乙炔基衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Y是N或C?R1’；R1’是氫或F；R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基；R2是氫或低級(jí)烷基；或R2與R4一起形成6元雜環(huán)，所述6元雜環(huán)包含?CH2?CH2?O?CH2?或?CH2?CH2?NR?C(O)?；R是氫、低級(jí)烷基、苯基或芐基；R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；R4’是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基；R4是氫、低級(jí)烷基、任選地被鹵素或低級(jí)烷氧基取代的苯基，或是環(huán)烷基，或是任選地被鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1?低級(jí)烷基?吡啶基，或是吡嗪基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或＝O取代的噠嗪基，或是1?甲基吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基，或是6?咪唑并[1,2?b]噠嗪?6?基；或R4與R4’一起形成4、5或6元雜環(huán)，所述4、5或6元雜環(huán)包含?(CH2)5?、?CH2?CH2?O?CH2?CH2?、?CH2?CH2?CH2?、?CH2?CH2?CH2?CH2?、?CH2?O?CH2?CH2?或CH2?CH2?CH2?O?CH2；R5和R5’是氫或低級(jí)烷基；或R4與R5一起形成飽和5元環(huán)，所述飽和5元環(huán)包含?CH2?CH2?CH2?；或涉及其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體。所述化合物可以用于治療帕金森病、焦慮、嘔吐、強(qiáng)迫癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿病。
【專利說(shuō)明】乙快基衍生物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Y是N或C-Ri' ；
[000引 Ri'是氨或F;
[0006] Ri是氨、面素或面素取代的低級(jí)烷基；
[0007] R2是氨或低級(jí)烷基；
[000引或R2與R4-起形成6元雜環(huán)，所述6元雜環(huán)包含-C也-CH2-0-C也-或-CH2-CH2-NR-C (0)-;
[0009] R是氨、低級(jí)烷基、苯基或芐基；
[0010] R3是苯基或化晚基，其中所述郵晚基中的N原子可W在不同位置；
[00川 R4'是氨、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基；
[0012] R4是氨、低級(jí)烷基、任選地被面素或低級(jí)烷氧基取代的苯基，或是環(huán)烷基，或是任 選地被面素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或=0取代的化晚基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)燒氧 基或=0取代的喀晚基，或是1-低級(jí)烷基-化晚基，或是化嗦基，或是任選地被低級(jí)烷基、低 級(jí)烷氧基或=0取代的化嗦基，或是1-甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基，或是6-咪挫并[1,2- b]化嗦-6-基；
[OOU] 或R4與R4 -起形成4、5或6元雜環(huán)，所述4、5或6元雜環(huán)包含-(哪)5-、-邸2-邸2-〇- C也-C也-、-C也-C也-C也-、-C也-C也-C也-C也-、-C也-0-C也-C也-或C也-C也-C也-0-C也；
[0014] R5和護(hù)是氨或低級(jí)烷基；
[001引或r4與R日一起形成飽和5元環(huán)，所述飽和5元環(huán)包含-C也-C也-C也-;
[0016] 或設(shè)及其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異 構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體。
[0017] 已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是代謝型谷氨酸受體4(mGluR4)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 (PAM)o
[001引代謝型谷氨酸受體4是在人中由GRM基因編碼的蛋白質(zhì)。
[0019] 其與GRM6、GRM7和GRM8-起屬于代謝型谷氨酸受體家族的第ΙΠ 組，并且經(jīng)由的i/ 0蛋白的激活與腺巧酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)。其主要表達(dá)在突觸前端，作用為自受體或異受體并且 其激活導(dǎo)致自突觸前端釋放的遞質(zhì)減少。目前，主要基于其獨(dú)特的分布和最近的證據(jù)，即該 受體的激活在許多CNS和非CNS通路中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，mGluR4受到大量關(guān)注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
[0020] 第III組mGluR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的相似性使鑒定該受體的選擇性正構(gòu)激動(dòng)劑 具有挑戰(zhàn)性，雖然在該領(lǐng)域已取得一些進(jìn)展。然而，祀向正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)而非正構(gòu)激動(dòng) 劑為鑒定在mGluR間具有排他選擇性的分子提供更大的機(jī)會(huì)。
[0021] mGluR4PAM作為通過(guò)非多己胺能方式的用于治療運(yùn)動(dòng)(和非運(yùn)動(dòng))癥狀的有希望的 治療劑W及帕金森病中的疾病調(diào)節(jié)劑出現(xiàn)。
[0022] 帕金森病(Parkinson' S disease)是進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其導(dǎo)致黑質(zhì)（SN)中 多己胺能神經(jīng)元的喪失。該疾病中多己胺的缺失的一個(gè)結(jié)果是一系列運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng) 徐緩(bradykinesia)，運(yùn)動(dòng)不能（akinesia)，震顫（tremor)，步態(tài)障礙(gait disorders)和 平衡問(wèn)題。運(yùn)些運(yùn)動(dòng)障礙成為PD的標(biāo)志，雖然存在很多其他非運(yùn)動(dòng)癥狀與該病相關(guān)。在該病 的早期，ro癥狀通過(guò)利用多己胺D2受體激動(dòng)劑，左旋多己或單胺氧化酶B抑制劑的多己胺補(bǔ) 充或增加被有效治療。然而，隨著該病的進(jìn)展，運(yùn)些藥劑在控制運(yùn)動(dòng)癥狀方面變得不那么有 效。此外，其使用受限于不良作用的出現(xiàn)，所述不良作用包括多己胺激動(dòng)劑引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙 (dyskinesias)。因此，仍然需要提高運(yùn)動(dòng)癥狀控制的有效性的新的PD治療方法。
[0023] 激活代謝型谷氨酸受體4(mGluR4)已被提議作為潛在的帕金森病治療方法。作為 第ΙΠ 組mGluR中的一員，mGluR4主要是在控制運(yùn)動(dòng)的基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中的若干關(guān)鍵位置中 表達(dá)的突觸前谷氨酸受體。用第III組偏好的激動(dòng)劑激活mGluR4降低抑制性和興奮性突觸 后電勢(shì)，其可能分別通過(guò)減少GABA和谷氨酸鹽的釋放。
[0024] 尋找減輕帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)消弱進(jìn)行中的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的退化的新 型藥物是尤其讓人感興趣的。正構(gòu)mGluR4激動(dòng)劑kAP4在PD的6-OHDA曬齒動(dòng)物模型中已經(jīng) 顯示神經(jīng)保護(hù)作用并且第一個(gè)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(-)-P肥CC在用1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氨 化晚(MPTP)處理的小鼠中減少黑質(zhì)紋狀體的退化。運(yùn)些研究提供了令人信服的臨床前證 據(jù)，其表明mGluR4激活劑不僅對(duì)于PD的癥狀治療，而且還潛在地作為針對(duì)該適應(yīng)證的疾病 調(diào)節(jié)劑，構(gòu)成有效方法。
[00巧]選擇性mGluR4調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)保護(hù)作用也被描述于化uroreport, 19(4) ,475-8 , 2008，Proc.化tl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.化urosci.26(27),7222-9， 2006和Mol.I^armacol. 74(5)，1345-58，2008中。
[00%]焦慮癥是世界上最流行的精神障礙之一，并且與帕金森病一同發(fā)生(Prediger R， 等化uropharmacology 2012;62:115-24)。過(guò)多的谷氨酸能神經(jīng)傳遞是焦慮病理生理學(xué)的 一個(gè)重要特征?；趍GluR4在設(shè)及焦慮和情緒障礙W及減弱過(guò)度腦興奮性的腦區(qū)中的突觸 前定位，mGluR4激活劑可W代表新一代的抗焦慮治療劑化ur. J. Pharmacol.，498(1-3)， 153-6,2004)。
[0027] Addex在2010年報(bào)道了 ADX88178在兩個(gè)焦慮的臨床前曬齒動(dòng)物模型中具有活性： 小鼠中的埋珠實(shí)驗(yàn)(marb 1 e bu巧ing teSt)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178還在大鼠 EPM 實(shí)驗(yàn)中在口服給藥后顯示類似抗焦慮藥的特征。
[00巧]mGluR4調(diào)節(jié)劑還被證明具有抗抑郁作用（Neuropharmacology ,46(2), 151-9 , 2004)〇
[00巧]此外，mGluR4調(diào)節(jié)劑還被證明設(shè)及膜高血糖素分泌抑制（Diabetes ,53(4) ,998- 1006,2004)。因此，mGluR4的正構(gòu)或正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過(guò)其降低血糖的作用而具有治療2型糖 尿病的潛力。
[0030] 此外，mGluR4被證明表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞系（Anticancer Res.29(1) ,371-7, 2009)或結(jié)直腸癌（Cli . Cancer Research，11 (9)3288-95，2005)中。mGluR4調(diào)節(jié)劑因此還可 W具有潛在的治療癌癥的作用。
[00別]提出的mGluR4PAM的其他作用可W預(yù)期用于治療嘔吐（ernes i S )、強(qiáng)迫癥 (obsessive compulsive disorder)、厭食癥（anorexia)和自閉癥（autism)。
[0032] 式I化合物通過(guò)具有有價(jià)值的治療性質(zhì)而被區(qū)分。其可W用于治療或預(yù)防與 mGluR4受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有關(guān)的病癥。
[0033] 作為mGluR4受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物的最優(yōu)選的適應(yīng)證有帕金森病、焦慮、嘔 吐、強(qiáng)迫癥、厭食癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)(neuroprotection)、癌癥、抑郁癥（depression)和2 型糖尿?。╰ype 2diabetes)。
[0034] 本發(fā)明設(shè)及式I化合物及其藥用鹽，作為藥物活性物質(zhì)的運(yùn)些化合物，其制備方法 W及其在治療或預(yù)防與mGluR4受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有關(guān)的病癥中的用途，所述病癥如帕金森 病、焦慮、嘔吐、強(qiáng)迫癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿病，并且設(shè)及包含式I化 合物的藥物組合物。
[0035] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療或預(yù)防帕金森病、焦慮、嘔吐、強(qiáng)迫癥、厭食癥、自 閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物給藥 有效量的式I化合物。
[0036] 此外，本發(fā)明包括所有外消旋混合物，其所有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu) 體，或含有氨、氣、碳、氧或氮的同位素的類似物。
[0037] 不管所述術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，W下對(duì)本說(shuō)明書(shū)中使用的通用術(shù)語(yǔ)的定 義都適用。
[0038] 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"表示含1至7個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈基 團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正下基、異下基、2-下基、叔下基等。優(yōu)選的烷基是具有 1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
[0039] 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"表示如W上所限定的低級(jí)烷基，其用0原子連 接。
[0040] 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基烷基"表示如W上所限定的低級(jí)烷氧基，其用 低級(jí)烷基連接。
[0041] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"表示含3至7個(gè)碳原子的飽和環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)戊 締基、環(huán)己基、環(huán)己締基、環(huán)庚基或環(huán)庚締基。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"面素"表示氯、艦、氣和漠。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"面素取代的低級(jí)烷基"表示如W上所限定的低級(jí)烷基，其中至少一個(gè)氨原子 被面素原子代替，例如W下基團(tuán)：CF3、CHF2、畑2F、CH2CF3、CH2CHF2、畑2畑2F、畑2CH2CF3、 CH2CH2CH2CF3、CH2CH2CI、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2OTCF3、C (咖)2CF3、CH (咖)CF3 或 CH( CH2F) C出F。優(yōu)選的"面素取代的低級(jí)烷基"是CF3。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"或R2與R4-起形成6元雜環(huán)，所述6元雜環(huán)包含-C此-C此-0-C此-或-C此-C此- NR-C(O)-表示
[0045]
豐且R是如上所述的。
[004引術(shù)語(yǔ)"或R4與R5-起形成飽和5元環(huán)，所述飽和5元環(huán)包含-C出-C出-C出表示
[0046] 術(shù)語(yǔ)"或R4與R4 -起形成4、5或6元雜環(huán)，所述4、5或6元雜環(huán)包含-(邸2)5-、-〔出- CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或 CH2-CH2-CH2-O-C 出表 示
[0047]
[0049]
[0050] 術(shù)語(yǔ)"藥用酸加成鹽"包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，如鹽酸、硝酸、硫酸、憐酸、巧樣酸、甲 酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、班巧酸、酒石酸、甲橫酸、對(duì)甲苯橫酸等的鹽。
[0051] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式IA的化合物
[0化2]
[0化3] 其中 [0054] Y是N或C-Ri' ；
[00對(duì) Ri'是氨或F;
[0056] R1是氨、面素或面素取代的低級(jí)烷基；
[0057] R2是氨或低級(jí)烷基；
[0058] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0059] R4'是氨、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基；
[0060] R4是氨、低級(jí)烷基、任選地被面素或低級(jí)烷氧基取代的苯基，或是環(huán)烷基，或是任 選地被面素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或=0取代的化晚基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)燒氧 基或=0取代的喀晚基，或是1-低級(jí)烷基-化晚基，或是化嗦基，或是任選地被低級(jí)烷基、低 級(jí)烷氧基或=0取代的化嗦基，或是1-甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基，或是6-咪挫并[1,2- b ]惦嗦-6-基;R哺R5'是氨或低級(jí)烷基；
[0061] 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體 和/或立體異構(gòu)體，例如W下化合物
[0062] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0063] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-立甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0064] (5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,5，6,6-四甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0065] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-;甲基-六氨喀晚-2,4-二 酬
[0066] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0067] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[006引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0069] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0070] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0071] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0072] (6R)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0073] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0074] 3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二乙基-1-甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0075] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二 酬
[0076] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙烘基)苯基]六氨喀晚-2,4-二酬
[0077] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[007引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0079] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0080] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0081 ] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0082] (6RS)-6-環(huán)己基-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0083] (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0084] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0085] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0086] (6RS)-6-(3-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0087] (6RS)-6-(2-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[008引（6RS)-6-(4-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0089] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0090] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0091] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0092] (6RS)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0093] (6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-3-(Ξ氣甲基）-2-化晚基]六 氨喀晚-2,4-二酬
