一種觸變型抗球蟲混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種觸變型抗球蟲混懸劑及其制備方法，所述觸變型抗球蟲混懸劑為 口服混懸劑，屬于獸用抗球蟲藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 球蟲病是一種寄生蟲病，在大范圍高密度飼養(yǎng)的畜禽中發(fā)病率較高。球蟲病是由 寄生蟲Eimeria(艾美耳）引起的。Eimeria的生命周期大約是4-7天。寄生蟲在小腸內(nèi)成倍增 殖導(dǎo)致組織損傷，降低采食量和飼料中養(yǎng)分的吸收率，脫水和血液損失，導(dǎo)致畜禽肉蛋生產(chǎn) 出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p失。動(dòng)物機(jī)體在接觸病原后能迅速的產(chǎn)生免疫力，并產(chǎn)生對(duì)再感染的保護(hù)性，因 此球蟲病大多只爆發(fā)于幼年動(dòng)物中。然而，艾美耳球蟲各個(gè)蟲種之間沒有交叉免疫，很容易 爆發(fā)由不同蟲種引起的球蟲病。現(xiàn)代規(guī)?；头忾]式的養(yǎng)殖模式更使運(yùn)種生活史短，使疾 病難W控制，常規(guī)的藥物預(yù)防、消毒和疫苗防疫效果很弱。
[0003] 妥曲珠利，化學(xué)名為1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-S氣甲基硫代)苯氧基]苯基-1,3， 5-S嗦-2，4，6-S酬，簡(jiǎn)稱為甲基S嗦酬，又名托S嗦，百球清，屬于S嗦酬類衍生物。分子 式為Cl曲4F3N3O4S，分子量為425.4，妥曲珠利為白色結(jié)晶性粉末，無臭，烙點(diǎn)194心不溶于 水，微溶于乙醇、可溶于聚乙二醇、丙二醇、乙酸乙醋、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亞諷 (DMSO)、四氨巧喃(THF)、碳酸二乙醋、甲苯等有機(jī)溶劑。妥曲珠利為S嗦類廣譜抗球蟲藥， 可有效殺滅包括球蟲在內(nèi)的多種原蟲，毒性低，不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)球蟲發(fā)育的各個(gè)階段均 有作用，主要用于畜禽球蟲病的防治。其對(duì)雞堆型、波氏、巨型、和緩、毒害、柔嫩艾美爾球蟲 和火雞腺艾美爾球蟲、鴨球蟲均有良好的抑殺作用，不影響禽類生長發(fā)育和對(duì)球蟲免疫力 的產(chǎn)生。對(duì)兔的肝球蟲和腸球蟲W及仔豬的抱球蟲感染也有很好的療效。
[0004] 地克珠利屬S嗦苯乙臘化臺(tái)物，化學(xué)名為2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氨-3， 5-二氧代-1，2,4-S嗦-2(3H)-基)苯乙臘，為新型、高效(每噸飼料只要加 Ig該化合物）、低 毒(過量50倍未發(fā)現(xiàn)中毒現(xiàn)象)抗球蟲藥，廣泛用于雞球蟲病。另外對(duì)多種球蟲有預(yù)防治療 作用，也可用于防止避免鴨、鶴譜、火雞、碟及兔得球蟲病。地克珠利是一種全新的人工合成 的非離子攜帶型抗球蟲藥物，該產(chǎn)品對(duì)雞的六種主要艾美爾球蟲的抗球蟲指數(shù)均在180W 上，屬高效抗球蟲藥物，還具有低毒、廣譜、用量小、安全范圍廣、無停藥期、無毒副作用、無 交叉耐藥性、不受飼料制粒過程的影響等特點(diǎn)。本品可W長期添加于飼料中，屠宰前無需停 藥。
