專利名稱：夏枯草提取物分散片及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療失眠的藥物組合物，特別涉及一種以夏枯草醇提物為活性成分的分散片制劑 及其制備方法，屬中藥制藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
夏枯草(SpicaPrunellea)為唇形科夏枯草屬植物夏枯草(iVw"e/Zea Fa/ga;^ Z.)的干燥果穗。傳統(tǒng)醫(yī) 學(xué)認為，夏枯草性味苦辛寒，入肝膽經(jīng)，具有清熱解毒、軟堅散結(jié)的功效。常用于治療高血壓、糖尿病、 乳腺增生、結(jié)核、肝炎、腫瘤和失眠等疾病。目前臨床上應(yīng)用的單方夏枯草制劑主要是夏枯草膏和夏枯草 口服液。中國專利CN1502359A公開了一種"夏枯草口服液及其制備方法"，該口服液以夏枯草水提浸膏 為原料，與藥用輔料配置而成，每ml含總黃酮以蘆丁記大于5.0mg，含金絲桃苷大于O.Olmg，且每10ml 口服液相當于8g原藥材。專利CN1857400A公開了 "夏枯草薄膜衣片及其制備方法"，該薄膜衣片以夏枯 草水提物的干燥粉末為原料，以淀粉槳制粒，壓制成片后包薄膜衣即得。用夏枯草治療失眠在我國古代就 有相關(guān)記載，《重慶堂隨筆》記載夏枯草"散結(jié)之中兼有和陽養(yǎng)陰之功效，失血后不寐者服之即寐"?！侗?經(jīng)疏證》記載夏枯草能"通陰陽，…治不眠"?，F(xiàn)代臨床上用夏枯草復(fù)方治療失眠也取得了不錯的療效。 袁偉、黃浩論文[安徽醫(yī)藥，2007, 11 (2)]對夏枯草分散片的制劑工藝進行了研究，但未說明其主藥是哪 一種提取物，并且未說明該分散片的用途。因此至今只見直接用夏枯草藥材治療失眠，未見關(guān)于夏枯草提 取物的鎮(zhèn)靜、催眠作用及其用于治療失眠的研究報道，尤其未見以夏枯草醇提物制備治療失眠藥物的相關(guān) 報道。
分散片是指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥 物，不適用于毒副作用較大和易溶于水的藥物。普通片劑具有易貯存、攜帶、運輸?shù)葍?yōu)點，但藥物的崩解 和溶出往往比較緩慢，降低了藥物的生物利用度；液體制劑具有服用方便、吸收迅速、起效快、生物利用 度高等優(yōu)點，但穩(wěn)定性較差，不易貯存、攜帶和運輸。分散片作為一種較新的劑型兼有普通片劑和液體制 劑的優(yōu)點，不僅崩解快，吸收好，生物利用度高，而且解決了老人、兒童、及吞咽困難病人用藥問題，增 加病人用藥的依從性。與其它在水中迅速崩解溶出的制劑如凍干速溶片相比分散片具有生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡 單，成本較低等優(yōu)點。將中藥及其提取物制成分散片可以改善其有效成分在體內(nèi)的溶出和吸收，提高生物 利用度，為中藥的生產(chǎn)現(xiàn)代化和廣泛應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以夏枯草醇提物為活性成分的可用于治療失眠的分散片制劑及其制備方法。 本發(fā)明提出的夏枯草醇提物分散片制劑的制備方法如下-
取夏枯草醇提物5 50份、微晶纖維素20 40份、乳糖20 40份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1 4份和 羧甲基淀粉鈉1.5 3.5份，混合均勻；95%乙醇適量做潤濕劑，制粒，干燥；干顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯
3吡咯烷酮1 4份、羧甲基淀粉鈉1.5 3.5份、微粉硅膠O. 1 l份和硬脂酸鎂0. 1 1份，整粒，壓片， 即得分散片制劑。
上述方法中，夏枯草醇提物的制備通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
取夏枯草藥材粗粉，用乙醇回流提取，濾過，醇提液濃縮回收乙醇，所得浸膏用石油醚脫脂，濾過， 得固體，干燥即得。