[0094] (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基）六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0095] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0096] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基）六氨喀 晚-2,4-二酬
[0097] (6S)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[009引 （6RS)-6-(6-氯-3-化晚基)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0099] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六氨 喀晚-2,4-二酬
[0100] (6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0101] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0102] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0103] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0104] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0105] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0106] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(5-氣-3-化晚基)-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0107] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[010引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0109] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0110] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0111] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0112] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-lH-化晚- 3- 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0113] (6S)-3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-( 1-甲基-6-氧代-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0114] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-化晚基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0115] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-異丙基-6-氧代-3-化晚基）- 1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0116] (6s)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(6-異丙氧基-3-化晚基)-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0117] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六 氨喀晚-2,4-二酬
[011引（6S)-3-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0119] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(Ξ氣甲 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0120] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0121] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-lH-化晚- 4- 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0122] (6S)-3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-1，6-二甲基-6-( 1-甲基-2-氧代-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0123] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基喀晚-4-基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0124] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0125] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0126] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0127] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-lH-喀晚- 5-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[012引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[01巧](6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-lH-化嗦- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0130] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-化 嗦-3-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0131] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基化咯并[2， 3-b ]郵晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬，或
[0132] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬。
[0133] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是式IB-1和IB-2的化合物
[0134]
[0135] 其中
[0。6]詔喊C-Ri'；
[0137] Ri'是氨或 F;
[0138] R1是氨、面素或面素取代的低級(jí)烷基；
[0139] R是氨、低級(jí)烷基、苯基或芐基；
[0140] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0141 ] R4'是氨、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基；
[0142] R5和R5'是氨或低級(jí)烷基；
[0143] 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體 和/或立體異構(gòu)體，例如W下化合物
[0144] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-3,4,9,9a-四氨-1H-喀晚并[6,1- 0][1，4]日惡嗦-6,8-二酬
[0145] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ 酬（9aRS) -7- [ 2，6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-2，9a-二甲基-4， 9-二氨-3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ 酬
[0146] (9aRS)-7-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-2-異丙基-9a-甲基-4,9-二氨- 3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ酬
[0147] (9aRS)-2-芐基-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-4,9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0148] (9aRS) -7-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3Η- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬，或
[0149] (9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬。
[0150] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物
[0151]
[0152] 其中
[015引 Υ 是 Ν或 C-Ri'；
[0154] r1'是氨或 F;
[0155] r1是氨、面素或面素取代的低級(jí)烷基；
[0156] R2是氨或低級(jí)烷基；
[0157] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0158] R5和R5是氨或低級(jí)烷基；
[0159] 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體 和/或立體異構(gòu)體，例如W下化合物
[0160] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1，3-二氮雜螺[5.5]^燒-2,4-二酬
[0161] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1，3-二氮雜螺[5.5]^燒- 2,4-二酬
[0162] 7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.引壬燒-6,8-二酬
[0163] 8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二 酬
[0164] (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺 [4.引癸燒-7,9-二酬，或
[01化](6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺 [5.5H^一燒-2,4-二酬。
[0166] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是式ID的化合物
[0167]
[016引 其中
[0169] Y 是喊 C-Ri'；
[0170] Ri'是氨或 F;
[0171] Ri是氨、面素或面素取代的低級(jí)烷基；
[0172] R2是氨或低級(jí)烷基；
[0173] R3是苯基或化晚基，其中所述化晚基中的N原子可W在不同位置；
[0174] R5'是氨或低級(jí)烷基；
[0175] 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體 和/或立體異構(gòu)體，例如W下化合物
[0176] (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氨- 4aH-環(huán)戊二締并[d]喀晚-2，4-二酬，或
[0177] (4aRS，7aRS) -3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5，6，7-四 氨環(huán)戊二締并[d ]喀晚-2，4-二酬。
[0178] 本發(fā)明的式I化合物的制備可W按順序或會(huì)聚合成路線進(jìn)行。本發(fā)明化合物的合 成顯示在W下方案1和2中。進(jìn)行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的。W下方法描述中使用的取代基和符號(hào)具有本文之前給出的含義。
[0179] 式I化合物可W通過(guò)W下給出的方法，通過(guò)實(shí)施例中給出的方法或通過(guò)類似的方 法制備。適用于個(gè)體反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于方案 中顯示的順序，而是，取決于原料及其各自的反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可w自由改變。原料 是可商購(gòu)的或可W通過(guò)與W下給出的方法類似的方法，通過(guò)說(shuō)明書(shū)中引用的文獻(xiàn)所述的或 實(shí)施例中的方法，或通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法制備。
[0180] 本發(fā)明的式I化合物及其藥用鹽可W通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法，例如通過(guò)W下描 述的方法變體制備，所述方法包括：
[0181] a)在NaH或Cs2C〇3存在下在DMF中利用R2-I將式6的化合物烷基化
[0185] 其中的取代基如上所述，或
[0186] 如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
[0187] 式I的化合物的制備進(jìn)一步詳細(xì)描述于方案1和2和實(shí)施例1-86中。
[01則方案1
[0189]
[0190] 通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物可W例如通過(guò) W下方式獲得:合適取代的苯胺或氨基化晚1與合適取代的芳基乙烘2進(jìn)行SonogasMra偶 聯(lián)W產(chǎn)生所需的式3的乙烘基化合物。使式3的乙烘基化合物與合適取代的式4的氨基醋和 光氣或光氣等效物如Ξ光氣或幾基二咪挫(CDI)在存在或不存在堿如Ξ乙胺的情況下在溶 劑如甲苯或二II焼中反應(yīng)形成所需的式5的脈類似物。利用強(qiáng)堿如NaH或KOtBu、在溶劑如 THF或DMF中的5的閉環(huán)形成所需的式6的喀晚-2,4-二酬化合物。經(jīng)由烷基化引入R2取代基 形成所需的通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物(方案1)。
[0191] -般來(lái)說(shuō)，在某些情況下也可W改變用于合成式I化合物的步驟的順序。
[019。 方案2
[0193]
[0194] 通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚基取代的喀晚-2,4-二酬化合物也可W例如通 過(guò)W下方式獲得:將合適取代的酸7與DPPA反應(yīng)W形成相應(yīng)的異氯酸醋，然后將所述異氯酸 醋與合適取代的式4的氨基醋在堿如Ξ乙胺存在下在溶劑如甲苯中反應(yīng)W產(chǎn)生所需的式8 的脈類似物。利用強(qiáng)堿如化Η或KOtBu、在溶劑如THF或DMF中的8的閉環(huán)形成所需的式9的喀 晚-2,4-二酬化合物?；衔?與合適取代的芳基乙烘2的Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)生所需的式6 的乙烘基化合物。經(jīng)由烷基化引入R2取代基形成所需的通式I的乙烘基-苯基、乙烘基-化晚 基取代的喀晚-2，4-二酬化合物(方案2)。
[01M] -般來(lái)說(shuō)，在某些情況下也可W改變用于合成式I化合物的步驟的順序。
[01 %] 生物學(xué)測(cè)定和數(shù)據(jù):
[0197] 利用化化動(dòng)員體外測(cè)定確定對(duì)肥K29始田胞中表達(dá)的重組人mGlu4的ECso值：
[0198] 生成用編碼人mGlu4受體的cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的單克隆肥K-293細(xì)胞系；對(duì)于使用 mGlu4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)的工作，選擇具有低受體表達(dá)水平和低組成型受體活性的細(xì)胞 系，W能夠區(qū)分激動(dòng)活性與PAM活性。細(xì)胞根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案(Freshney，2000)在高葡萄糖 的Du化ecco改良伊格爾培養(yǎng)基(Du化ecco's Modified Eagle Medium)中培養(yǎng)，在該培養(yǎng)基 中添加了 ImM谷氨酷胺，10 % (vol/vol)熱滅活的小牛血清，青霉素/鏈霉素，50μg/ml潮霉素 和15μg/ml殺稻攝素(所有細(xì)胞培養(yǎng)試劑和抗生素獲自Invitrogenjasel，Switzerland)。
[0199] 實(shí)驗(yàn)前約24小時(shí)，5xl04個(gè)細(xì)胞/孔接種在聚-D-賴氨酸包被的黑色/透明底的96孔 板中。細(xì)胞用處于加樣緩沖液（1址BSS，20mM肥PES)中的2.5μΜ F1UO-4AM在37°C負(fù)載化r， 并用加樣緩沖液洗涂五次。細(xì)胞轉(zhuǎn)移至功能性藥物篩選系統(tǒng)(化nctional Drug Screening System)7000(化mamatsu，化ris，F(xiàn)rance)中，并加入處于37°C的測(cè)試化合物的11個(gè)半對(duì)數(shù) 系列稀釋液，并將細(xì)胞溫育10-30分鐘，并在線紀(jì)錄巧光。在此預(yù)溫育步驟后，向細(xì)胞加入與 EC20對(duì)應(yīng)的濃度的激動(dòng)劑(2S)-2-氨基-4-麟酷基下酸化-AP4)，并在線紀(jì)錄巧光;為了說(shuō)明 在細(xì)胞的響應(yīng)性中逐日的變化，在每次試驗(yàn)即將進(jìn)行之前通過(guò)紀(jì)錄L-AP4的全劑量響應(yīng)曲 線測(cè)定kAP4的EC20。
[0200] 響應(yīng)測(cè)量為巧光的峰增值減去基線（即，不添加 L-AP4的巧光），將用使用飽和濃度 的L-AP4獲得的最大刺激效應(yīng)歸一化。使用化^*用％最大刺激作圖，XLfit是一個(gè)曲線擬合 程序，其使用Levenburg Marquardt算法將數(shù)據(jù)迭代繪圖。使用的單一位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)分析方程為 y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效應(yīng)，A是最小的y，B是最大的y，C是EC5o， X是競(jìng)爭(zhēng)化合物的濃度的l〇gl〇，D是曲線的斜率(希爾系數(shù)化ill Coefficient))。從運(yùn)些曲 線，計(jì)算EC5q(實(shí)現(xiàn)50%的最大受體激活的藥物濃度），希爾系數(shù)W及W使用飽和濃度的レ AP4獲得的最大刺激效應(yīng)的％表示的最大響應(yīng)(見(jiàn)，圖1)。
[0201] 在與PAM測(cè)試化合物預(yù)溫育期間（即，在施加 EC20濃度的L-AP4之前)獲得的陽(yáng)性信 號(hào)指示激動(dòng)活性，缺少此信號(hào)則證明缺少激動(dòng)活性。在添加 EC20濃度的kAP4后觀察到的信 號(hào)的減弱指示該測(cè)試化合物的抑制性活性。
[0202] 圖1 :mGlu4PAM化動(dòng)員篩選測(cè)定和6〔5〇和％6111曰義值的確定的實(shí)驗(yàn)概略的圖示。 [020引實(shí)施例和數(shù)據(jù)列表:
[0218] 式（I)化合物及其藥用鹽可W用作藥劑，例如，從藥物制劑的形式。所述藥物制劑 可W例如，W片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服 給藥。但是，所述給藥還可W例如W栓劑形式經(jīng)直腸進(jìn)行，或例如W注射液的形式腸胃外給 藥。
[0219] 可W將式（I)化合物及其藥用鹽與藥學(xué)上惰性的、無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工，用于 制備藥物制劑。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等可W用作用于片劑、 包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的運(yùn)樣的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體為，例如植物 油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等;然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中 通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如水，多元醇，薦糖，轉(zhuǎn)化 糖，葡萄糖等。輔助劑，諸如醇，多元醇，甘油，植物油等可W用于式(I)化合物的水溶性鹽的 注射水溶液，但一般來(lái)說(shuō)運(yùn)不是必不可少的。用于栓劑的適當(dāng)載體為，例如天然或硬化油， 蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
[0220] 此外，藥物制劑可W含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色 劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可W含有另外的其它治療 上有價(jià)值的物質(zhì)。
[0221] 如前所述，含有式（I)化合物或其藥用鹽和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā) 明的一個(gè)目的，而運(yùn)些藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述制備方法包括:使一種或多 種式I化合物或其藥用鹽和需要時(shí)的一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治 療上惰性的載體一起成為蓋侖劑量形式。
