發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑的沙丁胺醇光學(xué)純r(jià)-對(duì)映體的新用途，用于治療炎癥性腸病(ibd)和炎癥性腸病的腸外疾病。ibd的確切病因尚不清楚，但ibd是免疫系統(tǒng)缺陷的結(jié)果。ibd包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其特征是胃腸道慢性炎癥、持續(xù)腹瀉、腹痛、直腸血性大便、體重減輕和疲勞。ibd與腸外癥狀相關(guān)，如肝臟問題、關(guān)節(jié)炎、皮膚癥狀和眼部問題。目前尚無(wú)有效的治療ibd的藥物。控制ibd癥狀的主要治療藥物包括抗炎癥藥物，如5-氨基水楊酸鈉和皮質(zhì)類固醇，以及免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素。長(zhǎng)期使用這些藥物往往會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。ibd有時(shí)需要手術(shù)治療。因此，需要一種更有效、更安全的藥物來(lái)幫助需要治療ibd的患者，這方面的醫(yī)學(xué)需求尚未得到滿足。本發(fā)明公開了手性腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑的r-沙丁胺醇在治療ibd中的新用途和ibd的腸外疾病。本發(fā)明還意外發(fā)現(xiàn)了沙丁胺醇s-對(duì)映體能夠引起ibd加劇。因此，β2受體激動(dòng)劑r-沙丁胺醇在治療ibd方面優(yōu)于其外消旋體，同時(shí)避免了沙丁胺醇s-對(duì)映異構(gòu)體的毒性。本發(fā)明公開了用于治療ibd的腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇及其腸外疾病，與其外消旋沙丁胺醇上市藥物相比，副作用較小。本發(fā)明公開了一種新的腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑r-沙丁胺醇用于治療ibd的腸外表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)炎、濕疹，痤瘡和蕁麻疹。

背景技術(shù)：

1、炎癥性腸病(ibd)是兩種疾病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)的統(tǒng)稱，以自身免疫功能障礙導(dǎo)致的胃腸道慢性炎癥為特征。長(zhǎng)時(shí)間的炎癥導(dǎo)致胃腸道損傷。一些常見的癥狀是：持續(xù)腹瀉，腹痛，直腸出血，便血，體重減輕和疲勞(baumgart?dc,&carding?srinflammatory?bowel?disease:cause?and?immunobiology.lancet.369(9573):1627,may2007)。相關(guān)的疾病包括關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、原發(fā)性硬化性膽管炎和非甲狀腺疾病綜合征(ntis)(liu?s,et?al.,"nonthyroidal?illness?syndrome:is?it?far?away?fromcrohn's?disease？.journal?ofclinical?gastroenterology.47(2):153–9.february2013)。其次，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎表現(xiàn)為不同程度的腸外表現(xiàn)(如肝臟疾病、關(guān)節(jié)炎、皮膚癥狀和眼部癥狀)(extraintestinal?manifestations?of?inflammatory?boweldisease,levine?js?et.al?gastroenterology&hepatologyvol.&,issue?4,235,april2011)。

2、每年ibd的總患病率為396/100000。2013年，全球共有5.1萬(wàn)人死于ibd。自二戰(zhàn)以來(lái)，ibd發(fā)病率的增加與全世界肉類消費(fèi)的增加有關(guān)，這支持了動(dòng)物蛋白攝入與ibd相關(guān)的說(shuō)法。在歐洲，炎癥性腸病正在增加。ibd的確切病因尚不清楚，但ibd是免疫系統(tǒng)缺陷的結(jié)果。正常運(yùn)作的免疫系統(tǒng)攻擊外來(lái)生物，如病毒和細(xì)菌，以保護(hù)身體。在ibd中，免疫系統(tǒng)對(duì)導(dǎo)致胃腸道炎癥的環(huán)境反應(yīng)不正確。這似乎也有遺傳因素。

