三氟甲硫基試劑及其制備方法與在不對稱三氟甲硫基化反應中的應用
【專利說明】H氣甲硫基試劑及其制備方法與在不對稱H氣甲硫基化反應 中的應用 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明設(shè)及有機氣化學領(lǐng)域，具體地說，設(shè)及一種=氣甲硫基試劑及其制備方法及其 在不對稱=氣甲硫基醋化反應中的應用。 【背景技術(shù)】： 氣是面族中的第一個元素，由于氣原子和氨原子的原子半徑相近，大小相似，當分子中 的氨原子被氣原子取代后，并不會引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是，由于氣原子具有 很大的電負性，當氣原子取代氨原子后，往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的改變。從 分子學的水平來看，運樣的改變通常會引起分子親脂性的變化，和目標結(jié)構(gòu)靜電作用的變 化及對一些代謝途徑的抑制作用。從生理學的水平來看，含氣藥物和一般的藥物相比，具有 更好的生物穿透性，有更好的與目標器官作用的選擇性，通常會使使用的劑量大大降低。因 此，含氣藥物的應用研究越來越深入。近年來，含氣藥物不斷問世，如氧氣沙星、諾氣沙星、 氣贓酸等。在醫(yī)藥化學領(lǐng)域，向有機分子中引入氣原子是開發(fā)新的抗癌藥物、抗腫瘤藥物、 抗病毒藥物、消炎藥物等的重要方向（（a) Jeschke，P.ChemBioChem2004,5,570. (b) Hagmann'W.K.J.Med.Chem.2008,51,4359.(C)Purser,S.;Moore，P.R.;Swallow's.; Gouverneur，V. Qiem?Soc.Rev.2008,37,320.(d)Manteau，B.;Pazenok，S.;Vors，J.-P.; Leroux，F(xiàn).民.J.Fluorine Chem.2010，131，140.(e)Isanbor，C.;0IHagan，D. J.Fluorine 化em. 2006,127,303.) D在現(xiàn)代農(nóng)作物保護方面，含氣農(nóng)用化學品已廣泛用作除草劑、殺蟲 劑W及殺園劑等。 在有機氣化學的大家族中，蘭氣甲硫基基團則是眾多含氣基團中性質(zhì)最特殊的一個， 因為它的好的穩(wěn)定性、強的吸電性W及良好的膜滲透性，使得含蘭氣甲硫基基團的化合物 成為好的藥物候選。因此，如何快速向有機小分子中引入蘭氣甲硫基基團成為人們研究的 焦點。據(jù)目前的文獻報道，向有機小分子中引入蘭氣甲硫基基團有兩種方法。其一為直接形 成碳-蘭氣甲硫基鍵，其二為通過因素交換等方式的間接法。當然由于直接法反應效率更 高、底物適應范圍更廣而更受到人們的青睞。為了避免使用高毒性的蘭氣甲硫基試劑，一些 化毒、穩(wěn)定、不同活性的親電蘭氣甲硫基試劑被相繼開發(fā)出來，并成功應用于各類反應中 ((a)Ferry，A.;Billard，T.;Langlois,B.R.;Bacque，E.J.0:rg. Qiem.2008,73,9362-9365. (b)Ferry，A.;Billard，T.;Langlois，B.民.；Bac-que，E.Angew.Chem.，Int.Ed.2009,48， 8551.(C)Shao，X.;Wang，X.;Yang，T.;Lu，L.;Shen,Q.Angew.Chem.，Int.Ed.2013，52，3457 (d)Xu，C.;Ma，B.;Shen,Q.Angew.Qiem.，Int.Ed.2014,53,9316.(e)Kang，K.;Xu，C.;Shen， Q.Org.Chem.Front.2014,1,294.(f)Yang,Y.-D.;Azuma，A.;Tokunaga，E.;Yamasaki，M.; Shiro，M.;Shibata，N.J. Am.Chem.Soc.2013，135，8782.(g)Tran，L.D.;Popov，I.; Daugulis，0? J.Am.Chem. Soc .2012,134,18237.) D為了滿足不同底物W及不同反應條件的 需求，開發(fā)出新的、穩(wěn)定的、更高活性的蘭氣甲硫基試劑成為研究的重點問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種新型=氣甲硫基試劑。 本發(fā)明的另一目的是提供一種=氣甲硫基試劑的制備方法。 本發(fā)明的進一步目的是提供=氣甲硫基試劑在不對稱=氣甲硫基醋化反應中的應用。 本發(fā)明的=氣甲硫基試劑，其表達式為：
=氣甲硫基試劑的制備方法，包括W下步驟： (1) 在手套箱中將氣化銀裝入烘干的反應瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱;在氮氣氣氛中加 入重蒸的乙臘和二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過夜;然后將二硫化碳蒸出，再 把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體;接著用乙酸乙醋溶解洗涂黑色固體并用娃 藻±過濾，并多次洗涂;在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用乙臘溶解粘稠固體后， 把乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中；將此混合液于室溫下靜止12小時后，置于-20°C靜置24小 時;倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀，該步驟合成式為：