[0222] 如之前進(jìn)一步提及的，式（I)化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物 的用途也是本發(fā)明的目的。
[0223] 劑量可W在寬的限度內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將符合個(gè)體需要。通 常，用于口服或腸胃外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，對(duì)于所述的所有適應(yīng)證優(yōu)選 0.1-lOmg/kg/天的劑量。相應(yīng)地，對(duì)于體重為70kg的成人的日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7 至 700mg/天。
[0224] 制備包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物：
[0225] W常規(guī)方式制備具有W下組成的片劑：
[0226]
[0。7] 制備方法
[0。引1.將成分1、2、3和4混合并用純水粒化。
[0229] 2.將顆粒在50°C干燥。
[0230] 3.將顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
[0231] 4.添加成分5并混合Ξ分鐘;在合適的壓機(jī)上壓縮。
[0232] 制備具有W下組成的膠囊：
[0233]
[0234]
[0端]制備方法
[0236] 1.將成分1、2和3在合適的混合機(jī)中混合30分鐘。
[0237] 2.添加成分4和5并混合3分鐘。
[023引3.填充到合適的膠囊中。
[0239] 將式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合機(jī)中混合然后在粉碎機(jī)中混合。將混 合物返回至混合機(jī)中；向其加入滑石并充分混合。通過(guò)機(jī)器將混合物填充到合適的膠囊(例 如硬明膠膠囊）中。
[0240] 制備具有W下組成的注射液：
[0241]
[0242] 制備方法
[0243] 將式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分）的混合物中。通過(guò)乙酸將抑 調(diào)至5.0。通過(guò)添加剩余量的水將體積調(diào)至1.0 ml。將溶液過(guò)濾，使用適當(dāng)過(guò)量填充到小瓶 中并滅菌。
[0244] 實(shí)驗(yàn)部分:
[0245] 實(shí)施例1
[0246] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0247]
[024引步驟1:2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺
[0249]將二-(^苯基麟)-二氯化鈕（11)(826111旨，1.18臟〇1，0.02當(dāng)量)溶解在10011111'冊(cè) 中。在室溫加入2,6-二氣-4-艦苯胺（15g，58.8mmol)和苯基乙烘（7.2g，7.8ml，70.6mmol， 1.2當(dāng)量）。加入^乙胺（29.8邑，411111，0.29111〇1，5當(dāng)量）、^苯基麟(617111邑，2.35111111〇1，0.04當(dāng) 量)和艦化銅（I) (112mg，0.58mmo 1，0.01當(dāng)量)并將混合物在60°C攬拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物 冷卻并用飽和化肥化溶液萃取并用乙酸乙醋萃取兩次。將有機(jī)層用水洗涂Ξ次，用硫酸鋼 干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸乙醋：庚燒0:100至40:60梯度進(jìn) 行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺（12.6g，93%收 率），為黃色固體，MS:m/e = 230.1(M+H+)。
[0巧0] 步驟2:3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-甲基-下酸甲 II
[0巧1 ] 將2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1) (150mg，0.65mmol)溶解在甲 苯(3.0ml)中并在室溫加入CDI (117mg，0.72mmol，1.1當(dāng)量）。將混合物在110°C攬拌1小時(shí)。 向混合物加入3-氨基-3-甲基下酸甲醋(86mg，0.65mmol，1.0當(dāng)量)并在110°C攬拌1小時(shí)。將 反應(yīng)混合物冷卻并直接加載到硅膠柱上。將粗產(chǎn)物通過(guò)利用乙酸乙醋:庚燒0:100至60:40 梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基 甲酯基氨基]-3-甲基-下酸甲醋（248mg，98%收率），為淡黃色固體，MS:m/e = 387.3(M+H+)。 [0巧。步驟3:3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬 [0巧3] 將（248mg，0.64mmo 1) 3- [ [ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]- 3-甲基-下酸甲醋(實(shí)施例1，步驟2)溶解在THF(3ml)中并在室溫加入氨化鋼(60%，在礦物 油中）（31mg，0.77mmol，1.2當(dāng)量）。將混合物在室溫?cái)埌?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和化肥化 溶液萃取并用乙酸乙醋萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗涂，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。 將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸乙醋:庚燒0:100至100:0梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法 純化。獲得所需的3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬 (90mg，40% 收率），為淡黃色固體，MS:m/e = 355.2(M+H+)。
[0巧4] 步驟4:3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二 型
[ο巧5] 將（45111邑，0.127111111〇1)3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6,6-二甲基-六氨喀 晚-2，4-二酬(實(shí)施例1，步驟3)溶解在DMF(1ml)中并在室溫加入碳酸飽(83mg，0.25mmol，2 當(dāng)量)和艦甲燒(27mg，12μ1，0.19mmo 1，1.5當(dāng)量）。將混合物在室溫?cái)埌?小時(shí)。將反應(yīng)混合 物用isolute敏蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸乙醋:庚燒0:100至60:40梯度進(jìn) 行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬(28mg，60%收率），為白色固體，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0巧6] 實(shí)施例2
[0巧7] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0巧引
[0巧9] 步驟1:2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯胺
[0260] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)由2-氯-4-艦苯胺和苯基乙烘獲得標(biāo) 題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 228.1/230.1(M+H+)。
[0261] 步驟2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0262] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(實(shí) 施例2,步驟1)和3-氨基-3-甲基下酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 353.1/355.1(M+H+)。
[026：3] 步驟3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0264]使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用K2CO3代替Cs2C〇3,由3-[2- 氯-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(實(shí)施例2，步驟2)和艦甲燒 開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 367.2/369.2(M+H+)。
[02化]實(shí)施例3
[0266] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1，3-二氮雜螺[5.5]^燒-2,4-二酬
[0%7]
[02側(cè)步驟1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)己基化酸甲醋 [0269]使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(實(shí) 施例2,步驟1)和2-(1-氨基環(huán)己基）乙酸甲醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色固體， MS:m/e = 425.3/427.3(M+H") 〇 腳〇] 步驟2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,3-二氮雜螺[5.5]^燒-2,4-二酬
[0271]使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用KOtBu代替化H，由2-[1- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)己基]乙酸甲醋（實(shí)施例3,步驟1)開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS:m/e = 393.2(M+H+)。 腳。步驟3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮雜螺[5.5]^燒-2, 4-二酬
[027引使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用K2CO3代替Cs2C03,由3-[2- 氯-4-( 2-苯基乙烘基)苯基]-1，3-二氮雜螺[5.5 ] ^燒-2，4-二酬(實(shí)施例3，步驟2)和艦 甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為褐色油狀物，MS: m/e = 407.3/409.2 (M+H+)。
[0274] 實(shí)施例4
[0275] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1，3-二氮雜螺[5.5]^燒- 2,4-二酬
[0276]
腳7] 步驟1:2-[4-[ [2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-4-基] 乙酸甲醋
[027引使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯胺(實(shí) 施例2,步驟1)和2-(4-氨基四氨-2H-化喃-4-基）乙酸乙醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 淡褐色固體，MS:m/e = 427.3/429.3(M+H+)。 腳9] 步驟2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]^燒-2, 4-二酬
[0280]使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用KOtBu代替化H，由2-[4- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-4-基化酸甲醋(實(shí)施例4，步 驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，MS:m/e = 395.2/397.2(M+H+)。
[028。步驟3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十 --來(lái)完一2,4-^酉同
[0282] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用化Η代替Cs2C〇3,由3-[2-氯- 4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一燒-2,4-二酬(實(shí)施例4,步驟2) 和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS: m/e = 409.2/411.3 (M+H+)。
[0283] 實(shí)施例5
[0284] 7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.引壬燒-6,8-二酬
[0285]
[02化]步驟1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)下基化酸甲醋
[0287] 將2-氯-4-( 2-苯基乙烘基）苯胺(實(shí)施例2，步驟1) (300mg，1.32mmo 1)溶解在甲苯 (5.01111)中并在室溫加入碳酸二(^氯甲醋）（156111邑，0.53111111〇1，0.4當(dāng)量）。將混合物在1101： 攬拌1小時(shí)。向混合物加入化3則667111旨，0.911111，6.591]皿〇1，5當(dāng)量)和2-(1-氨基環(huán)下基）乙酸 甲醋（171111旨，0.94111111〇1，1.2當(dāng)量)并在室溫?cái)埌?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物直接加載到硅膠柱 上。將粗產(chǎn)物純化通過(guò)利用乙酸乙醋:庚燒0:100至100:0梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。 獲得所需的2-[1-[ [2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)下基]乙酸甲醋 (385mg，74%收率），為黃色固體，MS:m/e = 397.3/399.3(M+H+)。
[0巧引 步驟2:7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5,7-二氮雜螺[3.引壬燒-6,8-二酬 [0289] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用KOtBu代替化H，處理2-[1- [[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)下基]-乙酸甲醋（實(shí)施例5,步驟1)形 成相應(yīng)的酸，通過(guò)用S0C12處理將所述酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酷氯，所述酷氯環(huán)化從而形成標(biāo)題化 合物，獲得的標(biāo)題化合物為黃色固體，MS:m/e = 365.2/367.3(M+H+)。
[0巧0] 步驟3:7-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.5]壬燒-6,8- 二酬
[0291]使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用化Η代替Cs2C〇3,由7-[2-氯- 4-(2-苯基乙烘基)苯基]-5,7-二氮雜螺[3.引壬燒-6,8-二酬(實(shí)施例5,步驟2)和艦甲燒開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 379.2/381.1 (M+H+)。
[0巧2]實(shí)施例6
[0巧3] 8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二 酬
[0294]
[0巧引步驟1:2- [ 1 - [(4-漠-2，6-二氣-苯基)氨基甲酯基氨基]環(huán)戊基]乙酸甲醋 [0296] 將4-漠-2，6-二氣苯甲酸(300mg，1.27mmo 1)溶解在甲苯(3.0ml)中并在室溫加入 Et3N( 141mg，0.194ml，1.39mmol，1.1 當(dāng)量）和DPPA(348mg，0.27ml，1.27mmol，1 當(dāng)量）。將混 合物在100°C攬拌30分鐘。向混合物加入2-( 1-氨基環(huán)戊基）乙酸甲醋（199mg，1.27mmol，1當(dāng) 量)并在室溫?cái)埌?小時(shí)。將反應(yīng)混合物直接加載到硅膠柱上。將粗產(chǎn)物通過(guò)利用乙酸乙醋： 庚燒0:100至60:40梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的2-[ 1-[ (4-漠-2，6-二氣- 苯基)氨基甲酯基氨基]環(huán)戊基]乙酸甲醋（275mg，56%收率），為白色固體，MS:m/e = 391.1/ 393.UM+H+)。
[0巧7] 步驟2:8-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-6,8-二氮雜螺[4.引癸燒-7,9-二酬
[029引使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由2-[1-[(4-漠-2,6-二氣-苯基)氨 基甲酯基氨基]環(huán)戊基]乙酸甲醋(實(shí)施例6,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS: m/e = 359.0/361.0(M+H+)。
[0巧9] 步驟3:8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二 型
[0300]使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由8-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-6,8-二 氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二酬(實(shí)施例6,步驟2)和苯基乙烘獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體， MS:m/e = 381.2(M+H")〇
[畫(huà)]步驟4:8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.引癸燒- 7,9-二酬
[0302] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二酬(實(shí)施例6,步驟3)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為淡黃色固體，MS:m/e = 395.3(M+H+)。
[0303] 實(shí)施例7
[0304] (5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0305]
[0306] 步驟1: (2RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酉先基氨基]-2,3-二 甲基-下酸甲醋
[0307] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和(2RS) -3-氨基-2，3-二甲基-下酸甲醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 黃色油狀物，MS:m/e = 401.3(M+H+)。
[030引 步驟2:(5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-5,6,6-Ξ甲基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0309] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由（2RS)-3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-2，3-二甲基-下酸甲醋(實(shí)施例7，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化 合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0310] 步驟3:(5RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0311] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由巧RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-5,6,6-Ξ甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例7,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題 化合物，為淡黃色油狀物，MS:m/e = 383.3(M+H+)。
[0312] 實(shí)施例8
[0313](9335)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-3,4,9,93-四氨-1護(hù)喀晚并[6，1- 0][1，4]曝曝-6,8-二酬
[0314]
[0315] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和2-[(3RS)-嗎嘟-3-基]乙酸甲醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色 固體，MS:m/e = 383.1(M+H+)。
[0316] 實(shí)施例9
[0317] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-郵晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-立甲基-六氨喀晚-2,4-二 酬
[031 引
[0319] 步驟1:2-氯-6-氣-4-[ 2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺
[0320] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由4-漠-2-氯-6-氣苯胺和3-乙烘基 化晚獲得標(biāo)題化合物，為澄色固體，MS:m/e = 247.1/249.1 (M+H+)。 陶]步驟2:3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[0322]使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘 基]苯胺(實(shí)施例9,步驟1)和3-氨基-3-甲基下酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體， MS:m/e = 372.2/374.2(M+H")〇
[0扣引步驟3:3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6,6-Ξ甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0324] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基） 乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例9,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題 化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 386.2/388.2(Μ+Η+)。
[0325] 實(shí)施例10
[0326] 3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0327]
[032引使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基） 乙烘基]苯基]-6,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例9,步驟2)和艦乙燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題 化合物，為淡油狀物，MS:m/e = 400.3/402.2(M+H+)。
[03巧]實(shí)施例11
[0330] (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氨- 4曰護(hù)環(huán)戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬
[0331]
[0扣。步驟1:(135,2510-2-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)戊 燒甲酸乙醋
[0333]使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和（lRS，2SR)-2-氨基環(huán)戊燒甲酸乙醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡 黃色固體，MS:m/e = 413.3(M+H+)。
[0扣4]步驟2: (4aRS，7aSR)-3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，4a，5，6，7，7a-六 氨環(huán)戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0335] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由（135,251〇-2-[[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]環(huán)戊燒甲酸乙醋（實(shí)施例11，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化 合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 367.3(M+H+)。
[0扣引 步驟3: (4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-5，6，7，7a- 四氨-4aH-環(huán)戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0337] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基)苯基]-1，4a，5，6，7，7a-六氨環(huán)戊二締并[d ]喀晚-2，4-二酬(實(shí)施例11，步驟2) 和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 381.2(M+H+)。
[033引實(shí)施例12
[0339] (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺
[4.引癸燒-7,9-二酬
[0340]
[0341] 步驟l:2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨 巧喃-3-基]乙酸甲醋
[0342] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和2-[(3RS)-3-氨基四氨巧喃-3-基]乙酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 白色固體，MS:m/e = 415.2(M+H+)。
[03創(chuàng) 步驟2: (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-2-氧雜-6,8-二氮雜螺
[4.引癸燒-7,9-二酬
[0344] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯 基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨巧喃-3-基]乙酸甲醋（實(shí)施例12,步驟1)開(kāi)始，獲得 標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 383.2(M+H+)。
[0345] 步驟3: (5RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮 雜螺[4.引癸燒-7,9-二酬
[0346] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由巧RS)-8-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-7,9-二酬(實(shí)施例12,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始， 獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 397.2(M+H+)。
[0；347] 實(shí)施例13
[cm引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0349]
[0350] 步驟l:(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基- 下酸乙醋
[0351] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為褐色泡沫狀 物，MS:m/e = 463.3(M+H+)。
[0巧。步驟2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[035；3]使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由（3RS)-3-[ [2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋（實(shí)施例13,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為白色固體，MS:m/e = 417.3(M+H+)。
[0巧4] 步驟3:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[03對(duì)使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例13,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為白色固體，MS:m/e = 431.3(M+H+)。
[0巧6] 實(shí)施例14
[0；357] (4aRS，7aRS) -3-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5，6，7-四 氨環(huán)戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[035引
[0巧9]步驟 1: (4aRS，7aSR) -3-[ 2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-7a-甲基-4a，5，6，7- 四氨-1護(hù)環(huán)戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬
[0360]使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和（lRS，2SR)-2-氨基-2-甲基環(huán)戊燒甲酸鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物， 為淡黃色固體，MS:m/e = 381.3(M+H+)。
[0化1]步驟2: (4aRS，7aRS)-3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，7a-二甲基-4a，5， 6,7-四氨環(huán)戊二締并[d]喀晚-2,4-二酬
[0362] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（4aRS，7aSR)-3-[2,6-二氣-4-(2- 苯基乙烘基）苯基]-7a-甲基-4曰，5,6,7-四氨-1護(hù)環(huán)戊二締并[(1]喀晚-2,4-二酬（實(shí)施例 14,步驟1)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 395.3(M+H+)。
[0363] 實(shí)施例15
[0364] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[03 化]
幽]步驟1:2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺
[0367]使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-艦苯胺和3-乙烘基化 晚獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，MS:m/e = 231.1 (M+H+)。
[0：3側(cè)步驟2:(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]氨基甲酯基氨基]- 3-苯基-下酸乙醋
[0369] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘 基]苯胺(實(shí)施例15,步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白 色固體，MS:m/e = 464.2(M+H+)。
[0370] 步驟3: (6RS)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基）乙烘基]苯基]_6_甲基_6_苯基_六 氨喀晚-2,4-二酬
[0371] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由（3RS)-3-[[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋(實(shí)施例15,步驟2)開(kāi)始，獲得標(biāo)題 化合物，為黃色固體，MS:m/e = 418.2(M+H+)。
[0巧。步驟4:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1，6-二甲基-6-苯 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0373] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬（實(shí)施例15,步驟3)和艦甲燒開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0374] 實(shí)施例16
[0375] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0376]
[0377] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化 晚基）乙烘基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2，4-二酬（實(shí)施例15，步驟3)和艦乙燒開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS: m/e = 446.4 (M+H+)。
[037引實(shí)施例17
[03巧](6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺 [5.5H^一燒-2,4-二酬
[0380]
[0381] 步驟1:2-[(335)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]四氨 化喃-3-基]乙酸甲醋
[0382] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和2-[(3RS)-3-氨基四氨化喃-3-基化酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 淡黃色固體，MS:m/e = 429.3(M+H+)。
[038引步驟2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-8-氧雜-1,3-二氮雜螺 [5.引 ^^一燒-2,4-二酬
[0384] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯 基乙烘基）苯基]氨基甲酯基氨基]四氨化喃-3-基]乙酸甲醋（實(shí)施例17,步驟1)開(kāi)始，獲得 標(biāo)題化合物，為白色固體，MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
[03財(cái) 步驟3: (6RS)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1_甲基_8_氧雜_1,3_二氮 雜螺[5.5] ^燒-2,4-二酬
[0386] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一燒-2,4-二酬(實(shí)施例17,步驟2)和艦甲燒開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 411.2(M+H+)。
[0387] 實(shí)施例18
[038引 （6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2， 4-二酬
[0390] 步驟1; (3RS)_3_[[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]氨基甲酉先基氨基]_3_甲基- 戊酸甲醋
[0391] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-甲基-戊酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體， MS:m/e = 401.3(M+H+)。
[0巧。步驟2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0393]使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由（3RS)-3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-甲基-戊酸甲醋(實(shí)施例18,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為淡黃色固體，MS:m/e = 369.2(M+H+)。
[0巧4] 步驟3:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0395] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙 烘基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例18,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為無(wú)色油狀物，MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
[0396] 實(shí)施例19
[0397] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[039引
[0399] 通過(guò)使用手性柱(化iralpak AD，庚燒:異丙醇60:40作為溶劑)分離(6RS)-3-[2, 6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例 15)并收集峰A來(lái)制備標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0400] 實(shí)施例20
[0401 ] (6R)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2, 4-二酬
[040。
[0403] 通過(guò)使用手性柱(化iralpak AD，庚燒:異丙醇60:40作為溶劑)分離(6RS)-3-[2, 6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例 15)并收集峰B來(lái)制備標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0404] 實(shí)施例21
[0405] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0406]
[0407] 步驟1:3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]氨基甲酯基氨基]-3-乙基-戊酸甲 II
[0408] 使用與實(shí)施例5,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和3-氨基-3-乙基戊酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 415.3(M+H+)。
[0409] 步驟2:3-[2，6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6，6-二乙基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0410] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由3-[[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]氨基甲酯基氨基]-3-乙基-戊酸甲醋(實(shí)施例21，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白 色固體，MS:m/e = 383.2(M+H+)。
[0411] 實(shí)施例22
[0412] 3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0413]
[0414] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6,6-二乙基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例21)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡 黃色油狀物，MS:m/e = 397.3(M+H+)。
[0415] 實(shí)施例23
[0416] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二 酬
[0417]
[041引步驟1:5-(2-苯基乙烘基川比晚-2-胺
[0419] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由5-艦化晚-2-胺和苯基乙烘獲得標(biāo) 題化合物，為黃色固體，MS: m/e = 195.2 (M+H+)。
[0420] 步驟2: (3RS)-3-苯基-3-[ [ 5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]氨基甲酯基氨基]下酸 乙醋
[0421] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由5-(2-苯基乙烘基）化晚-2-胺(實(shí) 施例23,步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體， MS:m/e = 428.3(M+H")〇
[04。] 步驟3:(635)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]六氨喀晚-2,4- 二酬
[0423] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)W形成相應(yīng)的酸并通過(guò)使用SOChW 形成所需的產(chǎn)物，由（3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]氨基甲酯基氨基]下 酸乙醋(實(shí)施例23步驟2)獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 382.2(M+H+)。
[0424] 步驟4:(6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0425] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2- 苯基乙烘基)-2-化晚基]六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例23,步驟3)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化 合物，為黃色固體，MS:m/e = 396.2(M+H+)。
[0426] 實(shí)施例24
[0427] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙烘基)苯基]六氨喀晚-2,4-二酬
[0428]
[0429] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由4-(苯基乙烘基)苯胺和(3RS)-3-氨基- 3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS: m/e = 395.2 (M+H+)。
[0430] 實(shí)施例25
[04川 （9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬
[0432]