[0005] 癸氧哇醋為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，化學(xué)名稱為6-癸氧基-7-乙氧基-4-徑基 哇嘟-3-簇酸乙醋，癸氧哇醋(decoquinate)是一種非常有效的哇諾酬類畜禽用抗球蟲藥， 它主要通過在初期階段抑制子抱子發(fā)育，中期階段殺滅早期裂殖體而發(fā)揮作用。
[0006] 妥曲珠利、地克珠利和癸氧哇醋等抗球蟲藥存在很大的弱點(diǎn)，就是其屬于水難溶 性藥物。目前，妥曲珠利藥物的劑型主要有預(yù)混劑、粉劑、溶液劑（CNl839845A)、微乳劑 (CNl Ol 33690 1A)、納米混懸劑（CNlO 1947201A)等；地克珠利藥物的劑型有預(yù)混劑 (CN1460485A)、溶液劑（CN1875983A、CNl 839879A、CNlO 1642460A、CNlO 1972262A、 CN102327268A等）、可溶性粉（CNlO 166991 IA)、微乳劑（CNlO 1 152 183A)、混懸劑 (〔^019048584、〔化020001004);癸氧哇醋藥物的劑型有預(yù)混劑、溶液劑(〔^01129371八、 CN102106814A)、可溶性粉（CNlO 1606908A、CNlOl590055A、CNlO 1933930A)、混懸劑 (CN101496786A、CN102008435A)，上市的產(chǎn)品W粉劑和溶液劑居多，考慮到畜禽類群體給藥 操作的方便性，在獸藥臨床應(yīng)用中常采用混飼、飲水、注射等給藥方式。由于妥曲珠利、地克 珠利和癸氧哇醋等抗球蟲藥臨床用量低，與食物預(yù)混時(shí)不易混勻，且病態(tài)中的畜禽采食較 少，從而使療效降低或攝入過多而產(chǎn)生不良反應(yīng)。溶液劑飲水給藥時(shí)由于藥物溶液多含有 機(jī)溶劑，混飲給藥易產(chǎn)生結(jié)晶或沉淀，導(dǎo)致動(dòng)物不能充分?jǐn)z取足夠的藥物。而微乳劑和納米 混懸劑制備成本偏高、臨床推廣存在一定的局限性。
[0007] 混懸劑是指難溶性固體藥物W微粒狀態(tài)分散于液體介質(zhì)中而形成的非均相液體 制劑?；鞈壹夹g(shù)是解決難溶藥物溶解和吸收問題的較好方法，但一般的混懸劑容易沉降，沉 降后再分散性差，是混懸劑穩(wěn)定性存在的關(guān)鍵問題，且易導(dǎo)致分劑量不準(zhǔn)確，而影響療效或 產(chǎn)生不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種觸變型抗球蟲混懸劑，該混懸液 成本低、穩(wěn)定性高、療效顯著、環(huán)境友好的劑型。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供一種上述觸變型抗球蟲混懸劑的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的目的可W通過W下措施達(dá)到：
[0011] -種觸變型抗球蟲混懸劑，其為口服混懸劑，它由如下質(zhì)量體積含量(g/lOOmL)的 組分制成： 抗球蟲藥 OJ~20,0g 觸變型助懸剤 0.1~5.0g 助息劑 0~5.0g 潤濕劑 0.1~20.0徑
[001^ 表面活性劑 0.1~5.0g 絮凝劑 0.1~6.0g 防腐劑 0飢~0:部 穩(wěn)定劑 （U~10.0g 水 朱M.:個(gè)100mL
[0013] 其中，所述抗球蟲藥可選用現(xiàn)有技術(shù)中的多種具有抗球蟲作用的藥物化合物，本 申請(qǐng)中優(yōu)選采用妥曲珠利、地克珠利和癸氧哇醋中的一種或幾種。