3、治療ibd的藥物有幾種：5-氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇(如潑尼松)、免疫調(diào)節(jié)劑和最新批準(zhǔn)用于ibd的藥物(生物制品)。同時(shí)也有幾種推薦使用的疫苗用于預(yù)防ibd患者的感染。嚴(yán)重的ibd患者可能需要手術(shù)切除胃腸道的受損部分，但是藥物治療的進(jìn)步意味著手術(shù)已經(jīng)不像幾十年前那么常見了。由于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎影響到胃腸道的不同部位，因此這兩種情況的手術(shù)方法是不同的。

4、類固醇，如糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松，經(jīng)常被用于控制疾病發(fā)作，并且曾經(jīng)是一種可接受的維持藥物。炎癥性腸病的生物治療，尤其是tnf抑制劑，被用于更嚴(yán)重或產(chǎn)生耐藥的克羅恩病患者，有時(shí)用于潰瘍性結(jié)腸炎。

5、盡管最近在治療方面取得了新的進(jìn)展，但仍然需要一種安全、耐受性好、起效快、增強(qiáng)長(zhǎng)期緩解能力的治療方法。此外，長(zhǎng)期使用類固醇等藥物會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。因此，迫切需要更好的藥物治療ibd，以提高療效，減少不良反應(yīng)，降低成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、ibd動(dòng)物模型是研究ibd發(fā)病機(jī)制的重要研究工具，為研究ibd的各種因素和評(píng)價(jià)不同的治療方案提供了廣泛的選擇。即使沒有一個(gè)模型能代表潰瘍性結(jié)腸炎的所有方面和階段，也就是說(shuō)，潰瘍性結(jié)腸炎主要局限于結(jié)腸粘膜，或者克羅恩病通過(guò)跨壁炎癥影響整個(gè)胃腸道(r.b.sartor?and?m.muehlbauer,“microbial?host?interactions?in?ibd:implications?for?pathogenesis?and?therapy,”current?gastroenterology?reports,vol.9(6),pp.497,2007)。

2、葡聚糖硫酸鈉(dss)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型是目前公認(rèn)且應(yīng)用廣泛的炎癥性腸病模型。與其他動(dòng)物結(jié)腸炎模型相比，dss誘發(fā)結(jié)腸炎模型具有一定的優(yōu)勢(shì)。例如，通過(guò)改變dss的給藥濃度，可以很容易地建立急性、慢性或復(fù)發(fā)模型。此外，在臨床人類腸炎中經(jīng)常出現(xiàn)的異常增殖在dss誘導(dǎo)的慢性期腸炎中也經(jīng)?？梢?。近年來(lái)，人們對(duì)dss誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)癌變模型進(jìn)行了綜述。此外，通過(guò)使用不同的ibd治療藥物驗(yàn)證dss模型的研究表明，dss誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型可以轉(zhuǎn)化為人類疾病的相關(guān)模型(perse?m&cerar?a,dextran?sodiumsulphate?colitis?mouse?model:traps?and?tricks.j?of?biomedicine?andbiotechnology,vol.2012,id?18617,mar.2012)。本發(fā)明采用dss小鼠模型。在現(xiàn)有技術(shù)中，r-沙丁胺醇已被證明對(duì)治療哮喘有效。它也是治療盤狀紅斑狼瘡等皮膚病的主要藥物。r-沙丁胺醇用于局部治療盤狀紅斑狼瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(br.j.demortol.161(16):1365,dec.2009)，促進(jìn)皮膚慢性傷口愈合。然而，ibd是一種完全不同于哮喘和盤狀狼瘡(結(jié)締組織病)或受損的皮膚慢性傷口愈合的疾病。上述臨床表現(xiàn)和結(jié)腸炎的組織學(xué)特征在r-沙丁胺醇治療后均有明顯改善。dai明顯改善，體重增加，腹瀉減少，糞便隱血減少。在病理和組織學(xué)檢查中，r-沙丁胺醇治療后結(jié)直腸縮短率降低。粘膜畸變或糜爛減少。粘膜及粘膜下層炎癥反應(yīng)明顯減輕。出現(xiàn)了大量新生長(zhǎng)的隱窩。結(jié)腸粘膜上皮內(nèi)層明顯恢復(fù)。固有層完整，未見明顯的炎性浸潤(rùn)。與dss誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠相比，r-沙丁胺醇治療的結(jié)腸炎小鼠組織學(xué)評(píng)分明顯降低。本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇可用于預(yù)防和治療ibd。這種報(bào)道是新穎的，也不是業(yè)內(nèi)人士可以預(yù)測(cè)和推知的。ibd通常不能通過(guò)皮膚局部治療。ibd是一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制和可以用r-沙丁胺醇或其他β2激動(dòng)劑治療的疾病的臨床表現(xiàn)不同，r-沙丁胺醇或其他類似的β2激動(dòng)劑是否用于ibd的治療從未得到報(bào)道。

