10%。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的一種輔助設(shè)備，其特征在于，所述輔助設(shè)備的孔隙率為10%-85%，孔徑為l-10mm。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的一種輔助設(shè)備，特征在于，所述生物可降解聚合物為聚乙烯醇、聚丙交酯、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙交酯、聚氧化乙烯、聚己內(nèi)酯、聚羥基脂肪酸酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚氨基酸中的一種或多種或其共聚物，所述生物可降解聚合物的降解時(shí)間為2周至6個(gè)月。12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的一種輔助設(shè)備，特征在于，所述藥物為抗菌藥物、止痛藥物和麻醉藥物中的一種或多種組合。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種輔助設(shè)備，特征在于， 所述抗菌藥物為利福平、米諾環(huán)素、慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、四環(huán)素、氯霉素、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、夫西地酸和甲氧芐氨嘧啶中的一種或多種組合； 所述止痛藥物為阿司匹林、布洛芬、丁哌卡因和塞來(lái)昔布中的一種或多種組合； 所述麻醉藥物為利多卡因、普魯卡因和丁卡因中的一種。14.一種如權(quán)利要求1所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將所述藥物和所述生物可降解聚合物制成載藥層；以及 使所述載藥層形成多孔結(jié)構(gòu)。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于， 將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于一溶劑中，然后采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成所述載藥層。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，采用沖壓或激光切割的方法對(duì)所述載藥層進(jìn)行加工，使所述載藥層形成多孔結(jié)構(gòu)。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自四氫呋喃、水、六氟異丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、三氟乙酸和甲醇中的一種或幾種組合。18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，還包括: 將所述輔助設(shè)備加工成與心臟植入器的大小和形狀相匹配的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。19.一種如權(quán)利要求1所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述輔助設(shè)備還包括一具有孔的內(nèi)層和一具有孔的外層，所述載藥層位于所述內(nèi)層和所述外層之間，所述內(nèi)層和外層由生物可降解聚合物制成， 所述輔助設(shè)備的制備方法包括如下步驟: 步驟一:制備內(nèi)層； 步驟二:將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中，制備載藥層，并將所述內(nèi)層和所述載藥層制成雙層復(fù)合膜； 步驟三:制備外層，并將所述雙層復(fù)合膜和所述外層制成多層復(fù)合膜； 步驟四:對(duì)所述多層復(fù)合膜進(jìn)行加工形成多孔結(jié)構(gòu)，得到所述輔助設(shè)備。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述內(nèi)層和外層是采用熱壓成型、溶劑揮發(fā)、熔融成膜、涂覆成膜、吹塑成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述步驟二具體包括: 將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中； 直接在所述內(nèi)層表面采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制備所述載藥層，以得到所述雙層復(fù)合膜。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述步驟二具體包括: 將所述藥物和所述生物可降解聚合物溶于溶劑中制備載藥層； 在所述步驟一中的內(nèi)層表面噴涂溶劑； 將所述載藥層覆蓋其上，壓制成所述雙層復(fù)合膜。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述步驟三具體包括: 直接在所述雙層復(fù)合膜的載藥層表面通過(guò)溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制備所述外層，以得到所述多層復(fù)合膜。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述步驟三具體包括: 制備外層； 在所述步驟二中所述雙層復(fù)合膜的載藥層表面噴涂溶劑； 將所述外層覆蓋其上，壓制成所述多層復(fù)合膜。25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述內(nèi)層和/或外層中還容置有藥物，所述內(nèi)層和外層的制備方法包括: 將藥物和生物可降解聚合物溶于溶劑中； 采用溶劑揮發(fā)、涂覆成膜、流延成膜和旋涂成膜中的一種方法制成所述內(nèi)層和/或外層。26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自四氫呋喃、水、六氟異丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、三氟乙酸和甲醇中的一種或幾種組合。27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，還包括: 步驟五:將所述輔助設(shè)備加工成與心臟植入器的大小和形狀相匹配的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述步驟五具體包括: 通過(guò)裁剪或切割的方法將所述輔助設(shè)備加工成所需的形狀； 將加工后的所述輔助設(shè)備的未封閉邊緣采用膠黏的方式或者縫合成型的方式制成與心臟植入器的大小和形狀相匹配且能包括所述心臟植入器的有口的袋狀結(jié)構(gòu)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的輔助設(shè)備的制備方法，其特征在于，所述膠黏選自硅壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚異丁烯壓敏粘合劑和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的壓敏粘合劑中的一種。
【文檔編號(hào)】A61L31/14GK105963806SQ201610278276
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年4月28日
【發(fā)明人】周涓, 王勵(lì), 楊瑩, 王亞茹, 鄧瑜
【申請(qǐng)人】創(chuàng)領(lǐng)心律管理醫(yī)療器械（上海）有限公司