專利名稱：對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制備治療膽石癥的藥劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，尤其涉及對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制備治療膽石癥的藥劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
膽石癥是影響人類健康的常見病，多數(shù)西方國家的發(fā)病情況相似，成人發(fā)病率約為10～20％。在我國約為10％。女性患者約為男性患者的一倍。本病的發(fā)病特點(diǎn)不僅有年齡、性別、職業(yè)、肥胖及區(qū)域性差異，還具有環(huán)境、遺傳等的不同。在后天因素中，如藥物、內(nèi)毒素、感染(包括寄生蟲感染)、激素、膽道梗阻、肝移植等均會(huì)增加膽石癥的發(fā)病率。
膽結(jié)石按其組成成份可分為膽固醇結(jié)石、膽色素性結(jié)石和混合性結(jié)石等。膽固醇結(jié)石的主要成份是膽固醇結(jié)晶。膽色素結(jié)石的主要成份是膽色素鈣。而混合性結(jié)石則為膽色素、膽固醇、鈣等不同比例的混合。西方國家多是膽固醇結(jié)石，占結(jié)石病人的75-80％，是最常見的胃腸疾病之一。我國過去則以肝內(nèi)外膽管的膽色素鈣結(jié)石為主，原因是由我國的飲食習(xí)慣、膽道感染(包括寄生蟲感染)等造成。近年來，我國居民飲食習(xí)慣改變，動(dòng)物性脂肪增多，衛(wèi)生條件改善，人均壽命延長，膽固醇性結(jié)石則增多。特別在一些發(fā)達(dá)的城市，根據(jù)對(duì)膽石樣本的分析結(jié)果表明，膽囊結(jié)石中約70％為膽固醇結(jié)石，23.8％為膽色素鈣結(jié)石，其他為混合結(jié)石。
目前由于外科手術(shù)及微創(chuàng)手術(shù)的進(jìn)步，許多膽石癥患者均采用手術(shù)治療，取得了很好的效果。但是無癥狀的膽石癥患者、許多結(jié)石較小(1.0～1.5cm以下)泥沙狀結(jié)石的患者以及許多不適宜手術(shù)的患者，均需給予積極的利膽溶石藥物治療。
目前膽石癥的西藥治療主要有兩類一類是利膽，即促進(jìn)膽汁分泌，增加膽汁中水分，使膽汁變得稀薄，因而使膽汁量增加，流動(dòng)性提高，發(fā)揮了膽道沖洗作用，這樣使膽汁中固體成分不會(huì)沉積，甚至泥沙樣結(jié)石可以被逐漸沖洗而減少；另一類當(dāng)前在膽石癥得藥物治療中頗為引人注目的是鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的溶石藥物，這類藥物或因可抑制HMG-CoA還原酶從而降低膽固醇的合成和分泌，進(jìn)而降低膽汁中的膽固醇含量，或通過在結(jié)石表面形成卵磷脂-膽固醇液態(tài)層，促進(jìn)結(jié)石溶解。
但是這類溶石藥物多有一些常使患者難以長期堅(jiān)持服用的副作用，特別是胃腸道的反應(yīng)，例如腹瀉，長期服用尚有肝功能異常，有的藥(例如鵝去氧膽酸)尚有致畸作用，因此受到了很大的限制。
中藥在膽石癥的治療中發(fā)揮了很突出的作用，以金錢草為主的復(fù)方，取得了一定的效果，但是我們用金錢草分離提取的組分進(jìn)行利膽溶石試驗(yàn)未獲明顯的療效。


發(fā)明內(nèi)容
茵梔黃是我國傳統(tǒng)中藥中著名的退黃藥物，具有利膽，降低黃膽指數(shù)等作用，對(duì)于肝炎引起的黃膽具有明顯的效果，其中尤以茵陳在利膽退黃中發(fā)揮更重要的作用。我們通過對(duì)茵陳利膽有效成分的研究，發(fā)現(xiàn)其脂溶性組分利膽效果良好，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其有效單體對(duì)羥基苯乙酮不但具有明顯的利膽效果，而且與熊去氧膽酸類似具有降低膽汁中膽固醇含量的作用。我們同時(shí)研究了對(duì)羥基苯乙酮的一系列衍生物，都證實(shí)有一定的利膽或溶石作用。
本發(fā)明的目的是提供對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制備治療膽石癥的藥劑中的應(yīng)用。
所述的對(duì)羥基苯乙酮衍生物包括對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯、鄰羥基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、間羥基苯乙酮、對(duì)氨基苯乙酮、對(duì)羥基苯丁酮、3，5-二羥基苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮和對(duì)羥基苯戊酮。
所述的對(duì)羥基苯乙酮、間羥基苯乙酮和3，5-二羥基苯乙酮還可用于制備利膽同時(shí)溶石的藥劑。
本發(fā)明所述的膽石癥包括膽固醇結(jié)石癥和膽色素結(jié)石癥。
本發(fā)明的對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物可與藥學(xué)上可接受的載體組合，制成任何藥學(xué)上可接受的劑型，有效劑量為50-300mg/kg。
對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示 對(duì)甲氧基苯乙酮 對(duì)羥基苯乙酮
對(duì)羥基苯丁酮 對(duì)羥基苯戊酮
間羥基苯乙酮 鄰羥基苯乙酮 3，5-二羥基苯乙酮
對(duì)羥基苯乙酮煙 對(duì)硝基苯乙酮 對(duì)氨基苯乙酮 酸酯


