專利名稱：具由抗真菌藥和聚合物包膜的核的微球的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及在水性介質(zhì)中低溶解度的抗真菌劑的新組合物，涉及該組合物的制備方法和含該新組合物的口服藥物劑型。
開發(fā)吡咯類抗真菌劑如伊曲康唑(itraconazole)和薩潑康唑(saperconazole)的有效的藥用組合物相當大地受到這樣的事實的阻礙，即所述的抗真菌劑極微溶解于水。該化合物的溶解度和生物利用率能通過與環(huán)糊精或其衍生物形成復合物而增大，正如WO85/02767和美國專利第4764604中所述。然而，對口服有好的生物利用率的抗真菌制劑仍有很大的需求。
伊曲康唑，即(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是一個經(jīng)口服、非腸道和局部使用的廣譜抗真菌化合物，并公開在美國專利第4267179上。它的二氟類似物薩潑康唑，即(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲氧基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮具有增進的抗曲霉(Aspergillusspp.)活性，并在美國專利第491613.4上公開。
已出乎意外地發(fā)現(xiàn)將溶解性很差的抗真菌劑混在親水性聚合物中，并將這個混合物作為包膜涂在許多小球外面，制成具良好生物利用率的組合物。該組合物很容易制備，且適宜于制成適合口服的藥物劑型。
具體來講，本發(fā)明涉及微球(bead)。該微球含有(a)中央圓形或球形的核，(b)親水聚合物和抗真菌劑的包膜和(c)包封聚合物層(seal-coatingpolymerlayer);其特征在于該核具約600-700微米(25-30目)的直徑。
按占微球的總重量計算，由25-30目核可獲得的微球大約含有(a)20-60%的核成分;(b)25-50%的親水聚合物;(c)10-25%的抗真菌劑;以及(d)2-5%的包封聚合物。
核具體的大小是十分重要的。一方面，如果核太大，則可供藥物包膜層的表面積較小，導致形成較厚的包膜層。這個問題的解決方法就是在制備過程中需要強化干燥手段以減少包膜層中的殘留溶劑。該強干燥條件反過來可以影響藥物從微球溶出。所以，在制備過程中要很好地控制該條件。另一方面，小核會提供較大的總表面供包膜，導致形成較簿的包膜層。因此，可使用不太強的干燥手段來減少殘留溶劑。但是，核太小例如30-35目的核的缺點在于在包膜過程中易聚集。所以，25-30目是核的最佳大小，這時，核既不會聚集，也不需要強的干燥手段。
適合用作本發(fā)明微球中的核的材料是多種多樣的，但條件是該材料是藥學上能接受的，并有合適尺寸(約25-30目)和堅固程度。這類材料的例子有聚合物，如塑料樹脂;無機物質(zhì)如硅石、玻璃、羥基磷灰石和無機鹽類(氯化鈉或氯化鉀，碳酸鈣或碳酸鎂)等;有機物如活性碳、有機酸(檸檬酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸和其它酸)和糖類及它們的衍生物。特別適合的材料是糖類，如單糖、寡糖、多糖和它們的衍生物，如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、糊精、麥芽糖糊精、纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉(玉米、水稻、土豆、小麥和木薯)等糖類。
適合用作本發(fā)明微球核的最好的材料是25-30目的糖球(NFXVII，p1989)，它們含67.5%-91.5%(W/W)的蔗糖，其余是淀粉，也可以是糊精。這些成分在藥學上屬于惰性或中性的。
藥物包膜層最好含親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素(Methocel
