一種含13種復(fù)合維生素的藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種含13種復(fù)合維生素的藥物組合物及其制備方法。該組合物共包含4種脂溶性維生素，9種水溶性維生素，分裝于兩個(gè)安瓿中，其中第一安瓿含有維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、維生素B6、煙酰胺及助溶劑、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑，第二安瓿含有維生素B12、葉酸、生物素、穩(wěn)定劑及pH調(diào)節(jié)劑。其制備方法包括：第一瓶制備包括配制油相藥液、水相藥液、混合、調(diào)節(jié)pH值、過(guò)濾、灌裝、滅菌等步驟，第二瓶制備包括配制藥液、調(diào)節(jié)pH值、活性炭吸附、脫炭、過(guò)濾、灌裝、熔封、滅菌等步驟。本發(fā)明就含13種復(fù)合維生素的藥物組合物的增溶劑、抗氧劑及制備工藝進(jìn)行了新的改進(jìn)，使其具備了輔料種類(lèi)使用少、穩(wěn)定性好、澄明度高、安全性高、制備方法簡(jiǎn)便易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種含13種復(fù)合維生轟的藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含13種復(fù)合維生素的藥物組合物及 其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸外營(yíng)養(yǎng)在疾病的治療上發(fā)揮重要的支持作用，廣泛用于如先天性消化道崎 形、中重度營(yíng)養(yǎng)不良、消化道疾病（嚴(yán)重腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、短腸綜合征早期、腸梗 阻、腸瘦、壞死性膜腺炎）、不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重 感染、較大的手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等的治療。維生素是維持人體生命活動(dòng)必需的一類(lèi)微量有機(jī) 物質(zhì)，一般不能在人體內(nèi)經(jīng)自身的同化作用合成，正常人體通過(guò)食物即可獲得人體所需的 維生素，燒傷、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等可能引起超高代謝等將導(dǎo)致人體營(yíng)養(yǎng)不良，包括維生 素的缺乏，患者對(duì)維生素需求增加，補(bǔ)充腸外維生素利于患者康復(fù)。
[0003] 按溶解性質(zhì)分，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素，脂溶性維生素主要 為維生素A、維生素E、維生素K、維生素D及其它們的類(lèi)似物，水溶性維生素主要為維生素 Bi、維生素B2、維生素Be、維生素Bi2、葉酸、右泛醇、生物素、煙醜胺、維生素C及其它們的類(lèi)似 物。
[0004] 已有技術(shù)顯示，維生素類(lèi)成分理化性質(zhì)復(fù)雜，溶解性質(zhì)不同，多不穩(wěn)定，多對(duì)光、 熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其膽存條件多要求較嚴(yán)格，如葉酸對(duì)酸堿不穩(wěn)定，維生素D 要求避光、密封、充氮、冷處保存；維生素各成分之間也不穩(wěn)定，如維生素Bi、維生素Bi2相互 作用會(huì)使含量降低，維生素Bi2可使維生素C含量降低。
[0005] 臨床上單成分維生素注射劑如維生素E注射液、維生素D,注射液利用其脂溶性而 采用油為溶劑制備，而水溶性維生素如維生素Bi注射液、維生素Bs注射液、維生素C注射液 等根據(jù)其不同理化性質(zhì)等而調(diào)節(jié)不同抑范圍及加入抗氧劑等而制備得到；目前國(guó)內(nèi)上市 的多種維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液、注射用水溶性維生 素和注射用12種復(fù)合維生素（又名：注射用多種維生素（12)，商品名：施尼維他）；國(guó)外上 市的如美國(guó)S油ex Inc.的13種維生素注射液（In化Vite A化It),日本化薬株式會(huì)社的注 射用13種維生素（本才3 3シ? 7從于V注射用）。
