一組苦參堿類化合物用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物及其鹽的應用，所述化合物及其鹽是一組苦參堿類化合物及其鹽用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用。本發(fā)明優(yōu)點在于：本發(fā)明的化合物能顯著抑制肝癌細胞株Hep-G2，Hun-7,MHCC-97L,SMMC-7721和Hep-3B的增殖以及成纖維細胞BJ,人肝星狀細胞LX-2,大鼠肝星狀細胞HSC-T6的增殖活性，可用于制備治療抗肝纖維化和治療抗肝癌的藥物。
【專利說明】一組苦參堿類化合物用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體地說，是關于一組苦參堿類化合物用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用。
【背景技術】
[0002]肝纖維化(liver fibrosis)是一切慢性肝病的共同病理基礎,它是由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質(extracellular matrix,ECM)過度沉淀的病理過程[Kotaro S et al, Biochem Biophys Res Commun, 2013,443(3): 950-956]。若肝纖維化進一步發(fā)展，造成肝小葉重建、假小葉和結節(jié)形成，就變成了實質性的肝硬化，較難逆轉，因此控制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展尤為重要。對肝纖維化發(fā)生機理的研究表明，肝星狀細胞(hepatic stellate cell, HSC)的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[Hu L et al, Drug Discov Ther, 2013, 7(6): 248-53.]，在病理因素作用下肝實質細胞受損，繼而刺激具有促HSCs活化的生長因子[Borg B et al, Liver Transp,2011，17(7): 814-823.]的生成和釋放。這些因子通過細胞內信號傳導通路，如TGF-β/Smad 通路[Sancho-Bru P et al, Liver Int, 2010, 30(1): 31- 41.]、Ras/ERK[ ChenX et al, Genet Mol Res, 2013, 12(1): 665-77.]通路等，傳遞信息至細胞核，產生相應的生物效應，導致HSC增殖。且HSC被激活后轉變成肌成纖維母細胞，表達α-平滑肌動蛋白(a-smooth muscle actin, a -SMA) [ Gressner A, Kidney Int Supp I, 1996, 54:S39-45.]，同時分泌大量 的ECM，包括膠原蛋白(Collagen IXollagen III)、纖維連接蛋白(fibronectin)及蛋白多糖等，促進肝纖維化的進程。因此研究抑制HSC的活化是研究肝纖維化治療的主要方向。
[0003]肝纖維化進程中目前研究的比較清楚的除了上面提到的EGFR、EGF和VEGF外，還有一些因子及信號通路參與了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展:基質金屬蛋白酶(MMP)是一組能降解除了多糖外所有ECM的酶類，而基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)為MMP的特異性抑制劑，可特異的結合MMPs的活性中心來抑制其活性，肝臟中活性較強的是TIMP-1 [Rockey D,Hepatology, 1999，30(3): 816-8.]。二者共同作用，調節(jié)著肝內ECM的降解及沉積的動態(tài)平衡，當肝纖維化發(fā)生時，二者的表達也會發(fā)生變化。
[0004]苦參喊(Matrine)及氧化苦參喊(Oxymatrine)是豆科苦參屬苦參(S.fIavescensAit)的有效成分(圖1)。已發(fā)現(xiàn)苦參堿具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤和抗肝纖維化的藥理作用「Liu Y et al.2014.do1: 10.1007/sl3277-014-1680_z.1,臨床 h P,經運用于急慢性肝病的治療。研究表明苦參堿及氧化苦參堿具抗大鼠肝纖維化的作用[Zhang J et al,Acta Pharmacol.Sin, 2001, 22(2)，183-186.]，但是苦參堿藥理作用不強，氧化苦參堿半衰期短，tl/2只有0.5h，藥物消除較快。故同第二軍醫(yī)大學藥學院合作，對結構進行改造希望能找到具有較高藥理活性的化合物。本課題組通過前期研究已證實羰基是苦參堿的藥效團，通過硫代和側鏈邁克爾加成，合成了硫代苦參堿系列化合物，并比較了他們的藥理活性，發(fā)現(xiàn)M19 (圖1)為活性最強的化合物之一，且毒性與苦參堿相當[吳秋業(yè)等，苦參堿類化合物及其制備方法與應用，CN101704817A]。張俊平等研究發(fā)現(xiàn)M19具有抗肝纖維化等疾病作用[張俊平，13-甲氨基-18-硫代苦參堿化合物用于制備抗肝纖維化或其他組織器官纖維化藥物的應用，CN 102258516 A]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿衍生物M-19活性好，但是穩(wěn)定性差，受熱易發(fā)生消除，影響了其在制備抗肝纖維化藥物方面的應用，本申請是在前期研究基礎上將其甲氨基酰化，從而改善目標分子的穩(wěn)定性。部分化合物的活性明顯優(yōu)于化合物M19。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中的不足，提供一組苦參堿類化合物及其鹽用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用。
[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案是:
一組苦參堿類化合物及其鹽用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用，所述的苦參堿類化合物結構如通式所示:
【權利要求】
1.一組苦參堿類化合物及其鹽用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用，所述的苦參堿類化合物結構如通式所示:
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的X是硫原子。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的X是硫原子，η為I或者2。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的苦參堿衍生物為13-DV-甲基，N- (2-烯丙氨基乙?；?]-氨基-15-硫代苦參堿。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的苦參堿衍生物為13-DV-甲基，N- (4氟苯乙氨基乙?；?]_氨基-15-硫代苦參堿。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
【文檔編號】A61K31/4375GK103933038SQ201410172957
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月28日 優(yōu)先權日:2014年4月28日
【發(fā)明者】吳秋業(yè), 趙慶杰, 蘇長青, 鄒燕, 徐洋, 李任武, 丁浩, 吳茂誠, 卓小斌 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學