對本發(fā)明所述夏枯草醇提物分散片的鎮(zhèn)靜、催眠活性和急性毒性進行了測試，鎮(zhèn)靜、催眠藥效學(xué)試驗 結(jié)果表明，該分散片具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用，急性毒性試驗結(jié)果表明，該分散片的毒性極小。因此該 夏枯草醇提物分散片可用作治療失眠的藥物。
具體實施例方式
實施例l、取夏枯草藥材粗粉，以藥材8倍量的95%乙醇回流提取3次，每次2小時，濾過，合并醇 提液，濃縮得浸膏，石油醚脫脂，濾過，得固體，于5(TC烘箱中干燥2小時得夏枯草醇提物，粉碎，過 120目篩，備用。
取上述夏枯草醇提物25份、微晶纖維素40份、乳糖20份、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸4份和羧甲基淀粉鈉 2.5份，混合均勻；95%乙醇適量做潤濕劑，制粒，干燥；干顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮4份、羧甲 基淀粉鈉2.5份、微粉硅膠1份和硬脂酸鎂1份，整粒，壓片，即得分散片制劑。
實施例2、取實施例1中夏枯草醇取物20份、微晶纖維素20份、乳糖30份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷2.5 份和羧甲基淀粉鈉3份，混合均勻；95%乙醇適量做潤濕劑，制粒，干燥；干顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮2.5份、羧甲基淀粉鈉3份、微粉硅膠10. 5硬脂酸鎂1份，整粒，壓片，即得分散片制劑。
實施例3、取實施例1中夏枯草醇提物25份、微晶纖維素40份、乳糖30份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷2份 和羧甲基淀粉鈉4份，混合均勻；95%乙醇適量做潤濕劑，制粒，干燥；干顆粒中加入交聯(lián)聚乙燏吡咯烷 酮2份、羧甲基淀粉鈉3.5份、微粉硅膠1份和硬脂酸鎂0. 5份，整粒，壓片，即得分散片制劑。
實施例4、鎮(zhèn)靜、催眠藥效學(xué)實驗
用行為藥理學(xué)實驗方法對夏枯草醇提物分散片的鎮(zhèn)靜、催眠活性進行了測試。 1、實驗材料 1. 1藥品與試劑
夏枯草醇提物分散片自制(批號080127)，取若干片研為細粉，配制成0.025、 0.035、 0.05、 0.07和 0.10g/mL5個濃度的生理鹽水混懸液備用。
五味子糖漿:南京市維威制藥有限公司，產(chǎn)品批號080201，用前加生理鹽水稀釋一倍，相當于生藥濃 度0.2g/mL。
戊巴比妥鈉serva公司，上?；瘜W(xué)試劑分裝廠，產(chǎn)品批號84-06-12，用前配制成0.75mg/mL和2.0mg/mL
兩個濃度的生理鹽水溶液備用。生理鹽水湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H51021158。 1.2動物
健康KM小鼠，體重20土2g，雌雄各半，由江蘇大學(xué)實驗動物中心提供。 1.3儀器
YLS—1A多功能小鼠自主活動記錄儀，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院。 1.4統(tǒng)計方法
數(shù)據(jù)用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行處理，結(jié)果用^土s表示，用組間Z-檢驗比較各給藥組與對照組之間差 異的顯著性。*代表？<0.05，表示該給藥組與對照組比較差異顯著；**代表？<0.01，表示該給藥組與對 照組比較差異非常顯著，***代表？<0.001，表該給藥組與對照組比較差異十分顯著。
2、方法與結(jié)果
2.1鎮(zhèn)靜實驗
通過對小鼠自主活動的影響考察各受試藥物的鎮(zhèn)靜活性。實驗前8小時小鼠禁食進水，實驗時隨機分 為空白對照組、陽性對照組和不同劑量組，每組10只，雌雄各半；各組給藥體積以0.4mL/20g計，灌胃 給藥。陽性對照組給藥五味子糖漿，不同劑量組給藥不同劑量提取物懸浮液。給藥30min后將小鼠放入自 主活動記錄儀的活動箱中，適應(yīng)3min后記錄5min內(nèi)小鼠的活動次數(shù)，得自由活動次數(shù)(即每只小鼠的平 均活動次數(shù))。
表l夏枯草醇提物^lfc片的鎮(zhèn)靜試驗(n=10)
組別劑量(g/kg)自主活動次數(shù)(x±s)抑制率(％)