[0006] 為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其溶解性及穩(wěn)定性為主要手段， 上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磯脂為賦形劑制備成穩(wěn)定的乳劑；Baxter公 司進(jìn)口的注射用12種復(fù)合維生素（施尼維他）采用大豆磯脂、甘氨膽酸為助溶劑和穩(wěn)定 劑；"In化Vite A化It"采用A、B瓶分裝的形式；CN101433547公開(kāi)了一種W甘氨酸為填 充劑，W大豆磯脂、甘氨膽酸為助溶劑的12種維生素凍干粉針制劑。此外，CN1989975A、 CN101491499A、 CN1843362A、 CN1679582A、 JP2006143599、 JP4235925、 EP0247616、 CN1843327A、CN103006683A也公開(kāi)了一系列多種維生素注射制劑，基本都是采用加入磯脂 類(lèi)、膽酸類(lèi)助溶劑和穩(wěn)定劑的方式來(lái)解決溶解性、穩(wěn)定性等問(wèn)題。
[0007] 13種復(fù)合維生素注射液在12種復(fù)合維生素注射液基礎(chǔ)上增加了維生素Ki,同樣 需要克服溶解性和穩(wěn)定性的問(wèn)題。CN101073580A采用2瓶裝的形式，加入吐溫-80、丙二 醇、輕丙基B-環(huán)糊精環(huán)糊精作助溶劑和穩(wěn)定劑，W BHT、BHA、亞硫酸氨軸、焦亞硫酸軸作抗 氧劑；CN101181289A采用2瓶裝形式，W磯脂類(lèi)、吐溫、聚己二醇作增溶劑，W了基輕基茵香 離、二叔下對(duì)甲酷作抗氧劑，還加入己二胺四己酸二軸鹽、己二胺四己酸二軸巧鹽或龍膽己 醇胺作絡(luò)合劑；CN102652744A也采用2瓶裝形式，W吐溫80、丙二醇、己醇作助溶劑和穩(wěn)定 齊U，下輕茵離、下輕甲苯、龍膽醜己醇胺作抗氧劑。
[0008] 維生素Ki屬于植物甲蔡釀?lì)愇镔|(zhì)，遇光易分解，也易被氧化。周曉潔等報(bào)道，維生 素Ki與維生素Be、氯化鐘、維生素C分別配伍后，溶液的抑值和維生素Ki含量均發(fā)生變化， 即配伍后溶液的穩(wěn)定性較差，可能因?yàn)榫S生素Ki被氧化所致（周曉潔等，維生素Ki的配伍 穩(wěn)定性考察，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)（2005) Vol. 24巧）；448)。因此，如何使復(fù)合維生素中維生素Ki能不 受配伍影響，保持較好的穩(wěn)定性，從而提高復(fù)合維生素的活性，就成為必須要解決的關(guān)鍵問(wèn) 題。對(duì)此，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有實(shí)用、有效的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于上述情況，本發(fā)明人為了提供能提高維生素Ki在配伍中的穩(wěn)定性的含13種 復(fù)合維生素的藥物組合物，進(jìn)行了系統(tǒng)研究、反復(fù)試驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)，使用助溶劑二甲基異山 梨醇和抗氧劑培酸丙醋并合理調(diào)節(jié)二者的比例及它們?cè)诘谝话擦髯⑸湟褐械暮浚坏?使各類(lèi)維生素成分達(dá)到較好的溶解狀態(tài)，而且還能使維生素Ki不受配伍的影響而保持很好 的穩(wěn)定性。第一安流注射液中，二甲基異山梨醇含量低于3. 2mg/血時(shí)，復(fù)合維生素溶解不 甚理想；超過(guò)4. Img/mL時(shí)復(fù)合維生素溶解良好，注射液澄清度穩(wěn)定，但維生素Ki由于受配 伍的影響穩(wěn)定性卻較差；因此加入經(jīng)篩選得到的適合本溶液體系的抗氧劑培酸丙醋，發(fā)現(xiàn) 其用量從0. 05mg/血升至1. 5mg/mU均未能使維生素Ki具備較好的穩(wěn)定性，而且隨其用量 上升注射液澄清度反而下降；因此再增加助溶劑二甲基異山梨醇的用量，該時(shí)梅異地發(fā)現(xiàn)， 隨著澄清度的改善，維生素Ki的穩(wěn)定性也可W得到提高，當(dāng)二甲基異山梨醇用量升至8mg/ mL、培酸丙醋用量?jī)H為0. lmg/血時(shí)，注射液能較好地澄清、且維生素Ki也能較好地穩(wěn)定；最 后經(jīng)過(guò)反復(fù)驗(yàn)證和優(yōu)化，確定二甲基異山梨醇用量范圍為8?20mg/mU培酸丙醋用量范圍 為0. 1?0. 2mg/mU二者在該范圍內(nèi)，不但使第一安流注射液具備較好的澄清度，而且也使 維生素Ki能完全不受配伍干擾而具備很好的穩(wěn)定性，其它各種維生素成分在該條件下也同 樣能具備良好的穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] 本發(fā)明提供一種含13種復(fù)合維生素的藥物組合物，它由兩個(gè)安流的注射液組成， 第一安流含有維生素A蹤擱酸醋、維生素Ki、維生素〇3、維生素E、維生素C、維生素Bi、核黃 素磯酸軸、右泛醇、維生素Be、煙醜胺及抑調(diào)節(jié)劑，第二安流含有維生素Bi2、葉酸、生物素及 抑調(diào)節(jié)劑。
[0012] 上述組合物中，第一安流注射液還含助溶劑二甲基異山梨醇、抗氧劑培酸丙醋，第 二安流注射液還含穩(wěn)定劑丙二醇。
[0013] 上述第一安流注射液中的抑調(diào)節(jié)劑為氨氧化軸，第二安流注射液中的抑調(diào)節(jié)劑 選自構(gòu)稼酸、構(gòu)稼酸軸或它們的混合物。
