一種多西他賽膠束聚合物的制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種多西他賽膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法，W及其治療腫瘤方面疾 病的應(yīng)用，屬于藥物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽為紫杉醇的衍生物，是一種從歐洲紅豆杉中提取的天然前體藥物，再經(jīng) 過(guò)半合成得到的第二代紫衫燒類抗腫瘤化合物，其作用機(jī)制與紫杉醇類似，通過(guò)加強(qiáng)微管 蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞 的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的分化。
[0003] 多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，運(yùn)是其體外試 驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。在體內(nèi)試驗(yàn)中，對(duì)小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵 巢腫瘤移植物等有效。此外，對(duì)順?shù)N、足葉乙巧、5氣尿喀晚巧-FU)、或紫杉醇耐藥的細(xì)胞 株，多西他賽不產(chǎn)生交叉耐藥性。
[0004] 多西他賽的分子式：C43H53NO14,分子量為807.88,結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 聚合物膠束是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種穩(wěn)定的膠體分散體系。膠束通常由雙親性 嵌段高分子聚合物通過(guò)自組裝形成，其疏水鏈段向內(nèi)，親水鏈向外，呈現(xiàn)典型的"核-殼" 結(jié)構(gòu)。聚合物膠束可W顯著提高難溶性藥物的溶解度；疏水性的藥物包裹于膠束的核中， 可W降低藥物的毒副反應(yīng)；此外，膠束作為一種納米藥物遞釋系統(tǒng)，可通過(guò)增強(qiáng)滲透效應(yīng) 巧nhancedF^erme油ilityandRetentionEffect，EPR效應(yīng)）達(dá)到腫瘤組織被動(dòng)勒1向的目 的。
[0007] 為了有效發(fā)揮納米載體的EPR效應(yīng)，提高藥物的瘤組織祀向性，就要求載體能夠 在血液中保持穩(wěn)定，通過(guò)納米載體在血液中長(zhǎng)時(shí)間的循環(huán)提高進(jìn)入腫瘤組織的機(jī)率。然 而，對(duì)自組裝聚合物膠束而言，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)：膠束在進(jìn)入血液后的極短時(shí)間內(nèi)藥物 便釋放出來(lái)，釋放的藥物基本通過(guò)無(wú)規(guī)擴(kuò)散的方式完成組織和腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)（JournalOf ControlledRelease164(2012) :108-114)。出現(xiàn)運(yùn)一情況的主要原因是嵌段高分子中的 疏水鏈段和藥物之間的作用力較弱，膠束在進(jìn)入血液后經(jīng)過(guò)血液的稀釋，藥物很容易從膠 束的核中擴(kuò)散出來(lái)。由此可見(jiàn)，要提高膠束的穩(wěn)定性，從而更有效的發(fā)揮被動(dòng)祀向作用，核 屯、的問(wèn)題是增加疏水鏈段和藥物分子之間的作用力。
[0008] 針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，發(fā)明人通過(guò)理論可行性論證和大量試驗(yàn)結(jié)果的收集，提供了 一種多西他賽膠束載藥系統(tǒng)，除含有有效量的多西他賽，該系統(tǒng)還包括了一種新型兩親性 嵌合共聚物，該共聚物由親水段和疏水段共同組成，親水段選用了聚乙二醇（PEG)或甲氧 基聚乙二醇（mPEG)，運(yùn)兩種具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段 則需用聚丙交醋，從而構(gòu)建了陽(yáng)G-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在陽(yáng)G-PLA或mPEG-PLA的末 端徑基上引入巧甲氧幾基（Fmoc)基團(tuán)，由于Fmoc基團(tuán)中電子云的離域范圍非常大，因此能 夠和含有苯環(huán)、雙鍵等基團(tuán)的藥物之間形成很強(qiáng)的共輛作用，而多西他賽也恰恰是富含苯 環(huán)的藥物，因此W此制備了高分子聚合物可W與多西他賽具有很強(qiáng)的相互作用，并將藥物 分子牢牢的限制于膠束的"核中"不易溶出，制得一種體內(nèi)外具有高度穩(wěn)定性的膠束載藥系 統(tǒng)，可W提高藥物的腫瘤組織的祀向性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 根據(jù)說(shuō)明書(shū)技術(shù)背景內(nèi)容，本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是，提高聚合物膠束與多西 他賽之間的作用力，從而使之在藥物作用過(guò)程中，能夠高度穩(wěn)定的存在，提高多西他賽對(duì)于 腫瘤組織的祀向性。