空白組-89.5±24.39-
陰性組1.689.9±10.82-
陽性纟且1.018.7±4.9879，10求氺求
各I0.560.5±8.7932.40
給[I0.751.4±7.5342.57
藥in1.039.1±5.6656.31*
組IV1.427.9±5.316S.83沐求
V2.019.9±6.2677.76林氺
與空白組相比，*戶<0.05， ** p< 0.01， ***p< 0.001
表1為夏枯草醇提物分散片的鎮(zhèn)靜實驗結(jié)果，可見,各劑量組對小鼠自主活動的抑制率依次為32.40%、 42.57%、 56.31%、 68.83%和77.76%，各劑量組對小鼠自主活動的抑制作用與空白組相比，I和II劑量組
差異不顯著，III劑量組差異顯著，IV劑量組差異非常顯著，V劑量組差異十分顯著，其中V劑量組對小鼠
5自主活動的抑制作用與陽性組相當。 2.2催眠實驗
通過對戊巴比妥鈉小鼠睡眠的協(xié)同作用考察各受試藥物的催眠活性。 2.2.1延長睡眠時間實驗
實驗前8小時小鼠禁食進水，實驗時隨機分為空白對照組、陽性對照組和不同劑量組，每組10只， 雌雄各半；各組給藥體積以0.4mL/20g計，灌胃給藥。陽性對照組給藥五味子糖漿，不同劑量組給藥不同 劑量提取物懸浮液。給藥30min后和空白照組一起腹腔注射閾上劑量(35mg/kg)的戊巴比妥鈉。以給藥 后小鼠反正反射消失達lmin為入睡指標，反正反射消失至恢復(fù)所經(jīng)歷的時間為睡眠時間，記錄各組小鼠 的睡眠時間，得睡眠時間(即每只小鼠的平均睡眠時間)。
2.2.2增加入睡只數(shù)實驗
實驗前8小時小鼠禁食進水，實驗時隨機分為空白對照組、陽性對照組和不同劑量組，每組10只， 雌雄各半；各組給藥體積以0.4mL/20g計，灌胃給藥。陽性對照組給藥五味子糖漿，不同劑量組給藥不同 劑量提取物懸浮液。給藥30min后和空白組一起腹腔注射閾下劑量(20mg/kg)的戊巴比妥鈉，以給藥后 15min內(nèi)小鼠反正反射消失達lmin為入睡指標，觀察記錄各組小鼠入睡只數(shù)。
表2夏枯草醇提物M片的睡眠實驗(n-lO)
組別劑量(g/kg)睡眠時間(x±s, min)入睡只數(shù)
空白組-35.7±4.350
陰性組1.636.7±7.710
陽性組1.088.3±7.5510
各0.540.8±9.36
給II0.753.6士7.66+承傘9
藥III1.010
組IV1.476.0土7,31氺氺承10
V2.082.4±5.46承承*10
與空白組相比，*_P<0.05, ***p<0.001
表2為夏枯草醇提物分散片的睡眠實驗結(jié)果?？梢姡鲃┝拷M協(xié)同閾上劑量戊巴比妥鈉小鼠睡眠的時 間依次為40.8min、 53.6min、 70.6min、 76.0min和82.4min，協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉小鼠入睡的只數(shù)依 次為3只、9只、10只、IO只和IO只；其中I劑量組小鼠睡眠的影響不顯著，II 、 ni、 IV、 V劑量組 對小鼠睡眠時間的延長作用與空白組相比差異十分顯著。對戊巴比妥鈉的協(xié)同作用，I劑量時作用不明顯， II、 III、 W、 V劑量組作用逐漸增強，V劑量組對戊巴比妥鈉的協(xié)同作用與陽性組相當。
3、結(jié)論該夏枯草醇提物分散片具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用，可用作治疔失眠的藥物。 實施例5、急性毒性實驗 1、實驗材料
1. 1藥品與試劑
夏枯草醇提物分散片和空白片自制(批號080127),分別取空白片5片和夏枯草醇提物分散片100 片研為細粉，密閉保存，儲于4'C冰箱備用。
生理鹽水湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H51021158。 1.2動物
健康KM小鼠，體重20土2g,雌雄各半，由江蘇大學(xué)實驗動物中心提供。
2、 方法與結(jié)果
2.1受試藥物混懸液制備
準確稱取夏枯草醇提物分散片粉末于10mL的容量瓶中，向其中加入生理鹽水，超聲助懸，定容，配 制成濃度為0.4、 0.32、 0.26、 0.20和0.16 g/mL的混懸液,備用。