3、本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇可用于預(yù)防或治療ibd。在一個(gè)實(shí)施方案中，將dss加入飲用水中，誘導(dǎo)小鼠ibd?7天。在數(shù)天后結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)，包括體重減輕、腹瀉、糞便隱血(fob)在內(nèi)的疾病活動(dòng)指數(shù)增加(cooper,s.et?al.,clinic?pathologic?study?ofdextran?sulfate?sodium?experimental?murine?colitis,laboratory?investigation,vol.69,no.2,p.238–249,1993)。

4、在第10天對(duì)小鼠進(jìn)行解剖和組織學(xué)鑒定。結(jié)直腸長(zhǎng)度縮短。急性結(jié)腸炎的組織學(xué)表現(xiàn)為粘液減少、上皮細(xì)胞變性、壞死導(dǎo)致上皮細(xì)胞消失。伴隨著中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和固有層和粘膜下層的破壞，隱匿性炎癥(中性粒細(xì)胞向粘膜上皮的跨上皮遷移)，以及粘膜和粘膜下層的蜂窩織炎。粘膜及粘膜下層均有糜爛、蜂窩炎性改變，隱窩消失。將上述每一個(gè)組織學(xué)特征單獨(dú)評(píng)分，并相加，共同表示為“組織學(xué)評(píng)分”，進(jìn)行定量評(píng)價(jià)(cooper,s.et?al.,above)。

5、上述臨床表現(xiàn)和結(jié)腸炎的組織學(xué)特征在r-沙丁胺醇治療后均有明顯改善。dai明顯改善。體重增加，腹瀉和fob明顯減少。在病理和組織學(xué)檢查中，r-沙丁胺醇治療后結(jié)直腸縮短率降低。粘膜異?；蛎訝€減少。粘膜及粘膜下層炎癥反應(yīng)明顯減輕。隨著結(jié)腸粘膜上皮內(nèi)層的明顯恢復(fù)，出現(xiàn)了大量的新生隱窩。固有層完整，未見明顯的炎性浸潤(rùn)。與dss誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠相比，r-沙丁胺醇誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠組織學(xué)評(píng)分明顯降低。本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇可用于預(yù)防和治療ibd。這種報(bào)道是新穎的。

6、皮質(zhì)類固醇是治療ibd的常用藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的r對(duì)映體腎上腺素能激動(dòng)劑在改善ibd方面比地塞米松有更好的效果。

