一種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，將對(duì)硝基苯甲酸與氯化鈷粉末加入到2,5?二甲基芐胺溶液中，緩慢升溫，反應(yīng)，降溫、洗滌，加入碳酸氫鉀溶液，再升溫，繼續(xù)反應(yīng)，抽濾、洗滌，加入到乙二胺溶液中，升溫生成沉淀、過(guò)濾、減壓濃縮、再過(guò)濾，加入草酸溶液、濃縮、降溫濾出固體、脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸。
【專利說(shuō)明】
-種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種普魯 卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普魯卡因胺藥物用于陣發(fā)性屯、動(dòng)過(guò)速、屯、房顫動(dòng)和屯、房撲動(dòng)，常與奎尼下交替使 用。本品屬Ia類抗屯、律失常藥。該藥可增加屯、房的有效不應(yīng)期，降低屯、房、浦肯野纖維和屯、 室肌的傳導(dǎo)速度，通過(guò)升高闊值而降低屯、房、普肯野纖維、屯、室的興奮性，延長(zhǎng)不應(yīng)期及抑 制舒張期除極，降低自律性。對(duì)屯、肌收縮性的抑制作用較弱，可輕度減低屯、輸出量。間接抗 膽堿作用弱于奎尼下，小量即可使房室傳導(dǎo)加速，用量偏大則直接抑制房室傳導(dǎo)。本品有直 接擴(kuò)血管作用，但不阻斷a受體。其代謝產(chǎn)物N-乙酷普魯卡因胺具有藥理活性。用量12μg/ml 時(shí)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。本品吸收較快而完全，廣泛分布于全身，75%集中在血液豐富的組織內(nèi)。 表觀分布容積約1.75~2.化Ag。蛋白結(jié)合率為15%~20%。半衰期約為2~3小時(shí)，因乙酷 化速度而異，屯、、腎功能衰竭者可延長(zhǎng)。約25%經(jīng)肝臟代謝成N-乙酷普魯卡因胺。乙酷化速 度受遺傳因素影響，中國(guó)大多數(shù)人為快乙酷化型，乙酷化快者血中乙酷化代謝物可較原形 藥的濃度高2~3倍。飲酒可增加原形藥的乙酷化，因此原藥總的清除增加，血及尿中N-乙酷 普魯卡因胺與原藥比值也增加。N-乙酷普魯卡因胺的tl/泌約為6小時(shí)。腎功能障礙者體內(nèi) 蓄積量可超過(guò)原藥;血液透析可清除原藥及N-乙酷普魯卡因胺。靜注后即刻起效。有效血藥 濃度2~lOiig/ml，中毒血藥濃度1化g/ml W上。該藥30%~60% W原形經(jīng)腎排出，N-乙酷普 魯卡因胺主要經(jīng)腎清除，原藥的6%~52% W乙酷化形從腎清除。對(duì)氨基苯甲酸作為普魯卡 因胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要 經(jīng)濟(jì)意義。
[0003] 沈文斌(沈文斌，王慶鋒，陳偉興，白俊峰.對(duì)氨基苯甲酸合成新法[J].江蘇化工， 1997，01:28-53.)采用對(duì)苯二甲酸為原料經(jīng)甲醋化、單皂化、氨解、化fmann降解等反應(yīng)合成 對(duì)氨基苯甲酸，但是運(yùn)種合成方法過(guò)于復(fù)雜，反應(yīng)中間環(huán)節(jié)多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，超過(guò)12小時(shí)，同 時(shí)反應(yīng)收率也不高，低于70%，因此，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率，有必要提出一種新的合 成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基 苯甲酸的合成方法。
[0005] -種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)硝基苯甲酸(化學(xué)式2)0.26mol，氯 化鉆粉末0.32mol，2，5-二甲基節(jié)胺溶液600-700ml，緩慢升高溶液溫度至70-76°C，升溫過(guò) 程持續(xù)時(shí)間為3-4h，控制攬拌速度90-130巧m，反應(yīng)70-90min;
[0007] B、降低溶液溫度至10-15°C，溶液用500-600ml硫酸鋼溶液洗涂，加入碳酸氨鐘溶 液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[000引 C、抽濾，濾餅用硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml乙二胺溶液中， 升高溶液溫度至60-65°C，生成沉淀，過(guò)濾，將濾液和洗涂液混合，減壓濃縮，再過(guò)濾，加入草 酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至10-16°C，濾出固體，脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸(化 學(xué)式1)。
[0009] 優(yōu)選的，所述的2,5-二甲基節(jié)胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的硫酸鋼溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-41 %。
[0011] 優(yōu)選的，所述的碳酸氨鐘溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的硝基乙燒溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-52%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-63%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-32%。
[0015] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為五氧化二憐、固體氨氧化鋼中的任意一種。
[0016] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯 甲酸的合成方法，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，反應(yīng)收率也大大提高，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合 成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1是硫酸鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為硫 酸鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0020] 圖2是碳酸氨鐘溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為 碳酸氨鐘溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0021] 圖3是硝基乙燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為 硝基乙燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0022] 圖4是乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為乙 二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] -種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進(jìn)行：
[0025] A、在安裝有回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24%的2,5-二甲基節(jié)胺溶液7001111，緩慢升高溶液溫度至76°(：，升溫過(guò) 程持續(xù)時(shí)間為4h，控制攬拌速度13化pm，反應(yīng)90min;
[00%] B、降低溶液溫度至15°C，溶液用600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%硫酸鋼溶液洗涂，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為30%碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0027] C、抽濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為56%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至65°C，生成沉淀，過(guò)濾，將濾液和洗涂液 混合，減壓濃縮，再過(guò)濾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27 %的草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至16 °C，濾出固體，五氧化二憐脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸30.63g，收率86%。
[002引實(shí)施例2:
[0029] -種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進(jìn)行：
[0030] A、在安裝有回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的2，5-二甲基節(jié)胺溶液600ml，緩慢升高溶液溫度至70°C，升溫過(guò) 程持續(xù)時(shí)間為化，控制攬拌速度90巧m，反應(yīng)70min;
[0031] B、降低溶液溫度至10°C，溶液用500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的硫酸鋼溶液洗涂，加入質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為25 %碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45°C，保持70min;
[0032] C、抽濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到 300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至60°C，生成沉淀，過(guò)濾，將濾液和洗 涂液混合，減壓濃縮，再過(guò)濾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %的草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度 至1 (TC，濾出固體，五氧化二憐脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸28.44g，收率80 %。