準確稱取空白片于lOmL容量瓶中，加入少量生理鹽水，超聲助懸，生理鹽水定容，配制成濃度為 0.32g/mL的生理鹽水混懸液，備用。
2. 2預(yù)實驗
取健康KM小鼠36只，雌雄各半，實驗前8h小鼠禁食進水，實驗時隨機分為陰性對照組和不同劑量 組，每組6只，雌雄各半；各劑量組給藥夏枯草醇提物分散片生理鹽水混懸液，陰性對照組給藥空白片生 理鹽水混懸液；各組給藥體積以0.8mL/20g計，灌胃給藥；給藥后4h內(nèi)禁食進水。給藥后一周內(nèi)小鼠未 出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡情況。
2. 3最大給藥量實驗
選取健康KM小鼠20只，雌雄各半，連續(xù)給藥7天0.40 g/mL的夏枯草醇提物分散片生理鹽水混懸 液，每天3次，給藥間隔為5h，給藥體積0.8mL/20g計。密切觀察給藥期間小鼠的毒性反應(yīng)和死亡情況。 結(jié)果表明，小鼠在連續(xù)7天，每天3次給藥最大濃度(0.40 g/mL)容量(0.8mL/20g)夏枯草醇提物分散 片生理鹽水懸浮液的情況下，未出現(xiàn)異?；蛘咚劳?，說明本品毒性極低。
3結(jié)論
該夏枯草醇提物分散片制劑的毒性極小。
權(quán)利要求
1、一種夏枯草提取物分散片，其原料的重量組成為夏枯草提取物5～50，微晶纖維素20～40，乳糖20～40，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2～8，羧甲基淀粉鈉3～7，95％乙醇適量，微粉硅膠0.1～1，硬脂酸鎂0.1～1。
2、 一種權(quán)利要求1所述的夏枯草提取物分散片，其特征在于制粒時交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1 4，羧甲 基淀粉鈉1.5 3.5;壓片時交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1 4，羧甲基淀粉鈉1.5 3.5。
3、 一種權(quán)利要求1所述的夏枯草提取物分散片的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟(1) 原輔料分別過100目篩，按處方量稱取夏枯草乙醇提取物、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡 咯垸酮和羧甲基淀粉鈉，混合均勻；(2) 用95%的乙醇做潤濕劑制軟才，18 24目篩制粒，濕粒于40 70'C條件下干燥(3) 用18-24目篩整粒(4) 加入微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉混和均勻，壓片，即得本發(fā)明 的夏枯草提取物分散片。
4、 一種權(quán)利要求1或3所述的夏枯草提取物分散片的制備方法，其特征在于所述夏枯草提取物采用 下述方法制得取夏枯草藥材粗粉，用乙醇回流提取，濾過，醇提液濃縮回收乙醇，所得浸膏用石油醚脫 脂，濾過，得固體，干燥即得。
5、 一種夏枯草提取物分散片，可用于治療失眠或用作調(diào)節(jié)睡眠的藥品。
6、 一種夏枯草提取物分散片，可用于治療失眠或用作調(diào)節(jié)睡眠的保健食品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療失眠的夏枯草提取物分散片制劑及其制備方法，屬中藥制藥領(lǐng)域。本發(fā)明以夏枯草醇提物為活性組分制備分散片制劑，制備方法操作簡便，工藝穩(wěn)定。對夏枯草提取物分散片的鎮(zhèn)靜、催眠作用和用藥安全性進行了考察，藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，該夏枯草醇提物分散片具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用，急性毒性實驗結(jié)果表明，該分散片制劑的毒性極低，可用作治療失眠和調(diào)節(jié)睡眠的藥品或保健品。
文檔編號A61K9/20GK101507752SQ20091003021
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月17日
發(fā)明者仰榴青, 吳向陽, 岐 張, 趙江麗, 鄒艷敏 申請人:江蘇大學(xué)