對(duì)羥基苯乙酮類衍生物既能在給藥后一定時(shí)間內(nèi)增加膽汁分泌量，又能降低膽汁中膽固醇和膽紅素的含量，因此這類藥物起到了利膽溶石的雙重作用，這種雙重作用對(duì)于治療膽石癥是非常重要的。而膽結(jié)石常用藥物熊去氧膽酸并未出現(xiàn)有增加膽汁排泄量的報(bào)道。目前膽石癥的治療藥物中往往只有單方面作用，起到此雙重作用的藥物還未出現(xiàn)。并且對(duì)羥基苯乙醌類衍生物制備方法簡單，功能確實(shí)，價(jià)格低廉，預(yù)示著很好的藥用前景。

具體實(shí)施例方式 實(shí)驗(yàn)方法 1.試驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，雌雄各半，體重220g左右。受試品對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯、鄰羥基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、間羥基苯乙酮、對(duì)氨基苯乙酮、對(duì)羥基苯丁酮、3，5-二羥基苯乙酮、對(duì)羥基苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮、對(duì)羥基苯戊酮(十個(gè)樣品)。
2.給藥途徑十二指腸給藥。
3.給藥劑量如各實(shí)例中所示。
4.實(shí)驗(yàn)過程大鼠腹腔麻醉(3％速可眠，給藥劑量1ml/kg)后，膽管插管，引流膽汁，計(jì)量，并將給藥前30分鐘、給藥后0-30分鐘、30-60分鐘、60-90分鐘、90-120分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)，引流的膽汁分裝，檢測膽固醇、膽紅素和膽汁酸的含量 統(tǒng)計(jì)方法 以生理鹽水組為陰性對(duì)照，分別用對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯、鄰羥基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、間羥基苯乙酮、對(duì)氨基苯乙酮、對(duì)羥基苯丁酮、3，5-二羥基苯乙酮、對(duì)羥基苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮、對(duì)羥基苯戊酮所得十組數(shù)據(jù)與生理鹽水組數(shù)據(jù)做雙測t檢驗(yàn)；并將每組藥物給藥后與給藥前數(shù)據(jù)做雙側(cè)t檢驗(yàn)。
對(duì)照例 陰性對(duì)照組生理鹽水 給藥劑量0.5ml/100g； 動(dòng)物數(shù)14 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) d.對(duì)大鼠膽汁中膽汁酸含量的影響(X±SD) 實(shí)施例1 受試藥物對(duì)羥基苯戊酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)) 給藥劑量19.6mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論1對(duì)羥基苯戊酮在給藥后30分鐘和給藥后60-90分鐘的時(shí)間段內(nèi)，使膽汁流量顯著增加，但對(duì)膽固醇和膽紅素的含量沒有顯著影響。證實(shí)對(duì)羥基苯戊酮具有利膽作用。
實(shí)施例2 受試藥物對(duì)硝基苯乙酮(Lancaster公司生產(chǎn)) 給藥劑量12.9mg/kg； 動(dòng)物數(shù)14 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 d.對(duì)大鼠膽汁中膽汁酸含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論2對(duì)硝基苯乙酮給藥后60-120分鐘的時(shí)間段內(nèi)，膽汁內(nèi)膽紅素含量與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比較，有顯著差異，但與自身未給藥的數(shù)據(jù)相比，無顯著差異，此差異產(chǎn)生的原因可能是由于術(shù)后老鼠膽汁自然減少掩蓋對(duì)硝基苯乙酮但膽紅素含量的影響所致； 對(duì)硝基苯乙酮給藥后30分鐘內(nèi)的膽汁內(nèi)膽汁酸含量與自身給藥前相比有顯著差異，給藥后30-120分鐘的時(shí)間段內(nèi)，與自身給藥前相比有非常顯著的差異。證實(shí)對(duì)硝基苯乙酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例3 受試藥物對(duì)羥基苯乙酮(Lancaster公司生產(chǎn)) 給藥劑量15mg/kg； 動(dòng)物數(shù)13 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 d.對(duì)大鼠膽汁中膽汁酸含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論3對(duì)羥基苯乙酮給藥后0-30分鐘內(nèi)膽汁流量與自身給藥前對(duì)比有非常顯著的差異，給藥后30-60分鐘的時(shí)間段內(nèi)，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比有顯著的差異。證實(shí)對(duì)羥基苯乙酮有利膽作用。
對(duì)羥基苯乙酮給藥后0-30分鐘內(nèi)膽汁內(nèi)膽紅素含量與自身給藥前相比有顯著差異，給藥后30-120分鐘的時(shí)間段內(nèi)與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，有顯著差異，與自身給藥前對(duì)比無差異，此結(jié)果可能由于術(shù)后膽汁中膽紅素的自然減少所致；證實(shí)對(duì)羥基苯乙酮具有對(duì)膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