7、目前市面上大部分手性腎上腺素能β2激動(dòng)劑都是以r和s對(duì)映體的混合物的外消旋形式銷售的。眾所周知，一個(gè)對(duì)映體有時(shí)可能是惰性的，不具有與另一個(gè)相同的生物活性。然而，在目前文獻(xiàn)中，s-對(duì)映體對(duì)ibd的毒性作用還沒有報(bào)道。在一個(gè)實(shí)施例中，s-沙丁胺醇代替r-沙丁胺醇，以與r-沙丁胺醇相同的方式用于ibd小鼠。令人驚訝的是，s-沙丁胺醇并沒有表現(xiàn)出r-沙丁胺醇的改善或治療作用，相反，s-沙丁胺醇在dss刺激下使小鼠的臨床表現(xiàn)和炎癥特征明顯惡化。比較未經(jīng)治療的dss小鼠，dai明顯加重。特別是，fob比未經(jīng)治療的dss小鼠明顯惡化。結(jié)腸的長(zhǎng)度比未治療的dss小鼠進(jìn)一步縮短。與未經(jīng)治療的dss小鼠相比，dss小鼠的粘膜糜爛、上皮細(xì)胞損傷和隱窩丟失更為嚴(yán)重。與未治療的dds小鼠相比，dds小鼠的粘膜及粘膜下層、固有層和肌肉層的炎癥浸潤(rùn)增強(qiáng)，固有層的破壞更嚴(yán)重。組織學(xué)評(píng)分明顯高于未治療的dss小鼠。本發(fā)明公開了s-沙丁胺醇對(duì)腸道有毒性作用，可進(jìn)一步加重ibd的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)。此外，從消旋沙丁胺醇中去除s-對(duì)映體沙丁胺醇，例如使用r-對(duì)映體沙丁胺醇代替消旋沙丁胺醇，可以減少s-對(duì)映體沙丁胺醇造成的毒性和不必要的不良影響。本發(fā)明的公開應(yīng)被認(rèn)為是新穎的。這些s-對(duì)映異構(gòu)體β2激動(dòng)劑的毒性作用是意想不到的，是無(wú)法預(yù)料的。

8、本發(fā)明還公開了r-沙丁胺醇用于亞急性期或慢性期ibd的治療。在一個(gè)實(shí)施例中，如上所述，dss誘發(fā)了ibd，同時(shí)給予r-沙丁胺醇治療，在第7天，dss被移除并用飲用水替代2周。定期檢測(cè)小鼠的疾病活動(dòng)性指數(shù)(dai)。于第23天對(duì)小鼠進(jìn)行病理和組織學(xué)檢查。在dss誘導(dǎo)的ibd小鼠中，第14天和第22天體重和糞便隱血明顯減少，結(jié)腸炎總體情況很嚴(yán)重，盡管與第7天相比有所改善。與對(duì)照組相比，結(jié)腸長(zhǎng)度明顯縮短，組織學(xué)評(píng)分顯著增高。dss誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠可見明顯的單核細(xì)胞浸潤(rùn)，隱窩結(jié)構(gòu)紊亂，上皮細(xì)胞變性，粘膜異常。粘膜淋巴細(xì)胞增生，固有層破壞，有時(shí)可見透壁性炎癥。

9、在一個(gè)實(shí)施例中，類似于上面的研究，不同的是，處理從第7天開始，直到第22天，而不是像上面那樣從第1天開始，直到第22天。結(jié)果與上述相似，r-沙丁胺醇對(duì)dss所致ibd小鼠有明顯的治療作用。

10、本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇可用于預(yù)防或治療亞急性或慢性ibd。在本發(fā)明中的這種報(bào)道是新穎的。

11、在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明進(jìn)一步公開了r-沙丁胺醇和其他r-對(duì)映異構(gòu)體β2激動(dòng)劑在治療tnbs引起的小鼠結(jié)腸炎(一種常見的克羅恩病動(dòng)物模型)方面具有顯著的治療作用。r-沙丁胺醇治療ibd的療效優(yōu)于英夫利昔單抗(ifx)。采用直腸注射乙醇和tnbs(三硝基苯磺酸)聯(lián)合誘導(dǎo)雄性小鼠結(jié)腸炎模型。以體重減輕和腹瀉為特征的小鼠嚴(yán)重結(jié)腸炎。組織學(xué)上有正常結(jié)構(gòu)丟失，可見離散的上皮樣肉芽腫，多發(fā)性糜爛性病變，大量淋巴細(xì)胞穿透性炎癥浸潤(rùn)，杯狀細(xì)胞丟失。然而，口服沙丁胺醇或克倫特羅后病情明顯好轉(zhuǎn)。在體重減輕、腹瀉、結(jié)腸長(zhǎng)度方面，r-沙丁胺醇或r-克倫特羅治療的小鼠與正常對(duì)照小鼠沒有顯著差異。病變明顯減輕，很少有炎癥浸潤(rùn)伴隱窩生長(zhǎng)，黏膜上皮恢復(fù)。此外，英夫利昔單抗的治療效果與沙丁胺醇相似，但是，ifx治療的動(dòng)物有明顯的黏膜下層纖維化和腸腔狹窄，而r-沙丁胺醇和r-克倫特羅治療的動(dòng)物沒有這種現(xiàn)象。此外，tnbs誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠出現(xiàn)肛周癥狀：部分小鼠出現(xiàn)紅斑、膿腫和潰瘍，可能導(dǎo)致肛周裂或瘺管。然而，經(jīng)r-沙丁胺醇或r-班布特羅治療后，tnbs誘導(dǎo)小鼠的這些肛周癥狀明顯減輕。在現(xiàn)有報(bào)道中，r-沙丁胺醇、r-克倫特羅和r-班特羅對(duì)tnbs誘導(dǎo)的克羅恩病癥狀的治療作用從未報(bào)道過(guò)。

