依替唑侖的穩(wěn)定片劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的依替唑侖片及制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的片劑由以下組份構(gòu)成：依替唑侖：填充劑：崩解劑：潤滑劑=1：93.5～97.9：1.0～5.0：0.1～0.5。本發(fā)明的依替唑侖片劑處方合理及制備工藝簡單穩(wěn)定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，生產(chǎn)成本較低。
【專利說明】
依替性侖的穩(wěn)定片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別設及一種穩(wěn)定的依替挫侖片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依替挫侖屬苯二氮類抗焦慮藥，其抗焦慮作用比地西泮強3~5倍，但其作用又與 地西泮不完全相同。本品可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素的周轉(zhuǎn)率和肌李縮(2型），其作用機制主 要是通過對大腦邊緣系統(tǒng)尤其是扁桃核，抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。 常用的苯二氮類藥物抗肌李縮而致的驚厥，對丫型肌李縮強而對α型肌李縮弱，本品則對丫 型和α型肌李縮均有較強的抑制作用，因而具有很強的中樞性肌松作用。
[0003] 本品由日本吉福制藥株式會社研發(fā)，由田巧Ξ菱製薬株式會社於1984年3月17日 在日本率先上市，其上市的適應癥為:①神經(jīng)疾患及抑郁癥的焦慮、緊張、抑郁、神經(jīng)衰弱癥 狀，W及身屯、疾患（高血壓、胃及十二指腸潰瘍）的焦慮、緊張、抑郁;②頸椎疾患、腰痛、肌收 縮性頭痛的焦慮、緊張、抑郁及肌緊張;③神經(jīng)疾患、抑郁癥、精神分裂癥、屯、身疾患（高血 壓、胃十二指腸潰瘍)之睡眠障礙。
[0004] 本品口服可迅速自胃腸道吸收，最后自糞便及尿排出體外。經(jīng)肝臟代謝，原形藥的 血漿tl/2約為3小時，代謝物的tl/2為8~16小時。長期服用無蓄積作用。急性毒性較小。藥 物依賴性幾乎與現(xiàn)有的苯二氮類相同。
[0005] 依替挫侖的化學基本信息如下： 英文名:Etizolam 日文名：工予^弓厶 中文化學名：4-(2-氯苯基）-2-乙基-9-甲基-6H-嚷吩并[3,2-f ][1，2,4]Ξ挫[4,3- a][l，4]二氮雜卓 英文化學名：4-(2-化lo;rophenyl)-2-ethyl-9-methyl-細-thieno[3,2-f ] [1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazepine 結(jié)構(gòu)式： 分子式:Ci化5CIN4S
分子量:342.85 基本理化性質(zhì)：本品為白色或微黃白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味?？扇苡诩状?、氯仿、 0.1 mo 1 /1鹽酸試溶液，易溶于乙醇，略溶于醋酸乙醋、乙酸，幾乎不溶于水。烙點146~149 Γ。
[0006] 原研廠商田巧Ξ菱製薬株式會社上市的依替挫侖片劑公開的處方為:素片處方為 依替挫侖、一水乳糖、纖維素、玉米淀粉、滑石、白糖;包衣處方為聚乙二醇6000、氧化鐵，徑 丙基甲基纖維素，己西棟桐蠟，Ξ氧化二鐵。
[0007] 1991年12月，日本仿制廠商公工幸化/夕株式會社上市的依替挫侖片劑公開的處方 為:素片處方為依替挫侖、玉米淀粉，乳糖水合物，微晶纖維素，徑丙基纖維素，交聯(lián)簇甲基 鋼，滑石粉;包衣處方為硬脂酸儀，徑丙基甲基纖維素，二氧化鐵。
[0008] 依替挫侖，幾乎不溶於水，在酸中不穩(wěn)定，容易水解開環(huán)生成開環(huán)的氨基-酬雜質(zhì)； 另外，光照也可W產(chǎn)生氧化的乙酷基化合物雜質(zhì)，故制備工藝簡單、儲存穩(wěn)定的依替挫侖片 劑是困難的。
[0009] 國內(nèi)外學者也沒有發(fā)表關(guān)于依替挫侖片的研制報道，尚不知實際制造含有依替挫 侖的片劑的例子。
[0010] 因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員期待有一種新的方法來制備具有良好藥學特征的依替挫侖 固體制劑特別是依替挫侖片劑顯得尤其迫切。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過大量試驗對輔料篩選和工藝優(yōu)化，提供了 一種穩(wěn)定的依替挫侖片劑。該片劑的質(zhì)量穩(wěn)定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度 適中，制備工藝簡單。
[0012] 本發(fā)明的目的是運樣實現(xiàn)的： 一種穩(wěn)定的依替挫侖片劑，包含依替挫侖、填充劑、崩解劑和潤滑劑，按重量計，依替挫 侖:填充劑:崩解劑:潤滑劑=1:93.5~97.9:1.0~5.0:0.1~0.5;其中，填充劑選自一水乳 糖和馬鈴馨淀粉的混合物;崩解劑選自交聯(lián)簇甲基纖維素鋼;潤滑劑選自硬脂酸儀。
[0013]每片中含有依替挫侖的量0.25mg~1 .Omg;且馬鈴馨淀粉含量為總重量的10~ 15%;交聯(lián)簇甲基纖維素鋼含量為總重量的4~5%;其中一水乳糖和馬鈴馨淀粉的重量比是6 ~7:1。