[0014] 上述第一安流注射液每5毫升體積中含W下各成分的量為；維生素A蹤擱酸醋 2500?4000IU、維生素Ki 0. 05?0. 25mg、維生素〇3 50?300IU、維生素E 5?25IU、維 生素C 50?300mg、維生素Bi 2. 5?lOmg、核黃素磯酸軸2. 5?IOmg ( W核黃素計(jì)1. 8? 7. 2mg)、右泛醇5?25mg、維生素Be 2. 5?lOmg、煙醜胺25?75mg，二甲基異山梨醇用量 為40?lOOmg，培酸丙醋的用量為0. 5?1. Omg,抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至3?7 ;第二安流注 射液每5毫升體積中含W下各成分的量為；維生素Bi2 2?IOy g、葉酸0.3?l.Omg、生物 素30?80 y g，丙二醇0. 005?2. Og,抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至3?7。
[0015] 進(jìn)一步地，上述第一安流注射液每5毫升體積中含W下各成分的量為；維生素A蹤 擱酸醋3300IU、維生素Ki 0. 15mg、維生素200IU、維生素E 10IU、維生素C 200mg、維生素 Bi 6mg、核黃素磯酸軸5mg( W核黃素計(jì)3. 6mg)、右泛醇15mg、維生素Be 6mg、煙醜胺40mg, 二甲基異山梨醇60mg，培酸丙醋0. 8mg，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至4?7 ;所述第二安流注射液 每5毫升體積中含W下各成分的量為；維生素Bi2 5 y g、葉酸0. 6mg、生物素60 y g，丙二醇 1. 5g，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至4. 5?7。
[0016] 本發(fā)明還提供該含13種復(fù)合維生素的藥物組合物的制備方法，具體包括W下步 驟：
[0017] (1)第一安流注射液的制備；按處方量稱(chēng)取維生素A蹤擱酸醋、維生素Ki、維生素 〇3、維生素E、二甲基異山梨醇，置于容器中，混合均勻，得油相溶液；按處方量稱(chēng)取維生素C、 維生素Bi、核黃素磯酸軸、右泛醇、煙醜胺、維生素Be置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水 攬拌至溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑至3?5,用0. 22 y m的微孔濾膜過(guò)濾，濾液中按0. 03% (W/V)加入針用活性炭，攬拌吸附10?20min后脫炭過(guò)濾，得水相溶液；將油相溶液緩慢加 入到快速攬拌的水相溶液中，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑至4?7,補(bǔ)加注射用水至全量，過(guò)濾、灌裝、 滅菌即得；
[0018] (2)第二安流注射液的制備；稱(chēng)取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用 水，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攬拌混溶，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)抑至4. 5?7,加入 濃配體積0.05% (W/V)的針用活性炭，常溫?cái)埌?5分鐘，脫炭濾過(guò)；取處方量的維生素Bi2 加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補(bǔ)充注射用水至全量，攬拌均勻， 0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝、烙封、滅菌即得。
[0019] 本發(fā)明的復(fù)合維生素組合物主藥成分含量測(cè)定方法可按W下方法進(jìn)行：
[0020] (1)維生素A蹤擱酸醋、維生素〇3、維生素E與維生素Ki照高效液相色譜法（中國(guó) 藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定（避光操作）。
[0021] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八焼基娃焼鍵合娃膠為填充劑（4. 6 X 150mm)，柱 溫25C，W甲醇-己醇（15 : 25)為流動(dòng)相A，W己膳-水化0 : 5)為流動(dòng)相B，按下列程 序進(jìn)行梯度洗脫：
