專利名稱：：N－(乙炔苯氨基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸鹽無水物和一水合物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及一種新型N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽的無水和水合物形式。這些化合物可有效地治療各種組織過度增生病癥，如各種癌癥，于哺乳動物體內(nèi)。1996年5月28日提交的美國專利申請?zhí)?8/653,786,已在本文中完整引用作參考，談到了[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基)胺鹽酸，該專利申請披露說這是一種對致瘤和原生致瘤蛋白激酶的erbB家族，例如表皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑，因而可用于治療增生病癥如人類的各種癌癥。本發(fā)明的甲磺酸鹽(mesylate)化合物可同樣有效地治療各種增生癥狀，但它們與上述鹽酸化合物相比還有某些其它優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明的甲磺酸鹽化合物與上述鹽酸化合物相比，能更好地溶解于含水組合物中，因而本發(fā)明的甲磺酸鹽化合物按照非腸道施用方法是容易投藥的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽。本發(fā)明的一具體實(shí)施方案包括一種無水形式的N-(乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽。具體地講，其無水形式包括一些多晶型物A、B和C，它們的X射線粉末衍射圖像如下所述。本發(fā)明的另一特殊實(shí)施方案包含有N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽-水合物。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物組織過度增生病癥的藥物組合物，它包含有治療學(xué)上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽，和一種藥物學(xué)上可接受的載體。在一實(shí)施方案中，所說的藥物組合物是用于治療癌癥，例如腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、食管癌、婦科癌或甲狀腺癌。在另一實(shí)施方案中，所說的組合物是用于治療非癌性過度增生病癥，例如良性皮膚增生(如牛皮癬)或良性前列腺增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的胰腺炎或腎病(包括增生的腎小球性腎炎和糖尿病誘發(fā)的腎病)的藥物組合物，它包含有治療學(xué)上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽及一種藥物學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種用來預(yù)防哺乳動物體內(nèi)胚細(xì)胞移植的藥物組合物，它包含有治療學(xué)上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽及一種藥物學(xué)上可的接受的載體。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，用于治療與哺乳動物血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病，它包含有一種治療學(xué)上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽及一種藥物學(xué)上可接受的載體。在一實(shí)施方案中，所說的藥物是用于治療選自如下一組中的疾病腫瘤血管生成，慢性發(fā)炎疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化，皮膚病如牛皮癬、excema及硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早熟視網(wǎng)膜病，與年齡有關(guān)的色斑變性，血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卡波濟(jì)肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸及表皮等的癌瘤。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的組織過度增生病癥的方法，它包括對哺乳動物施用一種治療有效劑量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽。在一實(shí)施方案中，所說的方法涉及到治療癌諸如腦、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、頭、頸、食管、前列腺、結(jié)腸直腸、肺、腎、卵巢、婦科或甲狀腺等的癌瘤。