對(duì)羥基苯乙酮給藥后0-60分鐘內(nèi)膽汁內(nèi)膽固醇含量與自身給藥前相比有顯著差異，給藥后0-120分鐘內(nèi)，膽汁中膽汁酸含量與自身給藥前相比具有非常顯著的差異，證實(shí)對(duì)羥基苯乙酮具有良好的膽固醇結(jié)石證的溶石作用。
實(shí)施例4 受試藥物3，5-二羥基苯乙酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)) 給藥劑量16.8mg/kg； 動(dòng)物數(shù)11 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 d.對(duì)大鼠膽汁中膽汁酸含量的影響(X±SD) 結(jié)論43，5-二羥基苯乙酮給藥后0-30分鐘，膽汁流量與自身給藥前相比有非常顯著的差異，30-60分鐘的時(shí)間段內(nèi)，膽汁流量與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，有非常顯著的差異；證實(shí)3，5-二羥基苯乙酮具有利膽作用。
3，5-二羥基苯乙酮給藥后0-30分鐘，膽汁中膽紅素含量與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，有顯著差異；90-120分鐘時(shí)間段內(nèi)，膽汁中膽紅素含量與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，有非常顯著的差異。證實(shí)3，5-二羥基苯乙酮具有膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
3，5-二羥基苯乙酮給藥后30分鐘，膽汁中的膽固醇含量與自身給藥前相比，有非常顯著的差異，給藥后30-60分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中的膽固醇含量有顯著的差異；給藥后30-60分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中的膽汁酸含量有顯著的差異，給藥后90-120分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中的膽汁酸含量有非常顯著的差異。證實(shí)3，5-二羥基苯乙酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例5 受試藥物對(duì)羥基苯丁酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)) 給藥劑量18.0mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論5對(duì)羥基苯丁酮給藥后0-60分鐘，膽汁中膽固醇含量與自身給藥前相比，有顯著差異。證實(shí)對(duì)羥基苯丁酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例6 受試藥物對(duì)氨基苯乙酮(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)) 給藥劑量15mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論6對(duì)氨基苯乙酮給藥后30分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中的膽紅素含量有顯著差距；給藥后0-90分鐘，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，膽汁中的膽紅素含量有顯著差異。證實(shí)對(duì)氨基苯乙酮具有膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例7 受試藥物間羥基苯乙酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)) 給藥劑量15mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論7間羥基苯乙酮給藥后30-60分鐘，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，膽汁流量有非常顯著的差異。證實(shí)間羥基苯乙酮具有利膽作用。
間羥基苯乙酮給藥后30分鐘內(nèi)，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，膽汁中的膽紅素含量有顯著差異，證實(shí)間羥基苯乙酮具有膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
間羥基苯乙酮給藥后30-60分鐘，與自身給要前相比，膽汁中的膽固醇含量有顯著差異，證實(shí)間羥基苯乙酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例8 受試藥物對(duì)甲氧基苯乙酮(Fluka公司生產(chǎn)) 給藥劑量16.5mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論8對(duì)甲氧基苯乙酮給藥后0-90分鐘，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，膽汁中膽紅素的含量有顯著差異。證實(shí)對(duì)甲氧基苯乙酮有膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