[0433] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺 (實(shí)施例1，步驟1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-贓嗦-2-基]乙酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為白色固體，MS:m/e = 410.2(M+H+)。
[0434] 實(shí)施例26
[0435] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0436]
[0437] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施 例1，步驟1)和(3RS) -3-氨基-3，4-二甲基-戊酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體， MS:m/e = 397.2(M+H")〇
[0438] 實(shí)施例27
[0439] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0440]
L0441J 使用與買施例13中所述的類似的化學(xué)，由2，6-二m-4-苯基己狹基-苯基胺（買施 例1，步驟1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-2-基)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體， MS:m/e = 432.2(M+H")〇 [04創(chuàng)實(shí)施例28
[0443] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0444]
[0445] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施 例1，步驟1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-4-基)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體， MS:m/e = 432.2(M+H")〇
[0446] 實(shí)施例29
[0447] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[044引
[0449] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施 例1，步驟1)和甲基（3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物， MS:m/e = 432.2(M+H")〇
[0450] 實(shí)施例30
[0451 ] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0做]
[0453] 使用與實(shí)施例1，步驟2和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基- 苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3RS)-3-氨基-4-甲氧基-3-甲基-下酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為淡黃色固體，MS:m/e = 399.2(M+H+)。
[0454] 實(shí)施例31
[0455] (6RS)-6-環(huán)己基-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0456]
[0457]使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15,步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-環(huán)己基下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固 體，MS:m/e = 438.2(M+H+)。
[045引實(shí)施例32
[0459] (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2,4-二酬
[0460]
[0461] 步驟l:(3RS)-3-[(5-漠-3-氯-2-化晚基)氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋
[0462] 使用與實(shí)施例6,步驟1中所述的類似的化學(xué)，由5-漠-3-氯皮考嘟酸和(3RS)-3-氨 基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 440.1/442.1(M+H+)。
[0463] 步驟2: (6RS) -3-( 5-漠-3-氯-2-化晚基)-6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0464] 使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)W形成相應(yīng)的酸并通過(guò)使用SOChW 形成所需的產(chǎn)物，由（3RS)-3-[ (5-漠-3-氯-2-化晚基)氨基甲酯基氨基]-3-苯基-下酸乙醋 (實(shí)施例32，步驟1)獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 394.0/396.0(M+H+)。
[04化]步驟3: (6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二 型
[0466] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)- 6-甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例32,步驟2)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 白色固體，MS:m/e = 408.1/410. UM+H+)。
[0467] 步驟4: (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0468] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-3-(5-漠-3-氯-2-化晚基)- 1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例32,步驟3)和苯基乙烘獲得標(biāo)題化合物， 為淡黃色油狀物，MS:m/e = 430.2/432.2(M+H+)。
[0469] 實(shí)施例33
[0470] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0471]
[0472] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例9,步驟1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色 油狀物，MS: m/e = 449.2/451.2 (M+H+)。
[0473] 實(shí)施例34
[0474] (6RS)-3-[2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨 喀晚-2,4-二酬
[0475]
[0476] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-6-氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例9,步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固 體，MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
[0477] 實(shí)施例35
[0478] (9aRS) -7- [ 2，6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-2，9a-二甲基-4，9-二氨-3H-化嗦 并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ 酬
[04 巧]
[0480]使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬(實(shí)施例25)和艦甲 燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 424.2(Μ+Η+)。
[0481 ] 實(shí)施例36
[0482] (9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-2-異丙基-9a-甲基-4,9-二氨- 3H-化嗦并[1，2-C ]喀晚-1，6，8-Ξ酬
[0483]
[0484] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用化Η代替Cs2C〇3,由（9aRS)- 7- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[l，2-c]喀晚-1,6, 8- Ξ酬(實(shí)施例25)和2-艦丙烷開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 452.2(M+H+)。 [04化]實(shí)施例37
[04 化](9aRS)-2-芐基-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-4,9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0487]
[0488] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基 乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并[1，2-。]喀晚-1，6,8-;酬(實(shí)施例25)和(漠 甲基)苯開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 500.2(M+H+)。
[0489] 實(shí)施例38
[0490] (9aRS) -7-[ 2，6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3H- 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0491]
[0492] 將(9aRS)-7-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并
[1，2-。]喀晚-1，6,8-;酬（實(shí)施例25)(80111旨，0.195111111〇1)溶解在二囉燒（2.51111)中。在室溫 加入 Cs2C03(96mg，0.293mmol，1.5當(dāng)量）、艦苯(0.028ml，52mg，0.254mmol，1.3當(dāng)量）、乙酸鈕 (II) (8.8mg，0.039mmo 1，0.2當(dāng)量)和Xantph觀液（34mg，0.059mmo 1，0.3當(dāng)量）。將混合物在 90°C攬拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并直接加載到硅膠柱上。將粗產(chǎn)物通過(guò)利用乙酸乙醋： 庚燒0:100至100:0梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的（9aRS)-7-[2,6-二氣-4- (2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氨-3H-化嗦并[1，2-C]喀晚-1，6，8-Ξ酬 (19mg，20% 收率），為淡褐色固體，MS:m/e = 486.2(M+H+)。
[049；3] 實(shí)施例39
[0494] (635)-6-(3-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-11比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[04 巧]
[04化]步驟1:外消旋-N-[l-(3-氯苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞橫酷胺 [0497] 將1-(3-氯苯基）乙酬（2g，13.1mmol)溶解在20ml THF中。加入外消旋-2-甲基丙 燒-2-亞橫酷胺（CAS 146374-27-8)(1.74邑，14.4111111〇1，1.1當(dāng)量）和乙醇鐵（1￥)(4.48邑， 4.07ml，19.6mmol，1.5當(dāng)量)并將混合物在60°C攬拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并加入飽和 化肥化溶液和乙酸乙醋。將形成的懸浮液通過(guò)娃藻±過(guò)濾并將濾液用乙酸乙醋萃取兩次。 將有機(jī)層用鹽水洗涂，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸 乙醋:庚燒0:100至60:40梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的外消旋-N-[l-(3-氯 苯基）亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞橫酷胺（2.73g,81%收率），為黃色油狀物，MS:m/e = 258.1/260.1(M+H")〇
[0刪步驟2:(3RS)-3-[[(RS)-叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋 [0499] 將活化的鋒（5.53邑，84.6111111〇1，8當(dāng)量）懸浮在1511111'冊(cè)中并加入氯化銅（1) (1.〇5g，10.6mmol，1當(dāng)量）。將混合物在60°C攬拌30分鐘并逐滴加入2-漠乙酸甲醋（2.51ml， 4.04g，26.4mmo 1，2.5當(dāng)量)在5ml THF中的混合物。在60°C30分鐘后，將混合物冷卻至0-5°C 并在0-5°C逐滴加入外消旋-N-[l-(3-氯苯基）亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞橫酷胺(實(shí)施例 39，步驟1) (2.73g，10.6mmol)在5ml THF中的混合物。將混合物在0-5°C攬拌1小時(shí)。加入飽 和N也C1溶液和乙酸乙醋并將形成的懸浮液通過(guò)Celite墊過(guò)濾。將濾液用乙酸乙醋萃取兩 次。將有機(jī)層用鹽水洗涂，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙 酸乙醋:庚燒0:100至100:0梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的（3RS)-3-[[(RS)- 叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋(2.44g，70%收率），為無(wú)色油狀物，MS :m/e = 332.1/334.1(M+H")〇
[ο如0] 步驟3: (3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基)下酸甲醋
[0501] 將(3RS)-3-[[(RS)-叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-氯苯基)下酸甲醋（實(shí)施例39， 步驟2) (2.44g，7.35mmo 1)溶解在20ml二囉燒中并加入HC1 (4N，在二囉燒中）（9.2ml， 36.8mmol，5當(dāng)量）。將混合物在室溫?cái)埌?小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用飽和Na2C〇3溶液萃取 并用二氯甲燒萃取Ξ次。將有機(jī)層合并，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。在不進(jìn)行進(jìn)一步純化 的情況下使用粗產(chǎn)物。獲得所需的（3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基）下酸甲醋（1.83g，定量收 率），為淡褐色油狀物，MS:m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[0502] 步驟4: (6RS)_6_(3_氯苯基)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基)乙烘基]苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0503] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15,步驟1)和（3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基）下酸甲醋（實(shí)施例39,步驟3)開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[0如4] 實(shí)施例40
[0如5] (635)-6-(2-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-11比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0如 6]
[0如7] 步驟l:(3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基)下酸甲醋
[050引使用與實(shí)施例39,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(2-氯苯基）乙酬開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為褐色油狀物，MS :m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[0509] 步驟2: (6RS)_6_(2_氯苯基)_3_[2,6_二氣_4_[2_(3_口比晚基)乙烘基]苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0510] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15,步驟1)和（3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基）下酸甲醋（實(shí)施例40,步驟1)開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[0511] 實(shí)施例41
[0512] (6RS)-6-(4-氯苯基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0513]
[0514] 步驟l:(3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基)下酸甲醋
[051引使用與實(shí)施例39,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(4-氯苯基）乙酬開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為褐色油狀物，MS :m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
[化W 步驟2:(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0517]使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15,步驟1)和（3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基）下酸甲醋（實(shí)施例41，步驟1)開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[051引實(shí)施例42
[0519] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-郵晚基）乙烘基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基）-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0520]
[0521] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15,步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)下酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物， 為白色固體，MS:m/e = 462.2(M+H+)。
[0522] 實(shí)施例43
[0523] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4- 二酬
[0524]
[0525] 使用與實(shí)施例1，步驟2和4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基 胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3RS)-3-氨基-3,4,4-Ξ甲基戊酸甲醋鹽酸鹽開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合 物，為淡黃色固體，MS:m/e = 397.2(M+H+)。
[0526] 實(shí)施例44
[0527] (6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[052引
[0529] 使用與實(shí)施例1，步驟4中所述的類似的化學(xué)，由（6RS)-6-叔下基-3-[2,6-二氣-4- (2-苯基乙烘基)苯基]-6-甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例44)和艦甲燒開(kāi)始，獲得標(biāo)題化 合物，為無(wú)色油狀物，MS:m/e = 411.2(M+H+)。
[0530] 實(shí)施例45
[0531] (6RS)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基)-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氨喀晚- 2.4- 二酬
[0532]
[0533] 使用與實(shí)施例32中所述的類似的化學(xué)，由5-漠-3-氣皮考嘟酸和(3RS)-3-氨基-3- 苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 414.2(M+H+)。
[0534] 實(shí)施例46
[0535] (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙烘基）-3-(Ξ氣甲基）-2-化晚基]; 氨喀晚-2,4-二酬 LUDJO」
[0537]使用與實(shí)施例32中所述的類似的化學(xué)，由5-漠-3-(S氣甲基）皮考嘟酸和（3RS)- 3-氨基-3-苯基-下酸乙醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
[053引實(shí)施例47
[0539] (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚- 2,4-二酬