在另一實(shí)施方案中，所說的方法涉及到治療一種非癌癥的組織過度增生疾病諸如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺良性增生(例如良性前列腺腫大(BPH))。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物過度增生病癥的方法，它包括給哺乳動物施用一種治療學(xué)上有效劑量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽結(jié)合以選自如下一組中的抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝產(chǎn)物，間介抗生素，生長因子抑制劑，細(xì)胞循環(huán)抑制劑，酶，局部異構(gòu)酶抑制劑，生物應(yīng)答改性劑、抗荷爾蒙以及抗雄激素。各種患者可按照本發(fā)明的方法用N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽進(jìn)行治療，包括，例如已診斷具有以下疾病的患者牛皮癬、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭和頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、卵巢癌，直腸癌，肛門區(qū)域癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)，何杰金(Hodgkin)疾病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌(例如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)，軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童固體腫瘤、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、輸尿管癌(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如原發(fā)CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或重體腺瘤)。發(fā)明詳細(xì)描述N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽已發(fā)現(xiàn)存在于三種不同的無水多晶型式A、B和C并且還作為一種一水合物形式。這三種形式的相互關(guān)系可以如下反應(yīng)過程說明。反應(yīng)流程N(yùn)-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺酸鹽可按照在1996年5月28日提交的美國專利申請?zhí)?8/653,786中所述并參照上述來制備。N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽-水合物，可通過如下方法來制備將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸放入乙酸乙酯和水中進(jìn)行混合，將混合物加熱到溫度約60-70℃，加入氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH至約10-11，分離有機(jī)相乙酸乙酯，并再加入甲磺酸到有機(jī)相中而得到甲磺酸-水合物。特征為多晶型物A的無水甲磺酸鹽可通過如下方法制備將甲磺酸鹽-水合物，按照上述操作混入乙酸乙酯或異丙醇中，將此混合物回流約1天，然后冷卻至室溫讓其結(jié)晶。特征為多晶型物B的無水甲磺酸鹽可通過如下方法制備將甲磺酸鹽-水合物在異丙醇中混合并將混合物加熱至約45-55℃經(jīng)過約5小時(shí)。其特征為多晶型物B的無水甲磺酸鹽也可以通過如下方法來制備將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙基)-4-喹唑啉胺鹽酸在二氯甲烷和水中進(jìn)行混合，分離出有機(jī)相，將異丙醇混入到有機(jī)相中，將甲磺酸加入到有機(jī)相中，然后加入甲磺酸鹽無水多晶型物B的籽晶來進(jìn)行多晶型物B的結(jié)晶。其特征為多晶型物C的無水甲磺酸鹽可通過如下方法制得將按照上述方法制得的多晶型物B在異丙醇中于60-70℃的溫度下混合18小時(shí)至約3天。特征為多晶型物C的無水甲磺酸鹽也可通過如下方法制備將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸在乙酸乙酯和水中混合，將此混合物用氫氧化鈉處理以提高pH值至8-9，分離出有機(jī)相，將異丙醇混入有機(jī)相，向有機(jī)相中加入甲磺酸，將混合物加熱至約70℃經(jīng)過16小時(shí)，然后冷卻混合物來結(jié)晶出多晶型物C。通過用水處理，可將多晶型物A、B和C轉(zhuǎn)變成-水合物。