對(duì)甲氧基苯乙酮給藥后0-90分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中膽固醇的含量有非常顯著的差距。證實(shí)對(duì)甲氧基苯乙酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例9 受試藥物鄰羥基苯乙酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)) 給藥劑量15mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論9鄰羥基苯乙酮給藥后60-90分鐘，與自身給藥前相比，膽汁中膽固醇的含量有顯著差異。證實(shí)鄰羥基苯乙酮具有膽固醇結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例10 受試藥物對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯(自制) 制備反應(yīng)式如下
給藥劑量26.6mg/kg； 動(dòng)物數(shù)4 a.對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 b.對(duì)大鼠膽汁中膽紅素含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 c.對(duì)大鼠膽汁中膽固醇含量的影響(X±SD) P1與自身給藥前數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；*表示P＜0.05 P2與生理鹽水組數(shù)據(jù)做t檢驗(yàn)所得到的p值；**表示P＜0.01 結(jié)論10對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯給藥后30分鐘內(nèi)，與生理鹽水組相應(yīng)時(shí)間段相比，膽汁中的膽紅素含量有顯著差異。證實(shí)對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯具有膽色素結(jié)石癥的溶石作用。
實(shí)施例11 按照下述配比，將各種載體與對(duì)羥基苯乙酮，采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為片劑，每片含本發(fā)明的對(duì)羥基苯乙酮100mg。
成分100mg片劑用量 對(duì)羥基苯乙酮100mg 乳糖-水合物 125mg 滑石粉2.0mg 硬脂酸鎂 2.0mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0mg。
實(shí)施例12 按照下述配比，將各種載體與3，5-二羥基苯乙酮，采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為片劑，每片含本發(fā)明的3，5-二羥基苯乙酮100mg。
成分100mg片劑用量 3，5-二羥基苯乙酮 100mg 乳糖-水合物 125mg 滑石粉 4.0mg 硬脂酸鎂2.0mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.0mg。
對(duì)比例1 對(duì)羥基苯乙酮等對(duì)大鼠膽汁分泌量的影響(

) *P＜0.05，**P＜0.01和給藥前比 對(duì)比例2 對(duì)羥基苯乙酮等對(duì)大鼠膽汁膽固醇含量的影響(

) **P＜0.01和給藥前比 由對(duì)比例1和2可以看出，對(duì)羥基苯乙酮高、中、低三個(gè)劑量能在一定時(shí)間內(nèi)增加膽汁分泌量，而熊去氧膽酸、硫酸鎂給藥后并未增加膽汁分泌量；且對(duì)羥基苯乙酮高、中、低三個(gè)劑量又能降低膽汁中膽固醇和膽紅素的含量，且療效明顯優(yōu)于熊去氧膽酸。
權(quán)利要求
1.對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制備治療膽石癥的藥劑中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的衍生物包括對(duì)羥基苯乙酮煙酸酯、鄰羥基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、間羥基苯乙酮、對(duì)氨基苯乙酮、對(duì)羥基苯丁酮、3，5-二羥基苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮和對(duì)羥基苯戊酮。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，對(duì)羥基苯乙酮、間羥基苯乙酮和3，5-二羥基苯乙酮用于制備利膽同時(shí)溶石的藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的膽石癥包括膽固醇結(jié)石癥和膽色素結(jié)石癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1·所述的應(yīng)用，其特征在于，對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物與藥學(xué)上可接受的載體組合，制成任何藥學(xué)上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了對(duì)羥基苯乙酮及其衍生物在制備治療膽石癥的藥劑中的應(yīng)用，該類產(chǎn)品既能增加膽汁分泌量，又能降低膽汁中膽固醇和膽紅素的含量，因此具有利膽、溶石雙重作用，用于治療膽石癥。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101108173SQ20061002901
公開日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日
發(fā)明者申 季, 靜 陳, 劉全海, 賀興冬, 顧性初, 張榮華, 柯 王, 毛秀紅, 帥 趙, 徐智儒 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院