[0010] 基于上述目的，本發(fā)明提供了一種多西他賽膠束載藥系統(tǒng)，所述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為85% -99. 9%的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1-15%的多西他賽組成，所述兩 親性嵌段共聚物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二 醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈為分子量200-6000的聚丙交醋，疏水性 鏈W6-巧甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸進(jìn)行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與 聚丙交醋的重量比例是0.1-30 : 1。
[0011] 上述載藥系統(tǒng)，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交醋的重量比例是 0. 5-10 ：Io
[0012] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交醋的分子量不同，導(dǎo)致它們組成載藥系統(tǒng)穩(wěn)定性有 差異。所W，上述載藥系統(tǒng)，優(yōu)選地，親水鏈為分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈 為分子量300-5000的聚丙交醋；更優(yōu)選，親水鏈為分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏 水鏈為分子量400-4000的聚丙交醋；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交醋的重量 比例是0.5-10 : 1。
[0013] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90% -97%的兩親性嵌 段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3-10%的多西他賽組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000 的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈?zhǔn)欠肿恿?000-2000的聚丙交醋，該疏水性鏈W6-巧甲氧 幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸進(jìn)行封端，甲氧基聚乙二醇與聚丙交醋的重量比例是 0.5-10 ：Io
[0014] 上述載藥系統(tǒng)，其中疏水性鏈W6-巧甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸進(jìn)行 封端。
[0015] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80% -99. 9%的兩親性 嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1-20%的多西他賽組成，優(yōu)選，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85% -98%的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2-15%的多西他賽組成，即，共聚物的載藥 量2% -15%，更優(yōu)選，由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90% -97%的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3-10% 的多西他賽組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈?zhǔn)?分子量1000-2000的聚丙交醋，該疏水性鏈W6-巧甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸 進(jìn)行封端。
[0016] 一般膠束載藥系統(tǒng)中共聚物的載藥量不超過(guò)5%，高于5%的載藥量在業(yè)內(nèi)比較 難W做到，本發(fā)明的載藥系統(tǒng)中共聚物的載藥量能夠達(dá)到甚至超過(guò)5%，最高可超過(guò)15%， 提高了聚合物膠束與多西他賽之間的作用力，從而使之在藥物作用過(guò)程中能夠高度穩(wěn)定的 存在，提高多西他賽對(duì)于腫瘤組織的祀向性。運(yùn)是本發(fā)明的比較明顯的有益效果，也是本發(fā) 明創(chuàng)新點(diǎn)之一。
[0017] 上述載藥系統(tǒng)能夠有效的解決了膠束疏水鏈與藥物相互作用力弱，載藥系統(tǒng)穩(wěn)定 性差的技術(shù)難題，運(yùn)是本發(fā)明的另一方面的有益效果。
[001引另外，現(xiàn)用于臨床的多西他賽制劑（泰索帝），W聚山梨醋80作為助溶劑，制成粘 稠狀注射用濃縮液，生產(chǎn)工藝為采用聚山梨醋80和乙醇溶解，再凍干除去乙醇，工藝危險(xiǎn) 性大，凍干之前需要保證無(wú)菌操作，不僅操作繁瑣且成本巨大。此外，近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)， 聚山梨醋80在體內(nèi)易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，并且會(huì)導(dǎo)致血液毒性和體液滯留等副作用，因此臨床 使用前患者需進(jìn)行脫敏處理并且嚴(yán)密觀察輸液過(guò)程。
[0019] 因此將所需載藥系統(tǒng)可W采用凍干制劑給藥就顯得尤為重要。
[0020] 本發(fā)明提供的多西他賽膠束載藥系統(tǒng)，除含有有效量的多西他賽，還包括了一種 新型兩親性嵌合共聚物，該共聚物由親水段和疏水段共同組成，親水段選用了聚乙二醇 (PEG)或甲氧基聚乙二醇（mPEG)，運(yùn)兩種具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解 性，而疏水段則需用聚丙交醋，從而構(gòu)建了陽(yáng)G-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在陽(yáng)G-PLA或 mP