本發(fā)明的每一種甲磺酸鹽化合物，與N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸相比，能更好地溶解于含水組合物中，參考上述。多晶型物C基本上是不吸濕的，并能耐熱降解。這些多晶型物A、B和C已由如下所示X射線粉末衍射圖像中的一些主要譜峰得到表征和鑒定。在多晶型物A的X射線衍射圖像中出現(xiàn)的一些特征峰(*強(qiáng)吸收峰)在多晶型物B的X射線衍射圖像中出現(xiàn)的一些特征峰(*一些強(qiáng)吸收峰)在多晶型物C的X射線衍射圖像中出現(xiàn)的一些特征峰(*一些強(qiáng)吸收峰)在一水合物的X射線衍射圖像中出現(xiàn)的一些特征峰(*一些強(qiáng)吸收峰)本發(fā)明的這些化合物是致瘤的和原生致瘤的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的erbB家族例如表皮生長因子受體(EGFR)、erbB2、HER3、或HER4等的有效力的抑制劑，因而都適用于治療用途作為哺乳動物，特別是人類的抗增生藥劑(例如抗癌劑)。本發(fā)明的各化合物也是血管生長和/或血管發(fā)生的抑制劑。特別是，本發(fā)明的這些化合物可有效地預(yù)防和治療各種人類的過度增生病癥，例如惡性和良性肝、腎、膀胱、乳腺、胃、卵巢、結(jié)腸直腸、前列腺、胰腺、肺、外陰、甲狀腺等的腫瘤，肝癌、肉瘤，惡性膠質(zhì)瘤，頭和頸腫瘤，以及其它增生疾病，例如良性皮膚增生(例如牛皮癬)和良性前列腺增生(例如BPH)。預(yù)期本發(fā)明的化合物對抗白血病和惡性淋巴瘤會有活性。本發(fā)明的這些化合物還可有效地治療其它疾病，其中涉及與各種蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的異常表達(dá)配體/受體相互作用或者活化或發(fā)送信號活動。這些疾病可包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、下丘腦、含腺的、巨噬細(xì)胞、上皮、基質(zhì)或囊胚腔等性質(zhì)的一些疾病，其中涉及erbB酪氨酸激酶的失常的功能、表達(dá)、活化或信號發(fā)送。此外，本發(fā)明的化合物對于涉及到已證實(shí)和尚未證實(shí)與酪氨酸激酶有關(guān)的炎癥、血管生成病和免疫病等會有治療應(yīng)用，是使這些激酶受到本發(fā)明化合物的抑制。本發(fā)明的化合物在抑制受體酪氨酸激酶(和因此隨后的增生應(yīng)答，例如癌化)方面的體外試管活性，可通過如下方法測定。本發(fā)明化合物在體外試管中的活性，可通過外源底物(例如Lys3-Gastrin或polyGluTyr(4:1)無序共聚物(I.Posner等，J.Biol.Chem.267(29),20638-47(1992))的磷酸化作用對以表皮生長因子受體激酶形式的酪氨酸的抑制作用量得到測定，以測試化合物相對于對照樣品進(jìn)行計(jì)算。按照G.N.Gill,W.Weber的方法，“MethodsinEnzymology”,146,82-88(1987)由A431細(xì)胞(AmericanTypecultureCollection,Rockville,MD)得到了近親純化的，可溶性的人類EGF受體(96ng)，并在一微離心管中用EGF(2μg/ml)在磷酸化緩沖液+釩酸鹽中(PBV:50mMHEPES,pH7.4；125mMNaCl；24mMMgCl2；100μM原釩酸鈉)，總量為10μl在室溫下預(yù)溫育20-30分鐘。將溶解在二甲亞砜(DMSO)中的測試化合物在PBV中稀釋，并取10μl與EGF受體/EGF混合物一起混合，并在30℃溫育10-30分鐘。磷酸化反應(yīng)的開始，是通過將20μl33P-ATP/底物混合物(120μMLys3-Gastrin(對氨基酸的單一字母編號序列為KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)),50mMHepespH7.4,40μMATP,2μciγ-[33p]-ATP加入到EGFr/EGF混合物中，并在室溫下溫育20分鐘。然后加入10μl的終止溶液(0.5MEDTA,pH8,2mMATP)和6μl2NHCl使反應(yīng)停止。將這些試管在4℃以轉(zhuǎn)速為14,000RPM離心10分鐘。從每個(gè)管中吸取35μl上清液移到2.5cm圓片的WhatmanP81濾紙上，以5％的乙酸整體沖洗4次，每次沖洗為1升，然后空氣干燥。這樣得到的結(jié)果是，底物結(jié)合于濾紙上并有沖洗時(shí)自由ATP的損失。用液體閃爍計(jì)數(shù)法測量了引入的[32p]。從全部值中減去不存在底物的引入(例如Lys3-gastrin)作為背景并相對于無測試化合物存在的對照樣品計(jì)算出百分抑制作用。這樣的測試鑒定的進(jìn)行，采用的測試化合物的劑量范圍是可允許測定近似IC50值來鑒定EGFR激動酶活性的體外試管中的抑制情況。測定本發(fā)明各化合物活性的其它各方法，已描述于美國專利申請?zhí)?8/635,786中，請參考上述。本發(fā)明化合物(下文中稱為“活性化合物”)的施用，可采用能將該化合物投送至作用位點(diǎn)的任何方法。