12、這些肛周病變與痔瘡炎癥癥狀有些相似。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明公開了通過(guò)口服或局部給予r-沙丁胺醇可顯著減輕痔瘡炎癥癥狀。這種新的β2激動(dòng)劑用于治療痔瘡炎癥癥狀從未報(bào)道過(guò)。

13、在另一個(gè)實(shí)施例中，該發(fā)明揭示了tnbs誘導(dǎo)的克羅恩病存在黏膜下層纖維化和管腔狹窄，這可能導(dǎo)致ibd患者進(jìn)行手術(shù)。r-沙丁胺醇治療可明顯減少腸腔纖維化和狹窄。另一方面，英夫利昔單抗治療增強(qiáng)了黏膜下層纖維化和管腔狹窄。r-沙丁胺醇的這些有益作用是新穎的。

14、這一發(fā)明的報(bào)道是新穎的，也不是業(yè)內(nèi)人士可以預(yù)測(cè)和推知的。

15、在一個(gè)實(shí)施例中，s-沙丁胺醇和s-班特羅在dss誘導(dǎo)ibd后的使用方式與上文提到的r-沙丁胺醇相同。在22天內(nèi)定期檢查dai和組織學(xué)評(píng)分。令人驚訝的是，與r-沙丁胺醇相比，s-沙丁胺醇并沒有表現(xiàn)出改善癥狀或治療效果的跡象，相反，與dss小鼠相比，s-沙丁胺醇惡化了疾病表現(xiàn)和炎癥反應(yīng)。與未治療的dss小鼠相比，s-沙丁胺醇治療后dai明顯惡化。特別的是，與未處理的小鼠相比，s-沙丁胺醇和s-班布特羅處理后的小鼠體重更低，糞便隱血在第14天和22天更嚴(yán)重，結(jié)腸長(zhǎng)度更短。組織學(xué)上，粘膜、固有層、粘膜下層甚至肌層均有炎性浸潤(rùn)。隱窩消失，上皮變性，粘膜糜爛。s-沙丁胺醇治療的dss小鼠的組織學(xué)評(píng)分均顯著高于未治療的dss小鼠。

16、本發(fā)明揭示，與r-對(duì)映體不同，s-沙丁胺醇對(duì)ibd的腸道是有毒的，而不是有益的。s-沙丁胺醇的治療進(jìn)一步加重ibd的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)。此外，將s-對(duì)映體沙丁胺醇從它們的外消旋形式中去除，例如使用r-沙丁胺醇代替外消旋的沙丁胺醇，可以顯著減少毒性和不良反應(yīng)。因此，本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇β2激動(dòng)劑的新用途，用于亞急性或慢性ibd的治療，以減少不良反應(yīng)。本發(fā)明的報(bào)道應(yīng)被認(rèn)為是新穎的，并涉及到創(chuàng)造性的步驟，因?yàn)檫@些毒性作用是出乎意料的。