，Pharmacoat
)，異丁烯酸(Eudragit E
)，羥丙基纖維素(Klucel
)，或聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)先選用低粘度、即約5mPa.s的羥丙基甲基纖維素，例如，羥丙基甲基纖維素2910為5mPa.s。優(yōu)選的在該藥物包膜層作為藥物的抗真菌劑是親脂的吡咯類抗真菌劑，特別是伊曲康唑和薩潑康唑。當所用藥物與聚合物的重量比為約1∶1-1∶2、最好約1∶1.5時，可獲得最佳的溶解效果。在藥物包膜層中，藥物成分是以固體分散體、還是以溶液狀態(tài)存在可被示差掃描量熱法所證實。
用在藥物包膜外面的包封聚合物層是為了防止微球間的粘連，而這種粘連將產(chǎn)生伴隨降低溶解速度和生物利用率的不好的作用。最好是用聚乙二醇(PEG)薄層、尤其是聚乙二醇20000薄層作包封聚合物層。
優(yōu)選的微球大約含(a)26-38%的糖;(b)32-33%的羥丙基甲基纖維素2910，粘度為5mPa.s;(c)21-22%的伊曲康唑或薩潑康唑;和(d)3-4%的聚乙二醇20000。
此外，本發(fā)明微球還可以含各種添加劑，如增厚劑、潤滑劑、表面活性劑、防腐劑、配位劑和螯合劑、電解質(zhì)或其它活性成分，如抗炎劑、抗菌劑、消毒劑或維生素。
本發(fā)明微球能方便地制成各種藥物劑型。合適的劑型含抗真菌有效量的上述微球。最好是將該微球按一定量裝在硬膠囊內(nèi)，例如，每個膠囊含50或100毫克的活性成分。例如0號硬膠囊適合裝入含20-25重量%的伊曲康唑或薩潑康唑的微球，相當于約100毫克的活性成分。
本發(fā)明微球宜按下述方法來制備。將適當量的抗真菌劑和親水聚合物溶解在合適的溶劑系統(tǒng)中，得到藥物包膜溶液。合適的溶劑系統(tǒng)包括二氯甲烷和醇的混合物，最好是乙醇，它可以用例如丁酮來變性。該混合物應該至少含50重量%的二氯甲烷作為溶解藥物成分的溶劑。由于羥丙基甲基纖維素不能完全溶于二氯甲烷中，所以，必須加入至少10%的醇。最好是在該包膜溶液中使用相對較低比例的二氯甲烷/醇，如二氯甲烷/乙醇之比為75/25(W/W)-55/45(W/W)，約60/40(W/W)為佳。在藥物包膜溶液中，固體物質(zhì)，即抗真菌劑和親水聚合物的含量可以在7-10%(W/W)范圍內(nèi)，以約8%為佳。
25-30目核的藥物包膜過程宜在配有沃斯特底部噴霧隔板(sprayinsert)(如18英寸沃斯特隔板)的流化床成粒機(如GlattWSG-30型)中完成。顯然，過程參數(shù)將決定于所用設備。
噴霧速度應該仔細地調(diào)整。過低的噴霧速度能造成部分藥物包膜溶液的噴霧干燥，導致產(chǎn)品損失。過高的噴霧速度將造成過濕隨后聚集。由于聚集現(xiàn)象是最嚴重的問題，所以，開始時可以使用較低的噴霧速度，在包膜過程中增加噴霧速度，微球便逐漸變大。
使用藥物包膜溶液所依靠的霧化空氣壓也影響包膜效果。低的霧化空氣壓導致形成較大的液滴并使聚集傾向增加?？梢韵胂蟮玫?，高的霧化空氣壓能帶來藥物溶液的噴霧干燥的風險，但已發(fā)現(xiàn)這不成問題。因而，可將霧化空氣壓調(diào)整到近最大水平。
流化空氣量能通過操作該設備的廢氣閥來控制，而且，應該調(diào)整到保證最佳的微球循環(huán)為標準。過低的空氣量將引起微球不能充分流化;過高的空氣量，由于在設備中形成氣流對流，干擾微球循環(huán)。我們已獲得本過程的最佳條件，即打開廢氣閥到約為它的最大位置的50%，然后隨著包膜過程進行，逐漸打開到約為最大值的60%。
利用約50-55℃范圍內(nèi)的入口空氣溫度有利于包膜過程進行。更高的溫度可以加速該過程，但有缺點，即溶劑蒸發(fā)太快，使包膜液不能均勻地涂在微球的表面，導致形成多孔的藥物包膜層。隨著帶包膜的微球的總體積增加，藥物的溶解度可以顯著下降到不能接受的水平。顯然，最佳的操作溫度將進一步取決于使用的設備、核及抗真菌劑的性質(zhì)、每批容量、溶劑和噴霧速度。