這些方法包括口服途徑，十二指腸內(nèi)途徑，非腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉、血管內(nèi)等注射或灌輸)，局部和直腸施用。優(yōu)選非腸道施用。所施用的活性化合物的量將決定于要治療的對象，病情嚴(yán)重性、施用速率及指定醫(yī)師的評價(jià)判斷。然而，有效劑量的范圍為每天每公斤體重約0.001至100mg，優(yōu)選一次性或分開的劑量為1至35mg/公斤體重/每天。對體重為70公斤的人，其施用量為約0.05至7克/每天。優(yōu)選為0.2至2.5克/每天。在某些情況下，劑量水平在上述范圍的低限以下更適合，而在其它情況下可使用更大的劑量而不會引起有害的副作用，如果將一些大的劑量一開始就分為數(shù)個(gè)小劑量來作為一天的施用量。該活性化合物的應(yīng)用，可以作為單一治療劑，也可與一種或多種其它的抗腫瘤物質(zhì)結(jié)合使用，其它的抗腫瘤物質(zhì)，例如可選自有絲分裂抑制劑如長春花堿；烷化劑如順式-platin,Carboplatin及環(huán)磷酰胺；抗代謝物類如5-氟嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲，或者例如在歐洲專利申請?zhí)朜o.239362中公開的優(yōu)選抗代謝物之一如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生長因子抑制劑類；細(xì)胞循環(huán)抑制劑類；插入抗生素類，例如亞德里亞霉素和博萊霉素；酶類，例如干擾素；以及抗荷爾蒙類，例如抗雌激素如NolvadexTM(tamoxifen)或者，例如抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。通過同時(shí)施用、順序使用或?qū)⒏髦委煶煞值膭┝糠珠_施用的方式，可以達(dá)到結(jié)合綜合治療。藥物組合物，可以是例如一種適于口服的形式如藥片、膠囊、丸粒、粉劑、持續(xù)釋放配劑、溶液、懸浮液，適用于非腸道注射的形式如滅菌溶液、懸浮液或乳液，適用于局部施用的形式如膏劑或乳膏，或者適用于直腸施用的如栓劑。藥物組合物可以是適合于精確劑量的單一施用的單位劑量形式。藥物組合物包括一種傳統(tǒng)式藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明化合物。此外，它還可包括其它的醫(yī)療或藥劑、載體、佐劑等。舉例的不經(jīng)腸道施用形式，包括各活性化合物的各種溶液、懸浮液，為消毒水溶液，例如，丙二醇或葡萄糖的水溶液。這種劑量形式可適當(dāng)?shù)叵♂尵彌_，如果需要的活。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體包括各種惰性稀釋劑或填料，水和各種有機(jī)溶劑。這些藥物組合物，如果需要，可含有各種添加劑如香料、結(jié)合劑、賦形劑等。對于口服，含有各種賦形劑如檸檬酸的片劑可以與各種分解劑如淀粉、藻酸及某些復(fù)合硅酸鹽一起使用和與粘合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯酸一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉常用于制作片劑的目的。同樣類型的固體成分也可用于軟的和硬的填充明膠膠囊中。對其優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當(dāng)用于口服而需要水懸浮液或酏劑時(shí)，其中的活性化合物可與各種甜味劑或香味劑，顏料或染料相結(jié)合，并且如果需要，還可與各種乳化劑或懸浮劑相結(jié)合，還可與稀釋劑類如水、乙醇、丙二醇、甘油、或它們的結(jié)合使用。具有特定量活性化合物的各種藥物組合物的制法，在技術(shù)上是已知的，或者對本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來說是清楚。例如可以參見“Remington’sPharmaceuticalSciences”,MackPublishingCompang,Easter,Pa.,第15版(1975)。下面進(jìn)一步說明各實(shí)施例和制備方法，并對本發(fā)明的化合物及這些化合物的制法舉例說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的范圍并不受到如下實(shí)施例和制法以任何方式的限制。實(shí)施例1N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽-水合物的制備將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的鹽酸鹽(12.0克，27.91毫摩爾)，乙酸乙酯(200毫升)和水(50毫升)用機(jī)械攪拌一起混合，然后加熱到60-70℃。將攪拌后的混合物用50％的氫氧化鈉水溶液(多至14毫升)進(jìn)行部分地處理，使水相的pH處于10-11范圍。讓混合物沉淀并分離成兩種清楚的液相。除去水相并將剩余的透明有機(jī)層在DeananlStark設(shè)備中加熱回流，進(jìn)行共沸除去殘留的水。在此過程中有機(jī)層的體積便減少約60毫升。