(2) 將二苯橫酷亞胺置于反應瓶中，抽真空充氮氣，如此反復=次;然后加入1，2-二氯 乙燒于反應瓶中，再將次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘，將此混合液旋 干得到白色固體產(chǎn)物，該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的=氣甲硫基化銀和(2)中合成的2置于反應瓶中，抽真空充氮氣，如 此反復=次;然后在避光條件下將溶劑加于反應瓶中并反應，將此渾濁液用娃藻±抽濾并 用溶劑多次洗涂;將濾液避光條件下旋干并置于冰箱中得到白色固體產(chǎn)物，即為=氣甲硫 基試劑1，該巧驟合成式為：
作為優(yōu)選，在上述S氣甲硫基試劑的制備方法中，步驟(2)或(3)中的溶劑選自于1,2- 二氯乙燒、二氯甲燒。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:本發(fā)明制備的=氣甲硫基試劑由商業(yè)可 得的氣化銀、二苯橫酷亞胺、次氯酸叔下醋等基礎(chǔ)原料合成得到。反應步驟簡短、操作簡單， 產(chǎn)率高。通過該方法合成的新型=氣甲硫基試劑化學性質(zhì)穩(wěn)定，對環(huán)境友好，便于儲存。并 且該試劑在締控的不對稱=氣甲硫基醋化反應中展現(xiàn)了很高的活性，并在許多有機反應中 具有廣闊的應用前景。 【具體實施方式】： W下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1: (1) 在手套箱中將7.5g氣化銀裝入烘干的反應瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱。在氮氣氣氛 中加入40mL重蒸的乙臘和12mL的二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過夜。然后將 二硫化碳蒸出，再把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體。接著用乙酸乙醋溶解洗 涂黑色固體并用娃藻±過濾，并多次洗涂。在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用30滴 乙臘溶解粘稠固體后，把90mL乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中。將此混合液于室溫下靜止12小 時后，置于-20°C靜置24小時。倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀 4g。該步驟合成式為：
(2) 將4. Sg二苯橫酷亞胺置于反應瓶中，抽真空充氮氣，如此反復S次。然后加入45mL 1，2-二氯乙燒于反應瓶中，再將2.5mL次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘。 將此混合液旋干得到白色固體產(chǎn)物。該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的S氣甲硫基化銀4g和(2)中合成的25.29g置于反應瓶中，抽真空充 氮氣，如此反復S次。然后在避光條件下將60mL 1,2-二氯乙燒加于反應瓶中并反應1小時， 將此渾濁液用娃藻±抽濾并用1,2-二氯乙燒多次洗涂。將濾液避光條件下旋干并置于冰箱 中一段時間得到白色固體產(chǎn)物。即為=氣甲硫基試劑1，該步驟合成式為：
Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.04(d，J = 8.0Hz，4H)，7.70(t，J = 7.3Hz，2H)，7.56(t，J = 7.7Hz，4H). UCNMR(101MHz，CDCl3)Sl37.94，135.07，132.30(q，J = 317.Wz)，129.31，129.20， 129.11,125.99,122.83. "F NMR(377MHz，CDCl3)S-48.17. HR-EI-MS m/z calcd.for Cl抽i〇F3N〇4S3[M] + :396.9724，found:396.9715. 實施例2: (I)在手套箱中將15g氣化銀裝入烘干的反應瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱。在氮氣氣氛 中加入SOmL重蒸的乙臘和25mL的二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過夜。然后將 二硫化碳蒸出，再把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體。接著用乙酸乙醋溶解洗 涂黑色固體并用娃藻±過濾，并多次洗涂。在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用60滴 乙臘溶解粘稠固體后，把ISOmL乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中。將此混合液于室溫下靜止12小 時后，置于-20°C靜置24小時。倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀 8g。該步驟合成式為：
(2) 將9.6g二苯橫酷亞胺置于反應瓶中，抽真空充氮氣，如此反復S次。然后加入IOOmL 1,2-二氯乙燒于反應瓶中，再將5mL次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘。將 此混合液旋干得到白色固體產(chǎn)物。該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的=氣甲硫基化銀Sg和(2)中合成的210.5g置于反應瓶中，抽真空充 氮氣，如此反復S次。然后在避光條件下將IOOmL 1,2-二氯乙燒加于反應瓶中并反應1小 時，將此渾濁液用娃藻±抽濾并用1,2-二氯乙燒多次洗涂。將濾液避光條件下旋干并置于 冰箱中一段時間得到白色固體產(chǎn)物