一種組合物及其在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 引起肝損傷的原因有多個：1、病毒感染：由多種肝炎病毒引起，具有傳染性強，傳 播途徑復(fù)雜，流行面廣泛，發(fā)病率高等特點。2、藥物或化學(xué)毒物：許多藥物和化學(xué)毒物都可 引起肝臟損傷，發(fā)生藥物性肝炎或中毒性肝炎。3、酗酒：酒精對肝臟的損害是很嚴重的，損 害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，主要是由于酒精（乙醇）及其代 謝產(chǎn)物乙醛的毒性對肝細胞直接損害造成的。4、其他原因：原發(fā)和繼發(fā)的肝臟腫瘤、心功 能不全導(dǎo)致肝臟淤血、某些先天性肝臟疾病、靜脈高價營養(yǎng)等，都可以造成不同程度的肝損 害，這些肝損害的早期表現(xiàn)往往是ALT(轉(zhuǎn)氨酶）或膽紅素的升高，不祛除病因，肝臟的損害 會進一步加重。目前在我國由于上述原因每年發(fā)生肝損傷的人數(shù)眾多，形勢不容樂觀。急 需研發(fā)高效低毒的防治肝臟損傷藥物。
[0003] 肝臟損傷的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有 重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗肝臟損傷活性進行了評價， 其具有抗肝臟損傷活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為15%和85%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗肝臟損傷作用。本發(fā)明的藥學(xué)上 可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0011] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2SchiglautoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 〇， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（508mg，71% )。
[0015] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ13.40(S，1H)，6. 10(s，1H)，5.63(S，1H)，5.53(S，1H)，3 .85 (d,J=11. 2Hz, 4H), 3. 52 (d,J=10. 8Hz, 4H), 2. 96 (s, 1H), 2. 20 (s, 1H), 2. 16 (s, 2H), 2. 00 (s, 1H), 1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H), 1. 69 (s, 1H), 1. 58 (dd,J= 22. 2, 8. 5Hz, 4H) ,1-51 (s, 1H )，1. 47 (s, 1H)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, 1H)，1. 08 - 0· 98 (m, 4H)，0· 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0016]13CNMR(125MHz，DMS0-d6)δ211. 46(s)，209. 14(s)，170. 06(s)，161. 12(s)，143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s),45. 77 (s),40. 67 (s),38. 57 (s),38. 32 (s),35. 04 (s),33. 55 (s),33. 27 (s),29. 85 (s),28. 98 (s),26. 71 (s),25. 50 (s),24. 05 (s),22. 31 (s),21. 06 (s),20. 56 (s),20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0017]HRMS(ESI)m/z[M-H]calcdforC34H51Br206： 715. 2032；found715.2027.
[0018]
[0019] 實施例3 Schiglautone A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (358mg，0. 5mmol)溶于10mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 8h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（231. 2mg，66%)。
[0021] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6) δ 20. 07(s，1H)，6. 13(s，1H)，6. 06(s，1H)，5. 55(s，1H) ,3. 52 (d, J = 5. 1Hz, 4H), 3. 01 (s, 1H), 2. 89 (s, 8H), 2. 72 (s, 2H), 2. 64 (s, 2H), 2. 40 (s, 2H) ,2. 22 (s, 1H), 2. 10 (s, 1H), 1. 89 (d, J = 18. 6Hz, 4H), 1. 72 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 1. 62 (d, J = 11. 5Hz, 2H), 1. 55 (s, 1H), 1. 50 (s, 1H)，1. 40 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 1. 33 - 1. 27 (m, 3H), 1. 25 (s ，1H)，1. 14 (s，12H)，1. 08 - 0· 60 (m，19H) ·
[0022] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 211. 64(s)，209. 43(s)，170. 46(s)，161. 60(s)，144. 1 0 (s), 132. 71 (s), 127. 95 (s), 86. 25 (s), 82. 80 (s), 67. 46 (s), 66. 70 (s), 57. 84 (s), 52. 91 (s