將熱有機(jī)溶液攪拌并用甲磺酸(2.2毫升，33.49毫摩爾)緩慢處理，得到一種有濁霧的溶液，該溶液冷卻到室溫時(shí)便生成一種漿狀晶體。將此晶體漿液在0-5℃成粒1小時(shí)，通過過濾便可分離出晶體。用冷乙酸乙酯(2×50毫升)沖洗，并在30℃進(jìn)行真空干燥而得到14.2克的-水合物，產(chǎn)率100％，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)96-100℃。該-水合物的表征是用粉末X射線衍射圖像法，如上所述。用上述粉末X射線衍射圖像法對多晶型物A作了表征。用上述粉末X射線衍射圖像法表征了該多晶型物A。用上述粉末X射線衍射圖像法表征了該多晶型物B。將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的鹽酸鹽(30.0克69.79毫摩爾)，二氯甲烷(1125毫升)和水(300毫升)用機(jī)械攪拌一起混合并用飽和的碳酸氫鈉溶液(300毫升)處理。讓該混合物沉淀并分離成兩種濁霧狀液體相。除去水相并進(jìn)一步用二氯甲烷(300毫升)提取。合并各有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)沖洗，分離并通過用干燥的硫酸鎂(50克)處理而干燥，然后過濾而得到一種清澈的有機(jī)層，將其通過蒸發(fā)濃縮至體積為約300毫升。將得到的溶液用異丙醇(450毫升)處理并蒸發(fā)濃縮至體積為300毫升而得一種漿狀混合物。將此漿狀混合物用甲磺酸(4.5毫升，69.79毫摩爾)緩慢處理而得到一種淺黃色溶液，將其冷卻到室溫而得到一種膠。加入多晶型物B的籽晶按照實(shí)施例4制備，最終形成了一種晶體漿液，將該晶體漿液在室溫過夜成粒24小時(shí)，通過過濾分離出晶體，用異丙醇(50毫升)沖洗，在45℃真空干燥，得到23.43克的多晶型物B，產(chǎn)率69％，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)142-144℃。用上述粉末X射線衍射圖像法表征了該多晶型物B。用上述粉末X射線衍射圖像法表征了該多晶型物C。將上述實(shí)施例4或5的多晶型物B產(chǎn)物(20.0克)和異丙醇(300毫升)在65-70℃機(jī)械攪拌22小時(shí)。改變轉(zhuǎn)化時(shí)間，在上述條件下一般為18-24小時(shí)。多晶型物B轉(zhuǎn)變成多晶型物C可使用近紅外光譜法來進(jìn)行監(jiān)測，是按照Norris,Aldridge和Sekulic的方法，見“Analyst”,1997,122,549。按照此方法，各個(gè)操作步驟的精確轉(zhuǎn)化時(shí)間可得到測定。關(guān)閉熱源，將混合物冷卻到室溫，并成粒1小時(shí)。通過過濾分離出結(jié)晶產(chǎn)物，在真空下于36℃干燥，得到19.42克多晶型物C，收率97％，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)153-155℃。用上述粉末X射線衍射圖像法表征了該多晶型物C。將N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的鹽酸鹽(100.0克，0.223摩爾)，乙酸乙酯(2000毫升)和水(500毫升)用機(jī)械攪拌一起混合，然后加熱到40-45℃。將攪拌后的混合物逐部用50％的氫氧化鈉水溶液(40毫升)處理，使水相的pH處于8-9。讓混合物沉淀并分離成兩種透明的液相。除去水相，將有機(jī)相用水(300毫升)沖洗。將得到的淺黃色有機(jī)溶液過濾而得到透明的溶液，將其在大氣壓下蒸餾濃縮而除去1升的溶劑。向濃縮物中加入異丙醇(2升)并進(jìn)一步在大氣壓下蒸餾除去1升溶劑。將得到的濃縮物冷卻至40℃并用甲磺酸(15.1毫升，0.233摩爾)處理并讓其結(jié)晶。將晶體漿液加熱至62℃經(jīng)過18小時(shí)。按照Norris,Aldridge和Sekulic的方法，見“Analyst”1997,122,49，用近紅外光譜法監(jiān)測指出，未發(fā)生轉(zhuǎn)化為多晶型物C。將溫度上升至70℃，經(jīng)過16小時(shí)后，近紅外監(jiān)測指示出完全發(fā)生轉(zhuǎn)化。關(guān)閉熱源，將混合物冷卻到0-5℃并成粒1小時(shí)。通過過濾分離出結(jié)晶產(chǎn)物，用異丙醇(50毫升)沖洗，并在真空下于33℃干燥，得到105.63克的多晶型物C，產(chǎn)率93％，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)153-156℃。用上述粉末X射線衍射圖像表征了多晶型物C。權(quán)利要求1．一種選自無水和水合物形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽的化合物。2．一種如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是一種無水形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽。3．