[0014]本發(fā)明也提供了一種穩(wěn)定的依替挫侖片的制備方法，采用的是直接壓片法，其制 備方法包括W下步驟： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑<60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴馨淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替挫侖、一水乳糖和65%處方量交聯(lián)簇甲基纖維素鋼置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產(chǎn)物中間體干燥得到水份含量為Iwt%或更低的顆粒產(chǎn)物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴馨淀粉、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和硬脂酸儀， 混合均勻， ⑥ 、控制環(huán)境相對濕度50%W下，用直徑6.2mm的沖頭，調(diào)節(jié)壓力，壓制片重約lOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明設及的依替挫侖片劑具有如下有益的技術(shù)效果： ① 、穩(wěn)定性高。通過加速試驗研究，本發(fā)明制備的依替挫侖片在加速6個月后，有關(guān)物質(zhì) 含量不超過0. 4,運表明其質(zhì)量穩(wěn)定，顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)； ② 、崩解和溶出迅速。通過崩解時限和溶出度考察試驗研究，本發(fā)明制備的阿依替挫侖 片硬度達到4.0~5.0kg，且在15~25°C水中，50s內(nèi)全部崩解并通過2號篩;并且在pHl.2鹽 酸溶液、pH4.0醋酸-醋酸鋼緩沖液(0.05mol/L)、抑6.8憐酸鹽緩沖液及水溶液中的溶出度 與市售片沒有顯著性差異。運表明本發(fā)明的片劑在具備較大硬度的同時崩解和溶出速度 快，預示著生物利用度高； ③ 、包裝成本低。本發(fā)明制備的依替挫侖片的片子硬度達到4.OkgW上，不易產(chǎn)生碎片， 無須采用特殊包裝材料，大大降低了包裝成本； ④ 、制備工藝簡單。本發(fā)明篩選的依替挫侖片劑的處方可W采用濕法制粒后直接壓片， 即可獲得質(zhì)量穩(wěn)定、崩解和溶出迅速的片劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0016] 下面的實施例可W對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，運些實施例不應作為對本 發(fā)明范圍的限制。
[0017] 實施例1依替挫侖片的制備 處方：
制備工藝： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑<60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴馨淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替挫侖、一水乳糖和65%處方量交聯(lián)簇甲基纖維素鋼置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產(chǎn)物中間體干燥得到水份含量為Iwt%或更低的顆粒產(chǎn)物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴馨淀粉、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和硬脂酸儀， 混合均勻， ⑥ 、控制環(huán)境相對濕度50%w下，用直徑6.2mm的沖頭，調(diào)節(jié)壓力，壓制片重約lOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
[0018]實施例2影響因素試驗對比研究結(jié)果 高溫試驗 取本品（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號:20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠?，Img/片，批號：S05276)，置于溫度為60°C的恒溫干 燥箱中放置10天，分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和標示量等考 察項目進行測定，結(jié)果見下表：
高濕度試驗 取本品（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠@，1111旨/片，批號：505276)，置于恒濕密閉干燥器中， 在25°C、相對濕度為92.5%條件下放置10天，分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出 度、有關(guān)物質(zhì)和標示量等考察項目進行測定，結(jié)果見下表：
強光照射試驗 取本品（（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號：20160406)及上市對照藥（尹>、°乂錠@，1111旨/片，批號：505276)，置于45001^(下光照10天， 分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量等考察項目進行測定，結(jié) 果見下表：