[0033] 實(shí)施例3:
[0034] -種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進(jìn)行：
[0035] A、在安裝有回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23%的2，5-二甲基節(jié)胺溶液650ml，緩慢升高溶液溫度至73°C，升溫過(guò) 程持續(xù)時(shí)間為化，控制攬拌速度12化pm，反應(yīng)SOmin;
[0036] B、降低溶液溫度至12°C，溶液用550ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36 %硫酸鋼溶液洗涂，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為28%碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0037] C、抽濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47%硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為56 %乙二胺溶液中，升高溶液溫度至62 °C，生成沉淀，過(guò)濾，將濾液和洗涂液混 合，減壓濃縮，再過(guò)濾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27%草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至13°C，濾 出固體，固體氨氧化鋼脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸29.21g，收率82%。
[0038] 實(shí)施例1-3的反應(yīng)時(shí)間均不超過(guò)8小時(shí)，且收率均高于80%，故本發(fā)明所提供的合 成方法比【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，收率大大提高。
[0039] 下面將實(shí)施例4-9與實(shí)施例1進(jìn)行對(duì)比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對(duì)收率的 影響。
[0040] 實(shí)施例4:
[0041] 將實(shí)施例1中的2,5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料 配比與實(shí)施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0042] 表一:2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響
[0043]
[0044] 由實(shí)施例4可知，2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響反應(yīng)收率， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)低對(duì)反應(yīng)收率的影響較大，而過(guò)高則影響不大，反應(yīng)收率的峰值出現(xiàn)在2，5-二 甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29 %時(shí)。
[0045] 實(shí)施例5:
[0046] 將實(shí)施例1中的硫酸鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實(shí) 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0047] 表二:硫酸鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響 「rwviQl
[0049]由實(shí)施例5可知，硫酸鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖1 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-41 %。
[(K)加]實(shí)施例6:
[0051] 將實(shí)施例1中的碳酸氨鐘溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實(shí)施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0052] 表碳酸氨鐘溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響 [0nwl
[0054]由實(shí)施例6可知，碳酸氨鐘溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響反應(yīng)收率，其與反 應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖2 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36 %。
[0化5] 實(shí)施例7:
[0056] 將實(shí)施例1中的硝基乙燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實(shí)施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0057] 表四：硝基乙燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響 [0化引
[0059] 由實(shí)施例7可知，硝基乙燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響反應(yīng)收率，其與反 應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-52 %。
[0060] 實(shí)施例8:
[0061] 將實(shí)施例1中的乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實(shí) 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0062] 表五:乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響
[0064]~由實(shí)施例8可知，乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-63%。
[0(?日]實(shí)施例9:
[0066] 將實(shí)施例1中的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實(shí)施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0067] 表六:草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響 [006引
LQQ69」 由實(shí)施例9可知，反應(yīng)收率會(huì)隨看早酸浴液的妨量分?jǐn)?shù)的提高化升高，但妨量分?jǐn)?shù) 高于20% W后，提升速度明顯放緩，故考慮成本，優(yōu)選的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-32%。
[0070] W上實(shí)施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明掲露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加 W等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 在安裝有回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)硝基苯甲酸0.26mol，氯化鈷粉末 0.32mol，2，5-二甲基芐胺溶液600-700ml，緩慢升高溶液溫度至70-76°C，升溫過(guò)程持續(xù)時(shí) 間為3-4h，控制攪拌速度90-130rpm，反應(yīng)70-90min; B、 降低溶液溫度至10_15°C，溶液用500-600ml硫酸鈉溶液洗滌，加入碳酸氫鉀溶液 200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min; C、 抽濾，濾餅用硝基乙烷溶液洗滌，將洗滌后的濾餅加入到300ml乙二胺溶液中，升高 溶液溫度至60-65 °C，生成沉淀，過(guò)濾，將濾液和洗滌液混合，減壓濃縮，再過(guò)濾，加入草酸溶 液300ml，濃縮，降低溶液溫度至10-16Γ，濾出固體，脫水劑脫水，得對(duì)氨基苯甲酸。2. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的2，5-二甲基芐胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29%。3. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-41 %。4. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的碳酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-36%。5. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硝基乙烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-52%。6. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-63%。7. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-32%。8. 如權(quán)利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一種。
【文檔編號(hào)】C07C227/04GK105924366SQ201610292434
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月5日
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司