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 一種含13種復(fù)合維生素的藥物組合物，其特征在于：它由兩個(gè)安瓿的注射液組成， 第一安瓿含有維生素A棕櫚酸酯、維生素K 1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、核黃 素磷酸鈉、右泛醇、維生素B 6、煙酰胺及pH調(diào)節(jié)劑，第二安瓿含有維生素B12、葉酸、生物素及 PH調(diào)節(jié)劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液還含助溶劑二 甲基異山梨醇、抗氧劑培酸丙酯，第二安瓿注射液還含穩(wěn)定劑丙二醇。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液中的pH調(diào)節(jié)劑 為氫氧化鈉，所述第二安瓿注射液中的PH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉或它們的混合物。 4?如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：所述第一安瓿 注射液每5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素A棕櫚酸酯2500?4000 IU、 維生素K1 0.〇5?〇_25mg、維生素D35〇?3〇0 IU、維生素E 5?25 IU、維生素C 50?300mg、維生素B1 2. 5?10mg、核黃素磷酸鈉2. 5?IOmg (以核黃素計(jì)1. 8? 7. 2mg)、右泛醇5?25mg、維生素B6 2. 5?10mg、煙酰胺25?75mg，二甲基異山梨 醇用量為40?lOOmg，培酸丙酯的用量為0.5?l.Omg，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3? 7;所述第二安瓿注射液每5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素B 12 2?10 JUg、葉酸〇? 3?I. Omg、生物素3〇?8〇丨啗，丙二醇0? 0〇5?2. 0g，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至 3?7。 5?如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液每5毫升體積 中含以下各成分的量為：維生素A棕櫚酸酯3300 IU、維生素K1 0.15mg、維生素D3 200 III、 維生素E 10 IU、維生素C 200mg、維生素B1 6mg、核黃素磷酸鈉5mg (以核黃素計(jì)3.6mg)、 右泛醇15mg、維生素B6 6mg、煙酰胺40mg，二甲基異山梨醇60mg，培酸丙酯〇. 8mg，pH調(diào)節(jié) 劑調(diào)節(jié)pH值至4?7 ;所述第二安瓿注射液每5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素 B12 5齒M十酸0. 6mg、生物素60畔，丙二醇I. 5g，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4. 5?7。
6.權(quán)利要求1_5所述的含13種復(fù)合維生素的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括 以下步驟： (1)第一安瓿注射液的制備：按處方量稱(chēng)取維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素D3、維 生素E、二甲基異山梨醇，置于容器中，混合均勻，得油相溶液；按處方量稱(chēng)取維生素C、維生 素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B 6置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢?至溶解，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至3?5,用0. 22 _的微孔濾膜過(guò)濾，濾液中按〇. 03% (W/ V)加入針用活性炭，攪拌吸附10?2〇min后脫炭過(guò)濾，得水相溶液；將油相溶液緩慢加入 到快速攪拌的水相溶液中，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4?7,補(bǔ)加注射用水至全量，過(guò)濾、灌裝、滅 菌即得； (2 )第二安瓿注射液的制備：稱(chēng)取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮 氣保護(hù)下攪拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5?7,加入濃配體積 0. 05% (W/V)的針用活性炭，常溫?cái)嚢?5分鐘，脫炭濾過(guò)；取處方量的維生素B12加少量冷 卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌均勻，0. 22麵m; 微孔濾膜精濾，灌裝、熔封、滅菌即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/4415GK104224820SQ201410482666
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】余悅東, 馮衛(wèi), 張曉琳, 范俊邁 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司