[0540]
[0541] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-4-(2-苯基乙烘基)苯胺(實(shí)施例2, 步驟1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(化晚-3-基)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS:m/e = 430.2/432.2(M+H")〇
[0542] 實(shí)施例48
[0543] (6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六 氨喀晚-2,4-二酬
[0544]
[0545] 使用與實(shí)施例13中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯 胺(實(shí)施例15，步驟1)和(3RS) -3-氨基-3-苯基-戊酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色 固體，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[0546] 實(shí)施例49
[0547] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[054引
[0549] 步驟l:(R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亞乙基]丙烷-2-亞橫酷胺
[ο賊)]將1-(化晚-3-基）乙酬（10邑，82.6111111〇1)溶解在2001111 1'冊(cè)中。加入(1〇-2-甲基丙 燒-2-亞橫酷胺（CAS 196929-78-9) (10.0 g，82.6mmol，1.0 當(dāng)量）和乙醇鐵（IV) (37.7g， 34.2ml，165mmol，2.0當(dāng)量)并將混合物在65°C攬拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并加入飽和 化肥化溶液和乙酸乙醋。將形成的懸浮液通過(guò)娃藻±過(guò)濾并將濾液用乙酸乙醋萃取兩次。 將有機(jī)層用鹽水洗涂，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸 乙醋:庚燒0:100至100 :〇和甲醇:二氯甲燒0:100至20:80梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。 獲得所需的（R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亞乙基]丙烷-2-亞橫酷胺（10.5g，57%收率）， 為黃色油狀物，MS:m/e = 225.1(M+H+)。
[化51] 步驟2:(3S)-3-[[(R)-叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0巧2] 將乙酸甲醋（10.4g，11. 1ml，140mmol，3當(dāng)量）溶解在200ml無(wú)水THF中并將溶液冷 卻至-70°C。在-75°C 至-65°C 逐滴加入 LDA(2.0M，在 THF/庚燒 / 乙苯中）（70.2ml，140mmol，3 當(dāng)量)并將混合物在-7〇°C攬拌45分鐘。在-75 °C至-65 °C逐滴加入溶解在20ml無(wú)水THF中的 氯化Ξ異丙醇鐵(36.6肖，140111111〇1，3當(dāng)量)并將混合物在-70°(：攬拌45分鐘。在-75°(：至-651： 逐滴加入溶解在20ml無(wú)水THF中的（R，E)-2-甲基-N-[l-(3-化晚基)亞乙基]丙烷-2-亞橫酷 胺(實(shí)施例49，步驟1) (10.5g，46.8mmol)并將混合物在-70°C攬拌1小時(shí)。加入飽和化肥化溶 液并將混合物攬拌10分鐘。將乙酸乙醋加入至形成的懸浮液并將混合物攬拌10分鐘。將形 成的懸浮液通過(guò)娃藻±過(guò)濾并將濾液用乙酸乙醋萃取兩次。將有機(jī)層用鹽水洗涂，用硫酸 鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用乙酸乙醋：庚燒0:100至100:0梯度 進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的（3S)-3-[[(R)-叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-化 晚基)下酸甲醋（13.6g，97%收率），為黃色油狀物，MS:m/e = 299.1(M+H+)。
[化5引步驟3:(35)-3-氨基-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0554]將(3S)-3-[[(R)-叔下基亞橫酷基]氨基]-3-(3-化晚基）下酸甲醋（實(shí)施例49,步 驟2) (8.5g，22.8mmo 1)溶解在35ml MeOH中并加入肥 1 (4N，在二囉燒中）（110ml，440mmo 1，20 當(dāng)量）。將混合物在室溫?cái)埌?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用飽和化2(X)3溶液萃取并用二氯 甲燒萃取Ξ次。將有機(jī)層合并，用硫酸鋼干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利 用甲醇：二氯甲燒0:100至85:15梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的（3S)-3-氨 基-3-(3-化晚基)下酸甲醋(4.1g，93%收率），為褐色油狀物，MS:m/e = 195.1(M+H+)。
[化巧]步驟4: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0556]使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3S) -3-氨基-3- (3-化晚基)下酸甲醋（實(shí)施 例49，步驟3)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 432.2(M+H+)。
[0巧7] 實(shí)施例50
[055引 （6S)-3-[3-氣-5-(2-苯基乙烘基）-2-化晚基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0559]
[0560] 使用與實(shí)施例32中所述的類似的化學(xué)，由5-漠-3-氣皮考嘟酸和(3S)-3-氨基-3- (3-化晚基）下酸甲醋（實(shí)施例49,步驟3)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 415.2(M+H")〇
[0561] 實(shí)施例51
[0562] (6RS)-6-(6-氯-3-化晚基)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0563]
[0564] 步驟l:(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-化晚基)下酸甲醋
[0565] 使用與實(shí)施例39,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(6-氯化晚-3-基）乙酬開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS :m/e = 229.1 (M+H+)。
[0566] 步驟2: (6RS)_6_(6_氯_3_口比晚基)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6- 二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0567] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-化晚基)下酸甲醋 (實(shí)施例51，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS: m/e = 466.1 /468.1 (M+H+)。
[056引實(shí)施例52
[0569] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-[1比晚基)六氨 喀晚-2,4-二酬
[0570]
[0571] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用艦 乙燒代替艦甲燒，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3- (3-化晚基)下酸甲醋（實(shí)施例49,步驟3)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，MS:m/e = 446.2(M+H")〇
[0572] 實(shí)施例53
[0573] (6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R 比晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-R 比晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[化巧]步驟1:(65)-3-(2,6-二氣-4-艦-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2, 4-二酬
[0576]使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-艦-苯基胺和(3S)-3-氨基-3-( 3-化晚基)下酸甲醋(實(shí)施例49,步驟3)開(kāi)始，獲得標(biāo)題 化合物，為黃色固體，MS: m/e = 458.2 (M+H+)。
[化77] 步驟2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化 晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0578] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-(2,6-二氣-4-艦-苯基)- 1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例53,步驟1)和3-乙烘基化晚開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0579] 實(shí)施例54
[0580] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-化晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0581]
[05劇步驟1:(35)-3-氨基-3-(6-甲基-3-化晚基)下酸甲醋
[0583] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(6-甲基化晚-3-基）乙酬 開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS :m/e = 209.2(M+H+)。
[0584] 步驟 2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(6-甲基-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0585] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-化晚基)下酸甲 醋(實(shí)施例54,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[化化]實(shí)施例55
[0587] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[化8引
[0574]
[0589] 步驟1:(35)-3-氨基-3-喀晚-4-基-下酸甲醋
[0590] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-喀晚-4-基乙酬開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[化91] 步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-4-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0592] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-喀晚-4-基-下酸甲醋(實(shí)施 例55，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
[0593] 實(shí)施例56
[0594] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0595]
[化％] 步驟1: (3S)-3-氨基-3-喀晚-5-基-下酸甲醋
[0597]使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-喀晚-5-基乙酬開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[化側(cè) 步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-喀晚-5-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0599] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-喀晚-5-基-下酸甲醋(實(shí)施 例56,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0600] 實(shí)施例57
[0601] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0602]
[060引步驟1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-2-基-下酸甲醋
[0604]使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-化嗦-2-基乙酬開(kāi)始，獲 得標(biāo)題化合物，為淡褐色半固體，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06化]步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-2-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0606]使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-化嗦-2-基-下酸甲醋(實(shí)施 例57，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[0607] 實(shí)施例58
[060引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0609]
[0610] 步驟1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-3-基-下酸甲醋
[0611] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(化嗦-3-基）乙酬開(kāi)始， 獲得標(biāo)題化合物，為深褐色油狀物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06。] 步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-3-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0613] 使用與實(shí)施例1，步驟2,步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-化 嗦-3-基-下酸甲醋（實(shí)施例58,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 433.2(M+H")〇
[0614] 實(shí)施例59
[0615] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(5-氣-3-[1比晚基)-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0616]
[0617] 步驟1: (3S)-3-氨基-3-(5-氣-3-化晚基)下酸甲醋
[061引使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(5-氣郵晚-3-基）乙酬開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS: m/e = 213.1 (M+H+)。
[0619] 步驟2: (6S)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_6_(5_氣_3_口比晚基)_1,6-二 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0620] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-(5-氣-3-化晚基)下酸甲醋 (實(shí)施例59，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS:m/e = 450.2(M+H+)。
[0621] 實(shí)施例60
[0622] (65)-6-(2-氯-4-[1比晚基）-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0623]
[0624] 步驟1: (3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基)下酸甲醋
[0625] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(2-氯化晚-4-基）乙酬開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS :m/e = 229.1/231.0(M+H+)。
[0626] 步驟2: (6S)_6_(2_氯_4_口比晚基)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6-二 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0627] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S )-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基)下酸甲醋 (實(shí)施例60，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 466.2/468.2(M+H+)。
[062引實(shí)施例61
[0629] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基-六氨喀 晚-2,4-二酬
[0630]
[0631] 步驟1: (3S)-3-氨基-3-化嗦-4-基-下酸甲醋
[0632] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(化嗦-4-基）乙酬開(kāi)始， 獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS :m/e = 196.1 (M+H+)。
[06扣]步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-化嗦-4-基- 六氨喀晚-2,4-二酬
[0634]使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟巧日步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-化嗦-4-基-下酸甲醋(實(shí)施 例61，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為褐色固體，MS:m/e = 433.2(M+H+)。
[06對(duì)實(shí)施例62
[0636] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-[1比晚基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0637]
[06測(cè)步驟1:(35)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲醋
[0639]使用與實(shí)施例49,步驟1、2和帥所述的類似的化學(xué)，由1-(2-甲基化晚-4-基）乙酬 開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS :m/e = 209.2(M+H+)。
[0640] 步驟 2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0641] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲 醋(實(shí)施例62,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 446.2(M+H+)。
[0642] 實(shí)施例63
[0643] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0644]
[0645] 步驟1:(35)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-化晚基)下酸甲醋
[0646] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(6-甲氧基化晚-3-基）乙 酬開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS :m/e = 225.1 (M+H+)。
[0647] 步驟2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-化晚基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0648] 使用與實(shí)施例1，步驟2,步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二氣-4-苯基 乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-化晚基)下酸甲醋（實(shí)施 例63，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 462.2(M+H+)。
[0649] 實(shí)施例64
[0 化 0] (6S)-6-(2-氯-4-化晚基）-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1,6-二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0化 1 ]