控制最佳包膜效果的參數(shù)將在下文的實施例中詳述。在那些條件下進行包膜操作可以得到重復性非常好的結(jié)果。
為了減少藥物包膜層中的殘留溶劑，可方便地將藥物包膜的核在任何合適的干燥設備中干燥。使用真空轉(zhuǎn)筒干燥機在下述條件下能獲得良好的效果干燥溫度約為60℃-90℃，以約80℃為佳;減壓范圍約在150-400毫巴(15-40kPa)，以200-300毫巴(20-30kPa)為佳;干燥時間至少為24小時，以約36小時為佳。真空轉(zhuǎn)筒干燥機宜以最低速度轉(zhuǎn)動，如每分鐘2-3轉(zhuǎn)。干燥以后，藥物包膜的核可以過篩。
將包封聚合物層在配有沃斯特底部噴霧隔板的流化床成粒機中涂到藥物包膜的核上。將適當量的包封聚合物溶在合適的溶劑系統(tǒng)中可制得包封溶液。所述溶劑系統(tǒng)可以是例如二氯甲烷和醇類的混合物，以乙醇為佳，乙醇可以例如用丁酮變性。所用二氯甲烷/醇之比例與用在藥物包膜過程的比例類似，因此可在約75/25-55/45(W/W)范圍內(nèi)，以約60/40(W/W)為佳。在包封噴霧溶液中包封聚合物的含量可以在7-12%(W/W)范圍內(nèi)，以約10%為佳。在包封過程中，攪拌包封噴霧液有利?？刂七@最后一步操作的參數(shù)基本上與藥物包膜過程中所用的參數(shù)類似。適合的條件在下文的實施例中將詳述。
在涂完包封聚合物層后，需要進一步干燥。在噴霧完成后，操作由參數(shù)控制的設備，約需5到15分鐘，就能容易地將多余溶劑除去。
藥物包膜過程和包封過程最好都在惰性氣體、如氮氣中進行。包衣設備最好安在地上，并配備合適的含高效冷凝系統(tǒng)的溶劑回收系統(tǒng)。
可將經(jīng)藥物包膜并包封的微球用標準的自動化膠囊灌裝機裝在硬膠囊內(nèi)。適合的接地和去電離設備能有利地防止靜電荷出現(xiàn)。
膠囊的灌裝速度可以影響重量分布，應該予以監(jiān)測。當在約最大速度的75%-85%的速度下操作該設備時，可以獲得良好效果，而在許多情況下，操作按全速進行。
使用以上所述的過程參數(shù)，可以得到方便的、可重復的制備微球的生產(chǎn)方法，所述微球包含25-30目核，由抗真菌劑和親水聚合物組成的藥物包膜層和薄的包封聚合物層。藥代動力學研究表明如此獲得的微球具有極好的溶解度和生物利用率性質(zhì)。
實施例a)伊曲康唑噴霧溶液將二氯甲烷(375Kg)和變性乙醇(250Kg)通過過濾器(5μ)充入一個伊諾克斯容器(inoxvessel)中。在攪拌下，加入伊曲康唑(21.74Kg)和羥丙基甲基纖維素2910(粘度5mPa.s)(32.61Kg)。待完全溶解后停止攪拌(使用同一方法可獲得合適的薩潑康唑噴霧溶液)。
b)包封噴霧溶液攪拌下將二氯甲烷(21.13Kg)和聚乙二醇20000(Macrogol20000)(3.913Kg)充入一個伊諾克斯容器中。加入變性乙醇(14.09Kg)，攪拌到溶液均勻為止。
c)藥物包膜過程在配有18英寸沃斯特(底部噴霧)隔板的流化床成粒機(Glatt，WSG30型)中裝入25-30目(600-700μm)的糖球(41.74Kg)。將該糖球用50-55℃的干燥空氣加熱。流化空氣量按下述方法控制開始時，把廢氣閥開到約為其最大值的50%，到噴霧過程結(jié)束時，升至最大值的60%。然后，將預先制備好的伊曲康唑噴霧溶液噴到在該設備中運動的糖球上。在噴該溶液時，最初的釋放速度約600-700克/分鐘，霧化空氣壓約為3.5公斤/平方厘米(0.343Mpa)。在噴霧液釋出約30%后，將釋放速度增加到700-800克/分鐘。
當噴霧過程完成后，將帶包膜的微球進一步用50-55℃的干燥空氣干燥約10分鐘。然后，將帶包膜的微球在該設備中用20-25℃的干燥空氣冷卻約10-20分鐘。將帶包膜的微球從該設備中倒出并收集起來。