上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明樣品在高溫、高濕及強光照射條件下分別放置10天，各指標 無明顯變化。相對于上市對照藥有很大改善。
[0019]實施例3崩解時限的測定 取本發(fā)明（（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片， 批號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠?，Img/片，批號：S05276)，各6片，置250ml燒杯中， 加15~25°C的水100ml，振搖3分鐘，測定崩解時限。試驗結(jié)果見下表：
實施例4溶出度的測定 按照溶出度測定法（中國藥典2015版二部附錄XC第二法)漿法測定。取本發(fā)明（實施例 1，1111肖/片，批號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠@，1111肖/片，批號：505276)各12片，分別 WpHl. 2鹽酸、pH4.0醋酸-醋酸鋼緩沖液(0.05mol/L)、pH6.如溝酸鹽緩沖液及水為溶劑，轉(zhuǎn) 速為50轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，分別于5，10，15，30，45分鐘取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾 液，取續(xù)濾液適量，加水稀釋制成每1ml中含ο. 56yg的溶液，精密量取5ml，精密加乙臘5ml， 混勻，作為供試品溶液。另精密稱取經(jīng)l〇5°C干燥3小時的對照品適量，加甲醇溶解并稀釋制 成每1ml中含0.5mg的溶液，精密量取適量，加水稀釋制成每1ml中含0.扣g的溶液，再精密量 取5ml，精密加乙臘5ml，混勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述兩種溶液各50μ1，注入液 相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法W峰面積計算溶出量。
[0020]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗W十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，W水-乙臘（1: 1)為流動相，檢測波長為243nm，設定柱溫為30°C，調(diào)整流速使依替挫侖峰的保留時間約為7 分鐘，理論板數(shù)按依替挫侖峰計算應不低于3000,試驗結(jié)果見下表：
根據(jù)W上實驗結(jié)果可W看出，本發(fā)明制備的依替挫侖片在pHl.2鹽酸溶液、PH4.0醋酸- 醋酸鋼緩沖液(0. 〇5mo 1/L)、抑6.如溝酸鹽緩沖液及水溶液中的溶出度比市售片溶出略高。 運表明本發(fā)明的片劑在具備較大硬度的同時溶出迅速。
【主權(quán)項】
1. 一種穩(wěn)定的依替唑侖片劑，其特征在于，包含依替唑侖、填充劑、崩解劑和潤滑劑，按 重量計，依替唑侖:填充劑:崩解劑:潤滑劑=1:93.5~97.9:1.0~5.0:0.1~0.5;其中，所述 的填充劑選自一水乳糖和馬鈴薯淀粉的混合物，所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂。2. 權(quán)利要求1所述的片劑，其中每片中含有依替唑侖的量0.25mg~l.Omg。3. 權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的馬鈴薯淀粉含量為總重量的10~15%。4. 權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉含量為總重量的4~5%。5. 權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的填充劑一水乳糖和馬鈴薯淀粉的重量比是6~7: 1〇6. 權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的依替唑侖片劑，其特征在于:該制備方法采用直接壓片 法制備。7. 權(quán)利要求1~6任一項所述的片劑的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑〈60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴薯淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替唑侖、一水乳糖和65%處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產(chǎn)物中間體干燥得到水份含量為lwt%或更低的顆粒產(chǎn)物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂， 混合均勻， ⑥ 、控制環(huán)境相對濕度50%以下，用直徑6 · 2mm的沖頭，調(diào)節(jié)壓力，壓制片重約IOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
【文檔編號】A61K47/36GK105919956SQ201610413471
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月14日
【發(fā)明人】徐奎, 王亞麗, 劉麗
【申請人】安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司