一種瑞舒伐他汀鈣片及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于西藥制劑領(lǐng)域，具體而言涉及一種含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體的片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，隨著飲食習慣改變、生活水平的提高和工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白 血癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。流行病學研宄表明，血漿低密度脂蛋白 (LDL)和極低密度脂蛋白（VLDL)水平的增高，是早發(fā)動脈粥樣硬化和冠心病的重要因素。 統(tǒng)計學分析表明，血清膽固醇每降低1 %，冠心病發(fā)生的風險就會降低2%。因此，合理的飲 食、運動及藥物治療對高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重要的。
[0003] 瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀類降血脂藥物，可選擇性抑制3羥基-3-甲 基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶。其中，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的限速酶，可 催化HMG-CoA向甲羥戊酸（膽固醇的前體）轉(zhuǎn)化。HMG-CoA還原酶被抑制后可導致肝細胞 內(nèi)TC含量減低，從而刺激肝細胞表面LDL受體表達增加，促進LDL前體和LDL從循環(huán)中清 除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀鈣還可抑制肝臟內(nèi)VLDL、Ap〇B-100的合成和減少富 含TG的脂蛋白的合成與分泌?？偟膩碚f，瑞舒伐他汀鈣可降低總膽固醇（total-C)、低密度 脂蛋白膽固醇（LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C)、Ap〇B、非HDL-C(nonHDL-C)和TG 水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝臟（對肝臟細胞有高度選擇性），其次是脾與 腎上腺，未見其對睪丸、腎、肌肉與腦中的TC有抑制作用。其心血管發(fā)病率和死亡率未做檢 測。大量臨床試驗顯示，瑞舒伐他汀鈣降低LDL-C、升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其它他 汀類藥物。
[0004]WO01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有 瑞舒伐他汀及藥學上可接受的鹽和無機多價鹽。該發(fā)明公開了通過在向片劑中加入Mg鹽、 Zn鹽、Al鹽等多價鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。但其僅通過加入無機多價鹽提高穩(wěn)定性的 方法雜質(zhì)含量仍增加較快，且無長效穩(wěn)定性考察。
[0005]CN1557319A公開了一種瑞舒伐他汀分散片及其制備方法。該分散片由瑞舒伐他汀 鈣和藥用輔料組成，采用濕法制粒壓片制備。本分散片具有釋藥速度快、服用方便、能提高 口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制備工藝相對比較繁瑣。
[0006]CN200610000665. 8公開了一種瑞舒伐他汀軟膠囊及其制備方法。該軟膠囊提高了 瑞舒伐他汀的溶出量，提高了藥物療效。但其工藝也較繁鎖。
[0007]目前上市的瑞舒伐他汀鈣劑型主要為膠囊劑和片劑。片劑主要為普通片和分散 片，由于瑞舒伐他汀鈣原料難溶于水，普通片劑存在累計溶出度低，生物利用度低的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過將瑞舒伐他汀鈣制備制成脂質(zhì)體， 然后制備含有瑞舒伐他汀鈣的片劑，采用特定的輔料并選擇合適的配比，得到一種穩(wěn)定性 好、體外緩慢持續(xù)釋放、累計釋放度高、生物利用度度高的瑞舒伐他汀鈣片。
[0009] 具體而言，本發(fā)明的涉及一種瑞舒伐他汀鈣片，包含瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體、填充 劑、崩解劑和表面活性劑，所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體由瑞舒伐他汀鈣、卵磷脂、維生素 洛沙姆組成。
[0010] 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體中瑞舒伐他汀鈣、卵 磷脂、維生素E、泊洛沙姆的重量比為1 :8-10:2-3:6-8。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣、卵磷脂、維 生素E、泊洛沙姆的重量比為1 :8:2:6。
[0011] 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，其中填充劑為微晶纖維素，崩解劑為羧甲基淀 粉鈉和交聯(lián)聚維酮，表面活性劑為吐溫。
[0012] 優(yōu)選地，羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮二者配比為3:2。
[0013] 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，其中各組分的重量配比為，瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì) 體1份、填充劑9-12份、崩解劑2-3份和表面活性劑0. 5-1. 5份。
[0014] 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，還含有潤滑劑、矯味劑；潤滑劑可以為硬脂酸 鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種；矯味劑為本領(lǐng)域常用甜味劑，芳香劑，例如阿斯巴 甜。
[0015] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體1份、填充劑10份、崩 解劑3份和表面活性劑1份。
[0016] 優(yōu)選地，填充劑為微晶纖維素，崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮，表面活性劑 為吐溫。
[0017] 更優(yōu)選地，其中瑞舒伐他汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙姆的重量比為1 :8:2:6。
[0018] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體1份、填充劑9份、 崩解劑2份和表面活性劑0. 5份。
[0019] 在本發(fā)明的再一個優(yōu)選實施方案中，含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體1份、填充劑12份、 崩解劑3份和表面活性劑1. 5份。