[0652]使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺(實(shí)施例15,步驟1)和(3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-化晚基） 下酸甲醋(實(shí)施例60，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為澄色固體，MS: m/e = 467.1/469.1 (M+ H+)。
[0化3] 實(shí)施例65
[0化4] (6S)-3_[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]_1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-R比晚- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[ο 化5]
[0化6] 將(6S)-3_[2,6-^氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-R比晚基)_1,6-^. 甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例63) (65mg，0.14mmol)溶解在氯仿（1.0ml)中并在室溫加 入BBn(1M，在二氯甲燒中）（170ul，0.17mmo 1，1.2當(dāng)量）。將混合物在60°C攬拌6小時(shí)。將反 應(yīng)混合物冷卻并用飽和化肥化溶液萃取。將水層用二氯甲燒萃取。將有機(jī)層直接加載到娃 膠柱上。將粗產(chǎn)物純化通過(guò)利用甲醇:二氯甲燒0:100至10:90梯度進(jìn)行洗脫的急驟色譜法 純化。獲得所需的（65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代- 1H-化晚-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(41mg，65%收率），為白色固體，MS:m/e = 448.2(M+H+)。 [0化7] 實(shí)施例66
[0化引 （6S)-3_[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]_1,6-二甲基_6-( 1-甲基-6-氧代-3- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0化9]
[06側(cè)將（40mg，0.089mmol)(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-l，6-二甲基- 6-(6-氧代-lH-化晚-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例65)溶解在DMFαml)中并在室溫加 入碳酸鐘(37mg，0.268mmol，3當(dāng)量）、四下基艦化錠（3.3mg，0.009mmol，0.1當(dāng)量)和艦甲燒 (25mg，llul，0.1 Smmol，2當(dāng)量）。將混合物在40°C攬拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用isolute?蒸 發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用甲醇:二氯甲燒0:100至10:90梯度進(jìn)行洗脫的急驟色 譜法純化。獲得所需的（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲 基-6-氧代-3-化晚基）六氨喀晚-2,4-二酬（35mg，85%收率），為無(wú)色油狀物，MS:m/e = 462.2(M+H")〇 [0661 ] 實(shí)施例67
[0662] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-化晚基）-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0663]
[0664] 使用與實(shí)施例66中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用艦乙燒代替艦甲燒，由（6S)-3- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 6-氧代-1H-R比晚-3-基)六氨喀晚-2, 4-二酬(實(shí)施例65)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 476.4(M+H+)。
[0665] 實(shí)施例68
[0666] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(1-異丙基-6-氧代-3-化晚基）- 1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0667]
[0668] 使用與實(shí)施例66中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用2-艦丙烷代替艦甲燒，由（6S)-3- [2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-化晚-3-基)六氨喀晚-2: 4-二酬(實(shí)施例65)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS:m/e = 490.3(M+H+)。
[0669] 實(shí)施例69
[0670] 俯)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基巧基]-6-(6-異丙氧基-3-郵晚基）-1，6- 二 甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0671]
[0672] 獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色半固體，MS :m/e = 490.4(M+r)，作為實(shí)施例68中的副 產(chǎn)物形成。
[0673] 實(shí)施例70
[0674] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-郵晚基）六 氨喀晚-2,4-二酬
[0675]
隊(duì)]步驟1:(35)-3-(異丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸甲醋
[0677] 將（3S)-3-氨基-3-(3-化晚基）下酸甲醋（實(shí)施例49,步驟3)(200mg，1.03mmolN§ 解在二氯甲燒（2.01111)中并在室溫加入^氣乙酸（0.161111，2.06111111〇1，2.0當(dāng)量）、丙酬 (0.231111，3.09111111〇1，3當(dāng)量）和四甲基；乙酷氧基棚氨化錠（406111邑，1.54111111〇1，1.5當(dāng)量）。將 混合物在45°C攬拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和化肥化溶液萃取并用二氯甲燒萃取兩次。 將有機(jī)層合并并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠柱上的利用甲醇：乙酸乙醋梯度0:100至 10:90進(jìn)行洗脫的急驟色譜法純化。獲得所需的（3S)-3-(異丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸 甲醋（117mg，48% 收率），為淡黃色液體，MS:m/e = 237.2(M+H+)。
[0678] 步驟2: (6S)_3_[2,6_二氣_4_( 2_苯基乙烘基)苯基]_1_異丙基_6_甲基_6_(3_口比 晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0679] 使用與實(shí)施例1，步驟帥所述的類似的化學(xué)，通過(guò)使用DMF代替甲苯，由2,6-二氣- 4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S)-3-(異丙基氨基)-3-(3-化晚基)下酸甲醋 (實(shí)施例70，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS :m/e = 460.3(M+H+)。
[0680] 實(shí)施例71
[0681 ] (6S)-3-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0682]
[0683] 步驟1: (6S)_3_(4_漠_2_氯_6_氣-苯基)_1,6-二甲基_6_(3_口比晚基)六氨喀晚_2, 4-二酬
[0684] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由4-漠-2-氯-6-氣-苯胺和(3S)-3-氨基-3-(3-化晚基)下酸甲醋(實(shí)施例49, 步驟3)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 426.1 /428.1 (M+H+)。
[0685] 步驟2: (6S)_3_[2_氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]_1,6-二甲基-6-(3-口比晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0686] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-(4-漠-2-氯-6-氣-苯基)- 1,6-二甲基-6-(3-化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例71，步驟1)和苯基乙烘開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為黃色固體，MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
[0687] 實(shí)施例72
[068引（6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-R比晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(二氣甲 基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0689]
[0690] 步驟1: (3RS)-3-氨基-4，4，4-Ξ氣-3-苯基-下酸甲醋
[0691] 使用與實(shí)施例39,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由氣-1-苯基乙酬開(kāi) 始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色液體，MS:m/e = 262.2(Μ+Η+)。 步驟2:(6RS)-3-[2,6-二氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6- (Ξ氣甲基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0693] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，由2,6-二 氣-4-[2-(3-化晚基）乙烘基]苯胺(實(shí)施例15,步驟1)和（3RS)-3-氨基-4,4,4-立氣-3-苯 基-下酸甲醋(實(shí)施例72,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡紅色固體，MS:m/e = 486.3(M+H + )。
[0694] 實(shí)施例73
[06巧](6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(2-甲氧基-4-郵晚基）-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0696]
[0~7] 步驟1:(35)-3-氨基-3-(2-甲氧基-4-化晚基)下酸甲醋
[069引使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(2-甲氧基化晚-4-基）乙 酬(CAS 764708-20-5)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS:m/e = 225.2(M+H+)。
[0699] 步驟2: (6S)_3_[2,6-二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_6_(2_甲氧基_4_口比晚基)_1, 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0700] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲氧基-4-化晚基)下酸甲醋(實(shí)施例73,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 462.3(M+H")〇
[0701 ] 實(shí)施例74
[0702] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1]^-11比晚- 4-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0703]
[0704] 使用與實(shí)施例65中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6-(2-甲氧基-4-化晚基)-1,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例73)開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為白色固體，MS:m/e = 448.3(M+H+)。
[0705] 實(shí)施例75
[0706] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4- 化晚基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0707]
[0708] 使用與實(shí)施例66中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-化晚-4-基)六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例74)開(kāi)始，獲得 標(biāo)題化合物，為白色固體，MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
[0709] 實(shí)施例76
[0710](65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基巧基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基喀晚-4-基） 六氨喀晚-2,4-二酬
[0711]
[07。] 步驟1:(35)-3-氨基-3-(2-甲基喀晚-4-基)下酸甲醋
[0713] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(2-甲基喀晚-4-基）乙酬 開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，MS:m/e = 210.1(M+H+)。
[0714] 步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基喀 晚-4-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0715] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲基喀晚-4-基)下酸甲醋(實(shí)施例76,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，MS: m/e = 447.2(M+H")〇
[0716] 實(shí)施例77
[0717] (6S)-3-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-( 2-甲基-4-郵晚 基)六氮喀隨-2,4-二剛
[071 引
[0719] 使用與實(shí)施例5,步驟1，實(shí)施例1，步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在最后 一步中使用艦乙燒代替艦甲燒，由2,6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺（實(shí)施例1，步驟1)和 (3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-化晚基)下酸甲醋(實(shí)施例62,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為 白色固體，MS:m/e = 460.3(M+H+)。
[0720] 實(shí)施例78
[0721] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基)六氨喀 晚-2,4-二酬
[0722]
[072引步驟1:(35)-3-氨基-3-(4-化晚基)下酸甲醋
[0724]使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(郵晚-4-基）乙酬開(kāi)始， 獲得標(biāo)題化合物，為黃色液體，MS :m/e = 195.1 (M+H+)。
[07巧]步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-化晚基) 六氨喀晚-2,4-二酬
[0726] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-( 4- 化晚基)下酸甲醋(實(shí)施例78,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 432.2(M +H+)。
[0727] 實(shí)施例79
[072引 （6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基）-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0729]
[0730] 步驟1:(35)-3-氨基-3-(2-甲氧基喀晚-5-基)下酸甲醋
[0731] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(2-甲氧基喀晚-5-基）乙 酬開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS:m/e = 226.1 (M+H+)。
[07扣]步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(2-甲氧基喀晚-5-基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0733] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3S) -3-氨基-3-( 2- 甲氧基喀晚-5-基)下酸甲醋(實(shí)施例79,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，MS: m/e = 463.3(M+H")〇
[0734] 實(shí)施例80
[0735] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1]^-喀晚- 5-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0736]
[0737]使用與實(shí)施例65中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6- (2-甲氧基喀晚-5-基)-1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(實(shí)施例79)開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為黃色固體，MS: m/e = 449.2 (M+H+)。
[073引實(shí)施例81
[0739] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1,6-二甲 基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0740]
[0741 ] 步驟1:(35)-3-氨基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基)下酸甲醋
[0742]使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(6-甲氧基化嗦-3-基）乙 酬(CAS 19194-98-0)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
[07創(chuàng)步驟2: (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基)苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1， 6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0744] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-( 6- 甲氧基化嗦-3-基)下酸甲醋(實(shí)施例81，步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS:m/e = 463.3(M+H+)。
[0745] 實(shí)施例82
[0746] (65)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1]^-11達(dá)嗦- 3-基)六氨喀晚-2,4-二酬
[0747]
[074引使用與實(shí)施例65中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-6-(6-甲氧基化嗦-3-基)-1，6-二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬(實(shí)施例81)開(kāi)始，獲得標(biāo) 題化合物，為白色固體，MS:m/e = 449.3(M+H+)。
[0749] 實(shí)施例83
[(J7加](6S)-3-[ 2,6-二氣-4-( 2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 1-甲基-6-氧代-?達(dá) 嗦-3-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0巧 1]
[0752]使用與實(shí)施例66中所述的類似的化學(xué)，由（6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基） 苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-化嗦-3-基)六氨喀晚-2,4-二酬(實(shí)施例82)開(kāi)始，獲得 柄題化合物，為無(wú)色油狀物,MS :m/e = 463.3(M+H )。
[0巧3] 實(shí)施例84