一種權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的化合物為多晶型物A,其特征在于在它的X射線粉末衍射譜圖中具有如下一些譜峰<tablesid="table1"num="001"><table>峰序號123456789102q(°)Cu6.37.159.813.413.718.0518.919.620.021.35d空間14.112.39.06.66.44.94.74.54.44.15峰序號111213141516171819202q(°)Cu21.823.126.8d空間4.13.853.3</table></tables>4.一種權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的化合物為多晶型物B,其特征在于在它的X射線粉末衍射譜圖中具有如下一些譜峰<tablesid="table2"num="002"><table>峰序號123456789102q(°)Cu5.48.813.413.715.315.717.417.818.418.8d空間16.310.16.66.55.85.655.15.04.84.7峰序號111213141516171819202q(°)Cu19.519.8520.121.121.822.624.125.225.926.7d空間4.554.54.44.24.13.93.73.53.43.3峰序號212223242526272829302q(°)Cu28.330.9d空間3.12.9</table></tables>5．一種權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的化合物為多晶型物C,其特征在于在它的X射線粉末衍射譜圖中具有如下一些譜峰<tablesid="table3"num="003"><table>峰序號123456789102q(°)Cu6.08.310.311.512.5513.4516.016.7517.417.9d空間14.710.68.67.77.056.65.55.35.14.95峰序號111213141516171819202q(°)Cu18.118.6519.3520.623.024.024.826.7527.236.3d空間4.94.754.64.33.93.73.63.33.32.5</table></tables>6．一種權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物為N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸鹽-水合物。7．一種治療哺乳動物組織過度增生疾病的藥物組合物，它包含有治療學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1所述的一種化合物及藥物學(xué)上可接受的載體。8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的組織過度增生疾病是一種癌，是選自腦癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、婦科癌及甲狀腺癌。9．一種治療哺乳動物組織過度增生疾病的方法，它包括給所述的哺乳動物施用一種治療學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1所述的一種化合物。10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，所述的方法是用于治療一種癌，是選自腦癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、婦科癌及甲狀腺癌。11．一種治療哺乳動物組織過度增生疾病的方法，它包括給所述的哺乳動物施用治療學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1所述的一種化合物并結(jié)合以下一種抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素類、生長因子抑制劑、細(xì)胞循環(huán)抑制劑、酶類、局部異構(gòu)酶抑制劑、生物應(yīng)答修飾劑、抗荷爾蒙類、及抗雄激素類。全文摘要本發(fā)明涉及無水和水合物形式的N－(3－乙炔苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸鹽。本發(fā)明還涉及各種含有N－(3－乙炔苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸鹽的藥物組合物及通過施用N－(3－乙炔苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸鹽治療組織過度增生疾病如癌的方法。文檔編號A61K31/517GK1298396SQ99805497公開日2001年6月6日申請日期1999年4月8日優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日發(fā)明者道格拉斯·約翰·梅爾德倫·艾倫,蒂莫西·諾里斯,杰弗里·威廉·拉貢,迪諾斯·保羅·圣塔菲阿諾斯,拉維·梅索爾·尚卡爾申請人:Osi藥物公司