[0014] 本發(fā)明中的固體物粒徑控制為0.1~20WI1的顆粒，優(yōu)選粒徑分布為1~15WI1。
[0015] 觸變型混懸劑與普通混懸劑相比穩(wěn)定性更高。觸變型混懸劑具有優(yōu)良的觸變性： 靜止放置時(shí)，混懸液保持高粘度，藥物沉降緩慢或幾乎不沉降，保證了藥物的混懸狀態(tài)和含 量均勻；使用時(shí)輕搖即可混勻，混懸液呈現(xiàn)溶液的良好流動(dòng)性，便于傾倒及分劑量，使用方 便。我們?cè)谘兄仆浊槔?、地克珠利和癸氧哇醋的混懸劑時(shí)，采用適宜的觸變型助懸劑為抗 球蟲混懸劑提供觸變性，并添加適宜種類和量的輔料，經(jīng)合理的制備工藝而制得一種穩(wěn)定 的觸變型抗球蟲混懸劑。
[0016] 本發(fā)明中的觸變型助懸劑包括但不限于娃酸儀侶、硬脂酸侶、黃原膠、微晶纖維 素、簇甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、甲基纖維素、徑乙基纖維素、徑丙基纖維素、徑丙甲基 纖維素中的一種或幾種;優(yōu)選微晶纖維素、簇甲基纖維素鋼、黃原膠中的一種或幾種;觸變 型助懸劑優(yōu)選的質(zhì)量體積含量為0.5~5. OgAOOml。
[0017] 本發(fā)明中的助懸劑包括但不限于甘油、瓊脂、西黃著膠、阿拉伯膠、海藻酸鋼、聚乙 締化咯燒酬、卡波姆、娃皂±、斑脫±中的一種或幾種，主要為觸變型抗球蟲混懸劑提供適 當(dāng)?shù)恼扯?助懸劑的質(zhì)量體積含量為0~5.Og/lOOml，即本觸變型抗球蟲混懸劑中可W不包 括助懸劑，在一種優(yōu)選方案中，助懸劑的質(zhì)量體積含量為0.1~5.0 %。
[0018] 本發(fā)明中的潤濕劑包括但不限于乙醇、1，2-丙二醇、甘油、S乙醇胺、PEG200~600 中的一種或幾種，主要為觸變型抗球蟲混懸劑中的藥物提供適當(dāng)?shù)姆稚⑿?潤濕劑優(yōu)選的 質(zhì)量體積含量為0.5~20.0 gAOOml。
[0019] 本發(fā)明中的表面活性劑包括但不限于二甲基硅油乳液、吐溫20~80、司盤20~80、 月桂醇硫酸鋼、辛下醋橫酸鋼、十二烷基橫酸鋼、泊洛沙姆、卡波姆、乳化劑OP中的一種或幾 種，幫助觸變型抗球蟲混懸劑中的藥物均勻分散;表面活性劑優(yōu)選的質(zhì)量體積含量為0.1~ 5. Og/lOOmlO
[0020] 本發(fā)明中的絮凝劑包括但不限于巧樣酸、巧樣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氨鹽、憐酸 鹽、氯化物中的一種或幾種;絮凝劑優(yōu)選的質(zhì)量體積含量為0.1~6. Og/lOOml。
[0021] 本發(fā)明中的防腐劑包括但不限于尼泊金甲醋、尼泊金乙醋、尼泊金丙醋、尼泊金下 醋、脫氨乙酸鋼、丙酸鋼、苯甲酸、苯甲酸鋼、山梨酸、山梨酸鋼、山梨酸鐘中的一種或幾種， 防腐劑的質(zhì)量體積含量為0.0 l~0.5g/100ml。
[0022] 本發(fā)明中的穩(wěn)定劑包括但不限于交聯(lián)聚維酬、氣相二氧化娃中的一種或兩種，穩(wěn) 定劑的含量為0.1~10.0 gAOOml;所述水為純化水。
[0023] 絮凝劑和穩(wěn)定劑為觸變型抗球蟲混懸劑的觸變混懸提供穩(wěn)定性。
[0024] 本發(fā)明還提供了一種上述觸變型抗球蟲混懸劑的制備方法，其包括如下步驟：
[0025] (1)取部分水，加入觸變型助懸劑和助懸劑攬拌，膨化，得到均勻分散的溶液A;
[0