[0巧4] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-1,6-二甲基-6-( 1-甲基R比咯并[2, 3-b ]化晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[ο巧5]
陶]步驟1:1-(1-甲基化咯并[2,3斗]化晚-5-基）乙酬
[0757]使用與實(shí)施例1，步驟3中所述的類似的化學(xué)，由化咯并[2,3-b]郵晚-5-基） 乙酬(CAS 83393-46-8)獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS:m/e = 175.1 (M+H+)。
[0巧引步驟2:(35)-3-氨基-3-(1-甲基化咯并[2,3斗]化晚-5-基)下酸甲醋
[0759] 使用與實(shí)施例49,步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(1-甲基化咯并[2,3-b] 化晚-5-基）乙酬(實(shí)施例84,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS:m/e = 249.2 (M+H+)。
[0760] 步驟3: (6S)_3_[2,6_二氣_4_(2_苯基乙烘基)苯基]_1,6-二甲基_6_(1_甲基口比咯 并[2，3-b ]化晚-5-基)六氨喀晚-2，4-二酬
[0761] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和（3S)-3-氨基-3-( 1- 甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基)下酸甲醋(實(shí)施例84,步驟2)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃 色固體，MS:m/e = 485.3(M+H+)。
[0762] 實(shí)施例85
[0763] (6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-1,6- 二甲基-六氨喀晚-2，4-二酬
[0764]
[0765] 步驟1:(35)-3-氨基-3-咪挫并[l，2-b]化嗦-6-基-下酸甲醋
[0766] 使用與實(shí)施例49，步驟1、2和3中所述的類似的化學(xué)，由1-(咪挫并[1，2-b]化嗦-6- 基）乙酬(CAS 1378816-95-5)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為深藍(lán)色油狀物，MS: m/e = 235.2 (M+H + )。
[0767] 步驟2:(6S)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-6-咪挫并[l，2-b]化嗦-6- 基-1,6-二甲基-六氨喀晚-2,4-二酬
[0768] 使用與實(shí)施例1，步驟2、步驟3和步驟4中所述的類似的化學(xué)，通過(guò)在步驟2中使用 DMF代替甲苯，由2，6-二氣-4-苯基乙烘基-苯基胺(實(shí)施例1，步驟1)和(3S) -3-氨基-3-咪挫 并[l，2-b]化嗦-6-基-下酸甲醋（實(shí)施例85,步驟1)開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物， MS:m/e = 472.3(M+H")〇
[0769] 實(shí)施例86
[0770] (9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨化嗦并 [1，2-(3]喀晚-1，6,8-^酬
[0771]
[07。] 步驟1:2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基)苯胺
[0773] 使用與實(shí)施例1，步驟1中所述的類似的化學(xué)，由4-漠-2-氯-6-氣苯胺和苯基乙烘 開(kāi)始，獲得標(biāo)題化合物，為澄色油狀物，MS: m/e = 246.1 /248.1 (M+H+)。
[0774] 步驟2:(9aRS)-7-[2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氨 化嗦并[l，2-c]喀晚-1，6,8-Ξ酬
[0775] 使用與實(shí)施例1，步驟2中所述的類似的化學(xué)，由2-氯-6-氣-4-(2-苯基乙烘基）苯 胺(實(shí)施例86,步驟1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-贓嗦-2-基]乙酸甲醋開(kāi)始，獲得標(biāo)題化 合物，為白色固體，MS:m/e = 424.3/426.2(M+H+)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1 _式了的ik合物 其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氫或F; R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基； R2是氫或低級(jí)烷基； 或R2與R4-起形成6元雜環(huán)，所述6元雜環(huán)包含-CH2-CH 2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-; R是氫、低級(jí)烷基、苯基或芐基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基； R4是氫、低級(jí)烷基、任選地被鹵素或低級(jí)烷氧基取代的苯基，或是環(huán)烷基，或是任選地被 鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或=〇取代的吡啶基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或= 0取代的嘧啶基，或是1-低級(jí)烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧 基或=0取代的噠嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基； 或R4與R4'一起形成4、5或6元雜環(huán)，所述4、5或6元雜環(huán)包含-(〇12) 5-、-〇12-〇12-0-〇12-CH2-、-CH 2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH 2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或 CH2-CH2-CH2-O-CH2; R5和R5'是氫或低級(jí)烷基； 或R4與R5-起形成飽和5元環(huán)，所述飽和5元環(huán)包含-CH2-CH 2-CH2-; 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/ 或立體異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式IA的化合物， 其中Y是N或 C-R1' ； R1'是氫或F; R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基； R2是氫或低級(jí)烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基； R4是氫、低級(jí)烷基、任選地被鹵素或低級(jí)烷氧基取代的苯基，或是環(huán)烷基，或是任選地被 鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或=O取代的吡啶基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或= 0取代的嘧啶基，或是1-低級(jí)烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧 基或=0取代的噠嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基； R5和R5'是氫或低級(jí)烷基； 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/ 或立體異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式IA的化合物，其中所述化合物是 3- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氫嘧啶-2，4-二酮 3- [ 2-氯-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氫嘧啶-2，4-二酮 (5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，5,6,6-四甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 3-[2_氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 3-[2_氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2，4_二 酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2，4_二 酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2，4_二 酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2，4_二 酮 (6R)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2，4_二 酮 3- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-6，6-二乙基-六氫嘧啶-2，4-二酮 3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6，6_二乙基-1-甲基-六氫嘧啶-2，4_二酮 (61?)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (61?)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氫嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶- 2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-I，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(甲氧基甲基）-1,6-二甲基-六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-6-環(huán)己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六 氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-6-(3-氣苯基)_3_[ 2，6_二氣_4_ [2_(3_吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6_二甲基-六 氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-(2-氣苯基)_3_[ 2，6_二氣_4_ [2_(3_吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6_二甲基-六 氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6_二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六 氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基）-1,6-二甲 基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-6-叔丁基-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氫嘧啶-2，4_二酮 (6RS)-6-叔丁基-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-6-(6-氣_3_吡啶基)_3_[ 2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1，6_二甲基-六氛 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基）六氫嘧 啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氫 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噠嗪-3-基-六氫嘧啶-2， 4-二酮 (63)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氣-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氛 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噠嗪-4-基-六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基）-3-[2,6_二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1，6-二甲 基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-IH-吡啶-3-基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶 基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二 甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(1-異丙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2，4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基）-1，6_二甲 基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧 啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2，4_ 二酮 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基）乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-IH-吡啶-4-基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶 基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氫 嘧啶-2，4_二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2， 4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-IH-嘧啶-5-基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-IH-噠嗪-3-基） 六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-噠嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2，6_二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基)六氫嘧啶-2，4-二酮，或 (6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-6-咪唑并[I，2-b]噠嗪-6-基-1，6-二甲 基-六氫嘧啶-2,4-二酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式IB-1或IB-2的化合物 兵甲Y是N或 C-R1' ； R1'是氫或F; R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基； R是氫、低級(jí)烷基、苯基或芐基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R4是氛、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基烷基； R5和R5'是氫或低級(jí)烷基； 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/ 或立體異構(gòu)體。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IB-I或IB-2的化合物，其中所述化合物是 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基）苯基]-3,4,9,9a-四氫-IH-嘧啶并[6，l-c] [1，4]卩惡嗪-6,8-二酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]_9a_甲基_2，3，4，9_四氛吡嘆并[1，2_ c ]嘧啶_1，6，8_三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_2，9a_二甲基_4，9_二氛-3H-R比嘆并 [1，2-(：]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_2_異丙基_9a_甲基_4，9_二氛-3H-P比 嗪并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)-2-芐基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪 并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮 (9aRS)_7_[2，6_二氣-4-(2-苯基乙炔基）苯基]_9a_甲基_2_苯基_4，9_二氛-3H-吡嘆 并[l，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮，或 (9aRS) _7_ [2-氯_6_氣_4_ (2-苯基乙炔基)苯基]_9a_甲基-2，3，4，9_四氫吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6,8-三酮。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式IC-1，IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氫或F; R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基； R2是氫或低級(jí)烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R5和R5'是氫或低級(jí)烷基； 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/ 或立體異構(gòu)體。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式1(：-1、1(：-2、1(：-3、1(：-4、1(：-5和1(：-6的化合物，其中所述化 合物是 3-[ 2_氣_4_ (2_苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1，3_二氣雜螺[5.5 ]十一燒-2，4-二酬 3_[2-氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]甲基氧雜 -1，3-二氣雜螺[5.5]十一燒-2，4-二酮 7_[2-氣-4_ (2_苯基乙炔基)苯基]_5_甲基_5，7_二氣雜螺[3.5]壬燒_6，8_二酬 8- [ 2，6-二氟-4- (2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6，8-二氮雜螺[4.5 ]癸烷-7，9-二酮 (5RS)_8_[ 2，6_二氣_4_ (2_苯基乙炔基)苯基]_6_甲基_2_氧雜_6，8_二氣雜螺[4 · 5]癸 烷-7,9-二酮，或 (61?3)-3-[2,6-二氣-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧雜-1，3-二氣雜螺[5.5]十 一燒-2,4-二酮。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式ID的化合物其中 Y是N或 C-R1' ； R1'是氫或F; R1是氫、鹵素或鹵素取代的低級(jí)烷基； R2是氫或低級(jí)烷基； R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； R5'是氫或低級(jí)烷基； 或其藥用鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體和/ 或立體異構(gòu)體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的式ID的化合物，其中所述化合物是 (4aRS，7aSR)-3-[2，6-二氣苯基乙炔基)苯基]甲基 -5，6，7，7a-四氛-4aH-環(huán) 戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮，或 (4aRS，7aRS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-I，7a-二甲基-4a，5，6，7-四氫環(huán) 戊二烯并[d]嘧啶-2，4_二酮。10. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I將式6的化合物烷基化其中的取代基在權(quán)利要求1中描述，或 如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用于治療帕金森病、焦慮、嘔 吐、強(qiáng)迫癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿病。13. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物 和藥用賦形劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療帕金森病、焦慮、嘔吐、強(qiáng)迫癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿病。15. 用于治療帕金森病、焦慮、嘔吐、強(qiáng)迫癥、自閉癥、神經(jīng)保護(hù)、癌癥、抑郁癥和2型糖尿 病的方法，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I的化合物。16. 如上所述的發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61P25/22GK106029649SQ201580010032
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年2月24日
【發(fā)明人】埃里克·維埃拉, 喬治·耶施克, 沃爾夫?qū)す排? 安東尼奧·里奇, 丹尼爾·呂厄, 芭芭拉·比曼斯, 讓-馬克·普朗謝, 菲恩·奧哈拉
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