d)中間干燥為使帶包膜微球上殘留溶劑水平達到最低限度，所以，要經(jīng)過干燥一步。將帶包膜的微球?qū)胝婵辙D(zhuǎn)筒式干燥機中，在約80℃和約200-300mbar(20-30kPa)的溫度和壓力下，至少干燥24小時，最好是約36小時。轉(zhuǎn)筒式干燥器以最低轉(zhuǎn)速(2-3rpm)運行。將干燥好的帶包膜微球用篩子(SwecoS24C;篩目寬度1.14mm)過篩。
e)包封過程將干燥好的帶包膜微球再一次導入配有沃斯特隔板的流化床成粒機中，并用50-55℃的干燥空氣加熱。然后將預先制備好的包封噴霧溶液噴到在該設備中運動的帶包膜的微球上。以約400-500克/分的釋放速度噴灑該溶液，霧化空氣壓約為2.5巴(0.25MPa)。當噴霧過程結(jié)束后，將該微球進一步用50-55℃的干燥空氣干燥10分鐘，然后將帶包膜的微球在該設備中用20-25℃的干燥空氣冷卻約5-15分鐘。將該微球從該設備中移出，儲存于適當?shù)娜萜髦小?br> f)裝膠囊用標準自動化膠囊灌裝機(如GFK-500型，HoffligerandKarg.德國)將藥物包膜的微球裝入硬膠囊(0號)中。為了獲得具最佳重量分布的膠囊，將裝膠囊速度降低至約為其最大速度的75-85%。每粒膠囊含約460毫克的微球，相當于約100毫克的伊曲康唑。使用上述的過程參數(shù)，可獲含100毫克伊曲康唑的硬膠囊。該膠囊滿足各項要求，尤其是溶解技術(shù)規(guī)范的要求。用含薩潑康唑的噴霧溶液按上述同樣方法操作，可得到含100毫克薩潑康唑的硬膠囊。
權(quán)利要求
1.包含a)中央圓形或球形的核，b)親水聚合物和抗真菌劑的包膜，及c)包封聚合物層的微球；其特征在于所述核的直徑約為600-700微米(25-30目)。
2.按照權(quán)利要求1的微球，所述微球按占微球的總重量計算，含有a)20-60%的核材料，b)25-50%的親水聚合物，c)10-25%的抗真菌劑，及d)2-5%的包封聚合物。
3.按照權(quán)利要求2的微球，其中，核材料是25-30目的糖球，親水聚合物是羥丙基甲基纖維素及抗真菌劑是伊曲康唑或薩潑康唑。
4.按照權(quán)利要求3的微球，其中，抗真菌劑與親水聚合物的重量比約為1∶1-1∶2。
5.按照權(quán)利要求2的微球，其中，包封聚合物是聚乙二醇。
6.按照權(quán)利要求2的微球，它大約含有a)26-38%的糖，b)32-33%羥丙基甲基纖維素2910，粘度為5mPa.s，c)21-22%的伊曲康唑或薩潑康唑，及d)3-4%的聚乙二醇20000。
7.含抗真菌有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)項要求的微球的藥物劑型。
8.按照權(quán)利要求7的劑型，其中，該劑型是含以權(quán)利要求1-6中任一權(quán)項要求的微球形式的抗真菌劑伊曲康唑或薩潑康唑的硬膠囊。
9.按照權(quán)利要求1-6中任一權(quán)項要求的微球的制備方法，其特征在于a)在配有沃斯特(底部噴霧)隔板的流化床成粒機中，通過噴灑溶在由二氯甲烷和乙醇組成的有機溶劑中的抗真菌劑和親水聚合物的溶液給25-30目核包膜;b)在真空轉(zhuǎn)筒干燥器中干燥所得的帶包膜的核;c)在配有沃斯特(底部噴霧)隔板的流化床成粒機中，通過噴灑溶在由二氯甲烷和乙醇組成的有機溶劑中的聚合物包封溶液，包封該干燥的核。
10.用權(quán)利要求9的方法可獲得的藥物包膜的微球。
全文摘要
本發(fā)明涉及含25—30目核、親水聚合物和抗真菌劑包膜及包封層的微球；涉及含微球的藥物劑型和制備該微球的方法。
文檔編號A61K31/495GK1088432SQ9311731
公開日1994年6月29日 申請日期1993年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月3日
發(fā)明者P·M·V·吉利斯, V·F·V·迪康蒂, R·P·G·范迪克盧斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司