17、在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明揭示了r-對(duì)映體β2激動(dòng)劑在ibd及其相關(guān)癥狀中的治療機(jī)制，涉及抑制巨噬細(xì)胞極化和抑制腸固有淋巴細(xì)胞、cd4和cd8?t淋巴細(xì)胞的活化，并誘導(dǎo)這些細(xì)胞中的代謝及重組。另一方面，s-對(duì)映體β2激動(dòng)劑起著相反的作用。這些發(fā)現(xiàn)是新穎的并且在現(xiàn)有技術(shù)中未被報(bào)道。

18、炎癥性腸病(ibd)的腸外表現(xiàn)(eims)在潰瘍性結(jié)腸炎(uc)和克羅恩病(cd)中都很常見。這些表現(xiàn)幾乎可以累及多個(gè)器官系統(tǒng)，包括肌肉骨骼、皮膚、肝胰膽管、眼部、腎和肺。這些都會(huì)給內(nèi)科醫(yī)生治療ibd患者帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，31.4％的uc患者和40.4％的cd患者有5種主要表現(xiàn)中的1種，少數(shù)患者有1種以上的主要eims。部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，大約三分之一的患者在診斷為ibd之前會(huì)發(fā)展成有癥狀的原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)。根據(jù)一些小型研究，10-30％與ibd相關(guān)的關(guān)節(jié)炎患者在診斷ibd之前會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀。(levine?etal.,extraintestinal?manifestations?of?inflammatory?boweldisease.gastroenterology&hepatology?volume?7,issue?4,235april.2011).

19、皮膚問題影響著約15％的不同類型的ibd患者。皮膚問題涉及炎癥性皮膚病(isds)，主要包括銀屑病、紅斑痤瘡和特應(yīng)性皮炎等(kim?et.al.,inflammatory?boweldisease?is?associated?with?an?increased?risk?ofinflammatory?skin?diseases,jamacaddermatol.2017jan；76(1))。也包括自身免疫性皮膚病，如狼瘡、白癜風(fēng)和斑禿。與ibd相關(guān)的皮膚病還包括：粟粒疹、壞疽性膿皮病、sweet綜合征、腸相關(guān)皮膚病-關(guān)節(jié)炎綜合征(badas)、植物性膿皮病-膿口病(ppv)。過(guò)敏性血管炎、痤瘡和蕁麻疹(elaine?k.luo,andana?gotter,10skin?rashes?linked?to?ulcerative?colitis,medically?reviewedjuly?5,2017)

20、本發(fā)明公開了β2激動(dòng)劑的r-對(duì)映體可用于治療炎性腸病(emi)的腸外表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎。白癜風(fēng)、銀屑病、淀粉樣變、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、原發(fā)性硬化性膽管炎、痤瘡、濕疹、蕁麻疹、葡萄膜炎、虹膜炎、鞏膜上炎、硬化性軟化、角膜潰瘍、視網(wǎng)膜血管病、鼻炎和肺部炎性疾病。

21、在其中一個(gè)實(shí)施方案中，在dss誘導(dǎo)的ibd小鼠中，也存在膝關(guān)節(jié)損傷。關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)變薄，部分破壞。軟骨細(xì)胞變性、減少、聚集。半月板受損，失去了結(jié)構(gòu)完整性。x射線結(jié)果表明為關(guān)節(jié)軟骨層變薄，骨結(jié)構(gòu)減少。沙丁胺醇治療組小鼠上述損傷明顯減輕。關(guān)節(jié)軟骨和骨結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常。

22、本發(fā)明提供了r-沙丁胺醇治療ibd關(guān)節(jié)炎的新用途。在另一實(shí)施例中，在dss誘導(dǎo)的ibd小鼠中使用s-沙丁胺醇，與未治療的dss小鼠相比，關(guān)節(jié)軟骨和半月板的損傷加重。本發(fā)明公開了s-沙丁胺醇對(duì)軟骨和半月板有害。此外，本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇用于治療關(guān)節(jié)炎的新用途，且能減少不良反應(yīng)。已知在現(xiàn)有技術(shù)中，ibd的腸外表現(xiàn)(eims)具有共同的發(fā)病機(jī)制。本發(fā)明還公開了r-沙丁胺醇用于治療上述ibd的其他腸外表現(xiàn)(eims)的用途，包括關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎?？谇豢肆_恩病、狼瘡、淀粉樣病變、結(jié)節(jié)性紅斑和原發(fā)性硬化性膽管炎、眼部疾病、鼻炎和肺部炎癥。