[0020] 本發(fā)明脂質(zhì)體的制備方法包括：1)將瑞舒伐他汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙 姆溶于適量的乙醇中，混合均勻，過濾，蒸發(fā)除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值為 4-7. 5的緩沖溶液使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機均質(zhì)乳化，溶液混合均勻，超聲處理 30-60min，制得脂質(zhì)體混懸液；3)將步驟2)所得的混懸液進行噴霧干燥，制得瑞舒伐他汀 鈣脂質(zhì)體粉末。
[0021] 本發(fā)明片劑的制備方法，包括1)取處方量的瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體，以及各種輔料 備用；2)將瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體、填充劑、崩解劑、表面活性劑、矯味劑混合均勻，加入適量 乙醇制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，控制片劑重量，壓片即 得瑞舒伐他汀鈣片。
[0022] 本發(fā)明另一方面涉及瑞舒伐他汀鈣片在制備治療高脂血癥、高膽固醇癥的藥物中 的應用。
[0023] 本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明通過將瑞舒伐他汀鈣制備制成脂質(zhì)體，然后制備 含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體的片劑，所述的瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體滲透率低，同時具有抗氧化 作用；本發(fā)明采用特定的輔料并選擇合適的配比，得到一種穩(wěn)定性好、在體外緩慢持續(xù)釋 放、生物利用度度高的瑞舒伐他汀鈣片。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體的實施方式對本發(fā)明作進一步說明。
[0025] 實施例1 :瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體的制備：
[0026] 1)將瑞舒伐他汀鈣10g、卵磷脂80g、維生素E20g、泊洛沙姆60g溶于適量的乙醇 中，混合均勻，過濾，蒸發(fā)除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖溶 液使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機均質(zhì)乳化，溶液混合均勻，超聲處理60min，制得脂質(zhì) 體混懸液；3)將步驟2)所得的混懸液進行噴霧干燥，制得瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體粉末。
[0027] 實施例2 :瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體的制備：
[0028] 1)將瑞舒伐他汀鈣10g、卵磷脂100g、維生素E30g、泊洛沙姆80g溶于適量的乙醇 中，混合均勻，過濾，蒸發(fā)除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值為6. 5的磷酸鹽緩沖溶 液使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機均質(zhì)乳化，溶液混合均勻，超聲處理60min，制得脂質(zhì) 體混懸液；3)將步驟2)所得的混懸液進行噴霧干燥，制得瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體粉末。
[0029] 實施例3 :瑞舒伐他汀鈣片的制備
[0030]
【主權(quán)項】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣片，其特征在于，包含瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體、填充劑、崩解劑和表 面活性劑，所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體由瑞舒伐他汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙姆組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體中瑞舒伐他 汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙姆的重量比為1 :8-10:2-3:6-8。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，其中填充劑為微晶纖維素，崩解劑為 羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮，表面活性劑為吐溫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，其中各組分的重量配比為，瑞舒伐他 汀鈣脂質(zhì)體1份、填充劑9-12份、崩解劑2-3份和表面活性劑0. 5-1. 5份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚 維酮，二者配比為3:2。
6. 權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，還含有潤滑劑、矯味劑。
7. 權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體1份、填充劑10 份、崩解劑3份和表面活性劑1份。
8. 權(quán)利要求7所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，填充劑為微晶纖維素，崩解劑為羧甲基淀 粉鈉和交聯(lián)聚維酮，表面活性劑為吐溫。
9. 權(quán)利要求8所述的一種瑞舒伐他汀鈣片，其中所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體中瑞舒伐他 汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙姆的重量比為1 :8:2:6。
10. 權(quán)利要求1-9任一項所述的瑞舒伐他汀鈣片在制備治療高脂血癥、高膽固醇癥的 藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀鈣片，含有瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體、填充劑、崩解劑和表面活性劑，所述瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體由瑞伐他汀鈣、卵磷脂、維生素E、泊洛沙姆組成。本發(fā)明所述的瑞舒伐他汀鈣片具有累計溶出度高、緩慢持續(xù)釋放，生物利用度高，穩(wěn)定性好，制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【IPC分類】A61K47-38, A61P3-06, A61K9-127, A61K31-505, A61K9-20, A61K47-36
【公開號】CN104800179
【申請?zhí)枴緾N201510256312
【發(fā)明人】顏培鋼, 張國成, 黃東, 馬成孝
【申請人】蘇州東瑞制藥有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年5月20日