23、在其中一個(gè)實(shí)施例中，局部使用r-沙丁胺醇可顯著減輕痤瘡、惡性痤瘡、蕁麻疹和濕疹的癥狀。大鼠口服上述藥物可明顯改善銀屑病和濕疹。

24、本發(fā)明提供了r-沙丁胺醇在治療炎癥性皮膚病(isds)和與ibd相關(guān)的自身免疫性皮膚病中的新用途，主要包括：銀屑病、酒渣鼻、特應(yīng)性皮炎、粟粒疹、痤瘡、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、sweet氏綜合征、腸相關(guān)皮膚病-關(guān)節(jié)炎綜合征(badas)、膿性皮炎-化膿性口炎(ppv)。過(guò)敏性血管炎，白癜風(fēng)和斑禿。其他對(duì)映體腎上腺素能β2激動(dòng)劑具有類似的藥理作用。本發(fā)明公開了其他r-對(duì)映體腎上腺素能β2激動(dòng)劑用于治療關(guān)節(jié)炎和上述ibd的其他腸外表現(xiàn)(eim)的用途。

25、本發(fā)明提供了沙丁胺醇r-對(duì)映體腎上腺素能β2激動(dòng)劑的新用途，用于治療ibd和ibd的eims，減少不良反應(yīng)。本發(fā)明公開的內(nèi)容從未在現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道過(guò)，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員無(wú)法預(yù)料。

26、目前對(duì)ibd的治療包括抗炎藥，通常是5-氨基水楊酸鹽。這類藥物包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮和奧柳氮。另一方面，皮質(zhì)類固醇可用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎，包括強(qiáng)的松和氫化可的松等。其他治療ibd的藥物包括免疫抑制藥物，包括硫唑嘌呤和巰基嘌呤，環(huán)孢霉素的應(yīng)用較少?？贵w也被使用，包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和戈利單抗，以及韋多利珠單抗、賽妥珠單抗、那他珠單抗、尤特克單抗和bm-ca。然而，上述藥物通常有嚴(yán)重的副作用，大多數(shù)不適合長(zhǎng)期使用。在臨床前和臨床研究中，手性r-對(duì)映體β2激動(dòng)劑的毒性較小，相對(duì)安全。本發(fā)明公開了r-沙丁胺醇與任何一種抗炎藥(例如5-氨基水楊酸鹽或皮質(zhì)類固醇)組合具有增效作用或使市售抗炎藥的劑量降低并降低毒性。

27、在本發(fā)明的實(shí)施例中，提供一種新的藥物組合物，其包含有效量的β2激動(dòng)劑的r-沙丁胺醇及其鹽，用于通過(guò)口服、口服膜劑、吸入、鼻噴霧劑、注射、局部、滴眼，直腸或陰道，對(duì)有需要的病人進(jìn)行單次或聯(lián)合給藥治療。劑型有固體制劑、溶液、霧化氣霧劑、注射劑、軟膏、皮膚貼片、薄膜、軟膠囊和栓劑。

28、根據(jù)本發(fā)明的β2激動(dòng)劑的沙丁胺醇r-對(duì)映體的對(duì)映體ee值或光學(xué)純度不小于80％或優(yōu)選大于98％或更優(yōu)選大于99％。

29、根據(jù)本發(fā)明的β2激動(dòng)劑的沙丁胺醇r-對(duì)映體的醫(yī)藥上可接受的鹽包括那些由常規(guī)醫(yī)藥上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、溴化物、硫酸甲酯、醋酸鹽、草酸鹽，馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸、丙酮酸異硫酯、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。